Dra. Lilian Jara S. Programa de Genética Humana, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, U. de Chile; José Manuel Ojeda, Centro de Oncología Preventiva, Facultad de Medicina, Campus Occidente, U. de Chile; Sandra Ampuero, Centro de Oncología Preventiva, Facultad de Medicina, Campus Occidente, U. de Chile; Dr. José Miguel Reyes, Departamento de Oncología, Clínica Las Condes.
Antecedentes sobre incidencia de cáncer de mama
El cáncer de mama ocupa el tercer lugar en frecuencia de cáncer en el mundo y más de seiscientos mil casos nuevos se informan cada año. En los Estados Unidos es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres, se ha establecido que 1 de cada 9 desarrollará cáncer de mama durante el curso de su vida (Seidman et al 1985; Medina, 1993; Shu et al, 1996). En este país uno de cada tres casos de cánceres en mujeres corresponde a cáncer de mama. Se ha establecido que para 1999 se deberían haber diagnosticado 175,000 nuevos casos de cánceres invasivos en mujeres y cerca de 40,000 casos de cáncer in situ. Además, Estados Unidos para 1999 ha construido tablas predictivas del número de muertes por edad a consecuencia de este cáncer (BIC). La incidencia de cáncer de mama y la mortalidad aumentan con la edad. El 77% de los nuevos casos y el 84% de las muertes por cáncer de mama en mujeres ocurren a la edad de 50 años o más. Los datos combinados indican que para todas las razas existen incidencias edad-específica, que para mujeres entre 20-24 años es de 1,3 casos por cada 100,000 individuos, existiendo una incidencia mucho más alta para edades entre los 75-79 años, rango etario en el cual es de 483,3 casos por cada 100,000 mujeres (BIC).
En países en desarrollo es el segundo cáncer más común (Parkin, 1994). En Chile no se ha determinado su real incidencia, ya que no se ha establecido la notificación obligatoria de esta enfermedad. Estudios recientes revelan que el cáncer de mama en Chile representa la tercera tasa de mortalidad, luego del de vesícula biliar y gástrico, sobrepasando la mortalidad por cáncer del cuello uterino (Parkin,1994; Peralta et al, 1995). La mortalidad en mujeres debido a cáncer de mama ha ido aumentando, desde 9,5 muertes por 100.000 mujeres en 1985 a 12,8 por 100.000 mujeres en 1995 (Peralta et al, 1995).
La sobrevida en el cáncer de mama ha aumentado considerablemente en los últimos 30 años (Shu et al 1996), lo que se atribuye al diagnóstico precoz gracias al uso de la mamografía. Aunque este examen es útil en el diagnóstico precoz del cáncer ya establecido no permite identificar aquella población en riesgo de desarrollar este cáncer. En consecuencia, uno de los mayores desafíos de la investigación clínica actual es identificar las modalidades de prevención que permitan la reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a un alto riesgo a desarrollar cáncer de mama.
Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de este cáncer se han citado los siguientes:
edad: en Estados Unidos se ha establecido que el riesgo para una mujer de 30 años es de 1 en 258, en cambio a los 50 años 1 de cada 38 mujeres desarrollará el cáncer y a los 70 el riesgo es de 1 en 25;
factores hormonales: diferentes estudios han sugerido que las hormonas reproductivas influyen en el riesgo de desarrollar cáncer de mama debido al efecto de ellas sobre la proliferación celular y sobre el crecimiento de las células tumorales; así menarquias tempranas, menopausias tardías, primer embarazo a edad avanzada y número reducido de embarazos afectarían el riesgo de desarrollo de cáncer debido a su efecto sobre las tasas de hormonas reproductivas;
historia familiar para cáncer de mama/predisposición genética: existen reportes que datan del año 1951 en los archivos médicos del Instituto Curie que ejemplifican la relación entre historia familiar y desarrollo del cáncer de mama. Recientemente se ha estimado que la predisposición genética es responsable del 5-10% de todos los cánceres de mama y de aproximadamente 25% de los casos diagnosticados antes de los 30 años (Kelsey et al, 1991; Skolnick et al ,1992; Ellisen et al, 1998). Una mujer con historia familiar de cáncer de mama, especialmente en un pariente en primer grado (madre, hermana o hija), tiene un riesgo aumentado de desarrollar este cáncer. El riesgo es aún mayor si más de un pariente en primer grado a presentado la enfermedad, o si el pariente la ha desarrollado a edad temprana, o si el cáncer ha sido bilateral.
Predisposición genética al cáncer de mama: aspectos epidemiológicos
Los estudios epidemiológicos han demostrado que una mujer con un pariente en primer grado con cáncer de mama, tiene un riesgo de desarrollar este cáncer que es 1,7 a 4,0 veces mayor que el de la población general. Para comprender mejor el rol de los factores genéticos, desde 1980 se han desarrollado estudios genéticos epidemiológicos, también denominados estudios de segregación, basados en el análisis de la distribución del cáncer de mama entre parientes de mujeres afectadas no seleccionadas por historia familiar. Estos estudios han establecidos que la predisposición genética del cáncer de mama es responsable de una proporción de los cánceres de mama familiares (CMF).
Las características de la predisposición genética incluyen herencia autosómica dominante, alta penetrancia (es decir, el riesgo de cáncer de mama para una mujer portadora está en el rango de 67% a los 70 años y de 80% a los 80 años), frecuencia génica de 0,003 y frecuencia de portadoras de 0,006 (Claus et al, 1991; Eastom et al, 1993). Considerando los datos anteriores 1 en 20 mujeres con cáncer de mama es portadora de predisposición genética y en la población general lo sería 1 de cada 200 mujeres. Estas frecuencias hacen que el cáncer de mama sea una de las patologías hereditarias de más amplia distribución.
Los estudios de segregación han indirectamente apuntado hacia la existencia de uno o más genes que determinan una predisposición al cáncer de mama. La existencia de un gen o de genes, responsables de predisposición hereditaria a cáncer de mama y ovario, se sugirió hace más de un siglo atrás (Broca, 1886-1889) y ha sido apoyada por una gran cantidad de literatura epidemiológica durante los últimos 70 años (Lane-Clayton, 1926; Jacobsen , 1946; Penrose et al, 1948; Macklin, 1959; Anderson, 1972; Bain et al, 1980; Schwartz et al, 1985; Newman et al, 1988 y Claus et al, 1991). Los estudios de segregación han sido esenciales para la localización cromosómica de genes de susceptibilidad como también para el análisis de la historia familiar.
Identificación de los dos genes de susceptibilidad más importantes: BRCA1 y BRCA2
Entre diciembre 1990 y mayo de 1997, se han identificado 4 genes de susceptibilidad para cáncer de mama: p53, BRCA1 (BReastCAncer), BRCA2 y PTEN (PhophataseTENsin). Otro gen de susceptibilidad, BRCA3, ha sido localizado en el cromosoma 8 (Kerangueven et al, 1995; Seitz et al, 1997), pero aún no ha sido identificado, planteándose además que podrían estar involucrados otros genes (Claus et al, 1998). Pese a lo anterior se considera que BRCA1 y BRCA2 serían los que otorgan mayor predisposición al desarrollo de tumores mamarios (Ellisen et al,1998). Los genes p53, BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores, siendo PTEN un gen candidato a ser considerado como tal (Hall et el, 1990; Li et al, 1997).
Localización e identificación de los genes BRCA1 y BRCA2 La localización cromosómica de los genes BRCA1 y BRCA2 se logró mediante análisis de ligamiento en familias con múltiples casos de cáncer de mama por cotransmisión de la enfermedad con marcadores genéticos de localización genómica conocida. En la publicación de Hall et al (1990) se prueba, mediante análisis de ligamiento, la existencia de BRCA1. Los trabajos de Narod et al (1991) y de Easton et al (1993) lo confirman y calculan un Odds Score >1026. En 1994, Miki et al identificaron BRCA1 mediante clonamiento posicional en 17q12-21, y rápidamente se identificaron mutaciones en este gen (Miki et al, 1994; Futreal et al, 1994; Castilla et al, 1994; Friedman et al, 1994 y Simard et al, 1994). En ese mismo año se ubicó BRCA2 en 13q12-13 (Wooster et al, 1994). BRCA1 y BRCA2 resultan ser genes dominantes de alta penetrancia, actualmente considerados genes mayores de susceptibilidad (Hall et al, 1990; Miki et al, 1994; Wooster et al 1994; Wooster et al 1995; Tavtigian et al 1996). Poco después de la localización del locus BRCA1, el análisis de familias con múltiples casos de cáncer mama-ovario determinó que en este síndrome estaba involucrado el mismo locus, así las familias con predisposición genética a cáncer de mama también presentan riesgo para cáncer de ovario ((Easton et al, 1993; Narod et al, 1991).
Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 están asociadas con: cáncer de mama hereditario, cáncer de mama-ovario hereditario, cáncer de mama en varones, cáncer de ovario hereditario y cánceres de mama y ovario esporádicos. La literatura describe que BRCA1 es responsable de aproximadamente el 50% de los cánceres de mama hereditarios (Rebbeck et al, 1996; Serova et al, 1997, Stoppa-Lyonnet et al, 1997), de un 80 a 90% de los cánceres de mama-ovario hereditarios (Serova et al, 1997; Whittemore et al, 1997; Gayther et al, 1997a) y de la mayoría de los cánceres de ovario hereditarios (Gayther et al, 1997). Las mutaciones en BRCA2 se han observado en un 32-35% de las familias con cáncer de mama hereditario con más de 4 casos (Rebbeck et al, 1996), en un 76% de los cánceres de mama en varones (Serova et al, 1997; Ford et al, 1998); pero confieren bajo riesgo de cáncer de ovario (Serova et al, 1997). Aproximadamente un 15% de los cánceres de mama familiares podrían ser atribuidos a otros genes aún no identificados (Rebbeck et al, 1996; Ford et al, 1998). Los análisis de ligamiento realizados por Ford et al (1998) en 237 familias, con a lo menos 4 casos de cáncer de mama, mostraron que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son responsables del 65% de los CMF (28% BRCA1 y 37% BRCA2) y del 95% en el caso de síndrome mama-ovario familiar (80% BRCA1 y 15% BRCA2).
Posibles funciones de las proteínas codificadas por los genes BRCA1 y BRCA2 BRCA1 posee 22 exones en 89 kb de DNA genómico, los que transcriben un RNAm de 7,8 kb y se traduce una proteína de 1863 aminoácidos. BRCA2 posee 26 exones en 70 kb de DNA genómico, codificando un RNAm de 11 kb y una proteína de 3418 aminoácidos.
Se ha sugerido que la proteína BRCA1 es un miembro de la familia de las graninas (un grupo de proteínas acídicas de secreción, que poseen una secuencia común de diez aminoácidos), ya que presenta similitud de estructura primaria con estas, sugiriéndose además que la proteína BRCA1 es secretada (Jensen et al, 1996). Sin embargo, es también posible que la proteína BRCA1 se localice en múltiples compartimientos celulares, cumpliendo diferentes funciones bioquímicas (Chen et al, 1995; Shnitt et al, 1996). En BRCA1, se han descrito distintos tamaños de transcritos (Miki et al, 1994; Serova et al, 1996), los cuales podrían tener, cada uno, diferentes funciones. En el extremo 5’ de la secuencia del gen existe un dominio en anillo que enlaza zinc, el cual podría estar involucrado en interacciones proteína-DNA (activación transcripcional de otros genes) o en interacciones proteína-proteína (Couch et al, 1996a). Más aún, BRCA1 y BRCA2 poseen dominios BRCT (Breast cancer Cter) los que sean han encontrado en proteínas que interactúan con la proteína p53 relacionada con proliferación celular y en proteínas involucradas en los procesos de reparación de DNA (Callebaut et al, 1997). Los resultados de Bertwiatle y Asworth (1998) también sugieren que las proteínas BRCA1 y BRCA2 podrían tener roles en la regulación transcripcional y en la reparación del DNA. Experimentos de colocalización celular llevados a cabo con diferentes proteínas, incluyendo a Rad51, una proteínas clave involucrada en los procesos de reparación de rupturas de la doble hélice, indican que las proteínas BRCA1 y BRCA2 estarían involucradas en la reparación del DNA (Zhang et al, 1998)
Mancini et al (1998) ha estudiado la variación del patrón de metilación del DNA en las regiones regulatorias del gen BRCA1. Los resultados sugieren que en las secuencias regulatorias del locus BRCA1 ocurren metilaciones anómalas del DNA, las que podrían estar relacionadas con la inactivación de la transcripción del gen BRCA1 en los tumores mamarios. Este estudio constituye la primera evidencia que sugiere que la metilación del DNA tiene un rol en la supresión de la actividad del gen BRCA1 en los tumores de mama humanos.
Mutaciones de línea germinal en BRCA1 y BRCA2 Durante los últimos 4 años, numerosos estudios en los genes BRCA1 y BRCA2 han permitido la descripción de un gran número de mutaciones. En Febrero de 1999 la base de datos del Breast Cancer Information Core (BIC), contenía 1070 variantes diferentes en BRCA1 y BRCA2 de las cuales 664 estaban asociadas con efectos deletéreos. La Tabla I muestra las mutaciones más prevalentes en el mundo de acuerdo a los registros del BIC (mayo 2000) de un total de 664 asociadas a enfermedad. Más del 90% de estas mutaciones llevan a proteínas truncadas no funcionales. En la mayoría de los casos estas mutaciones corresponden a pequeñas deleciones o inserciones que generan cambios en el marco de lectura; mutaciones sin sentido y mutaciones en los sitios de corte y empalme (splicing) (Hakansson et al, 1997; Gayther et al, 1997a). Estas mutaciones están distribuidas a través de toda la secuencia codificante de estos genes que involucran 5,592 nucleótidos para BRCA1 y 10,443 para BRCA2.
La descripción de mutaciones germinales asociadas a cáncer de mama se ha logrado a través del análisis molecular de los genes BRCA1 y BRCA2 en familias de alto riesgo genético, a consecuencia de que la historia familiar es uno de los factores de riesgo más importante para el desarrollo de cáncer de mama. La literatura define como familias de alto riesgo a las siguientes:
Familias con a lo menos dos parientes en primer grado con cáncer de mama y/u ovario con cualquier edad de diagnóstico;
Familias con a lo menos dos parientes en primer o segundo grado con cáncer de mama, cuya edad de diagnóstico sea menor de 50 años;
Familias con a lo menos tres parientes en primer o segundo grado con cáncer de mama y a lo menos uno de ellos diagnosticado a una edad menor de 40 años;
Familias en las que exista a lo menos un caso con cáncer de mama con edad de diagnóstico menor de 50 años y a lo menos un caso de cáncer de ovario diagnosticado a cualquier edad;
Familias con a lo menos un caso de cáncer de mama en varones diagnosticado a cualquier edad, y con a lo menos un caso de cáncer de mama en mujeres diagnosticado a cualquier edad;
Familias en las cuales existan tres o más casos distintos tipos de cánceres (cáncer de mama, de ovario, de mama en varones, de próstata, de páncreas, de esófago o de laringe en individuos no fumadores);
Familias con a lo menos un caso de cáncer de mama diagnosticado a una edad menor de 30 años;
Familias con a lo menos un caso de cáncer de mama bilateral. Además, si una mujer pertenece a una familia cuya historia familiar sugiere una predisposición autosómica dominante al cáncer de mama, se la define como "mujer con alto riesgo genético". Son consideradas como tales: i) mujeres con mutaciones en algunos de los genes de susceptibilidad conocidos; ii) mujeres no testeadas para mutaciones pero pertenecientes a familias en que está segregando una mutación; iii) mujeres pertenecientes a familias con un patrón hereditario de cáncer de mama, aún cuando el estudio mutacional no se haya realizado o éste no haya sido concluyente.
La proporción de familias de alto riesgo con cáncer de mama u ovario atribuibles a mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 varía ampliamente en las distintas poblaciones y la frecuencia de determinados tipos de mutaciones ha resultado ser dependiente del origen geográfico y étnico de la población estudiada. En poblaciones específicas sólo unas pocas mutaciones son responsables de la predisposición genética a cáncer de mama y/u ovario. La incidencia de estas mutaciones está ligada a la ocurrencia de efectos fundadores (Abeliovich et al, 1997; Thorlacius et al, 1996). Este efecto es la alta frecuencia de un gen mutante en una población fundada por un pequeño grupo ancestral, en el que uno o más de los fundadores era portador de un gen mutante. (Peelen et al, 1997).
En familias de alto riesgo se han realizado estudios de mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y/o BRCA2 en distintas regiones del mundo: Finlandia, Francia, Holanda y Bélgica, Hungría, Islandia, Israel, Rusia, Suecia y Dinamarca, Estados Unidos, Gran Bretaña, Canadá, Alemania, Italia, Noruega, España, Japón, Taiwán; iniciándose recientemente estudios en familias afroeuropeas y/o afroamericanas. De las regiones estudiadas, Rusia es la que presenta una mayor proporción de mutaciones en BRCA1, ocurriendo en el 79% de las familias con cáncer de mama-ovario, siendo dos los alelos más comunes; uno de ellos, 4153delA, no se ha observado fuera de este país (Gayther et al, 1997a). En Israel, en familias judías Ashkenazi, se observa la segunda mayor frecuencia de cáncer de mama-ovario familiar atribuible a mutaciones en BRCA1, las que dan cuenta del 47% de las familias de alto riesgo. Dos mutaciones en BRCA1, la 185delAG y la 5382insC, y una mutación en BRCA2, la 6174delT, explican lo observado en las familias judías (Levy-Lahad et al, 1997). En Italia, el 29% de las familias estudiadas presentan mutaciones en BRCA1, que son propias de esta población (Caligo et al, 1996; Montagna et al, 1996; De Benedetti et al, 1996). En Gran Bretaña, Francia, Finlandia, Islandia, Suecia, Dinamarca y Hungría, se observan mutaciones en BRCA1 en un 20-25% de las familias de alto riesgo (Gayther et al, 1995, 1996; Xu et al, 1997; Stoppa-Lyonnet et al, 1997; Johannsson et al, 1996; Ramus et al, 1997). En Holanda, Bélgica, Alemania, Noruega y Japón las mutaciones en BRCA1 explican menos del 20% de las familias de alto riesgo (Hogervorst et al, 1995; Peelen et al, 1997; Jandrig et al, 1996; Hamann et al, 1997; Andersen et al, 1996; Inoue et al, 1995, Backe et al, 1999). En Taiwán un 27,7% de las familias analizadas presentó mutaciones en BRCA1 y se describió una nueva mutación en el exón 8 (Li SS et al, 1999).
Es particularmente sorprendente la frecuencia de mutaciones específicas observadas en los Países Bajos (Holanda y Bélgica) y Suecia. De las 10 mutaciones en BRCA1 descritas en los Países Bajos, 6 de estas, incluyendo la más común (2803delAA), no se han observado en ningún otro lugar (Peelen et al, 1997). Las 3 mutaciones más comunes descritas en Suecia tampoco han sido observadas en otra región (Johannsson et al, 1996; Hakansson et al, 1997). En España, en un estudio en 159 mujeres con cáncer de mama de inicio temprano, se encontró sólo 3 mutaciones, y de éstas, sólo la 185delAG correspondía a una mutación previamente descrita. Lo anterior, según los autores, muestra la influencia étnica y el origen geográfico de la población estudiada (Diez O et al, 1999).
Muchas mutaciones presentes en poblaciones europeas también se han observado en Estados Unidos y/o Canadá, reflejando las migraciones europeas a América del Norte. Así, en Estados Unidos y Canadá, la contribución de BRCA1 a las familias de alto riesgo es intermedia respecto de la frecuencias descritas, dado que estas familias son exclusivamente inmigrantes (Couch et al, 1996b; Friedman et al, 1997; Serova et al, 1997). En 22 familias afroamericanas y afrofrancesas, se han identificado 8 nuevas mutaciones en BRCA1, no siendo claro aún si estas mutaciones son de origen europeo o africano (Castilla et al, 1994; Arena et al, 1996; Gao et al, 1997; Stoppa-Lyonnet et al, 1997). En Japón, las mutaciones observadas en BRCA1 y BRCA2 son únicas (Inoue et al, 1995; Matsushima et al, 1995; Katagiri et al, 1996; Miki et al, 1996), en población china de Singapur se han descrito 6 mutaciones asociadas a la enfermedad (Snj et al, 2000). Las Tablas II y III muestran una visión resumida de los datos descrito.
En todas las regiones estudiadas, excepto en Islandia, la frecuencia de mutaciones en el locus BRCA1 es 1,5-2,0 veces mayor que la observada en el locus BRCA2 (Thorlacius et al, 1996; Szabo et al, 1997, Malone et al, 2000). Lo anterior es confirmado, entre otros, por la publicación de Chen et al (1998), la cual describe que sólo una pequeña proporción de las familias suecas con cáncer de mama heredado posee mutaciones en BRCA2. En Islandia, la mutación 999del5 (BRCA2) es la más común, explicando virtualmente todos los cánceres de mama-ovario hereditarios (Thorlacius et al, 1996). La baja prevalencia de mutaciones en BRCA2, en familias y en pacientes, podría deberse a que realmente existen pocas mutaciones, a la baja penetrancia de éstas y/o a un edad de inicio tardía para los casos de cáncer de mama atribuibles a BRCA2 (Szabo et al, 1997). No obstante, estudios recientes en varones húngaros con cáncer de mama, muestran que un 33% de los pacientes estudiados presentó mutaciones en BRCA2, lo que hace evidente la existencia de un poderoso componente genético en el cáncer de mama en varones húngaros (Csokay B et al, 1999).
Aproximadamente un 30% de las familias de alto riesgo estudiadas en distintas regiones del mundo (4 familias húngaras, 26 familias estadounidenses y 4 familias suecas) no presentan mutaciones en BRCA1 y en BRCA2, lo que se relaciona con la existencia de un tercer locus BRCA (Rebbeck et al, 1996; Serova et al, 1997).
La población chilena contemporánea es el resultado de la mezcla de poblaciones amerindias (mongoloides) y españolas (europeos caucásicos), la que se inició en el siglo XVI. Migraciones posteriores (siglo XIX) de germanos, italianos, árabes y croatas, tuvieron un impacto menor en la población; además, se localizaron en regiones específicas del país. Las relaciones de etnicidad, mezcla amerindia, marcadores genéticos y estratos socioeconómicos se han estudiado en forma extensa en Chile (Valenzuela et al, 1977; Valenzuela et al, 1987; Valenzuela, 1988). En consecuenc
Tablas
Tabla I. Mutaciones de los loci BRCA1 y BRCA2 con mayor frecuencia según registros de la base de datos del BIC (MAYO 2000) de un total de 664 asociados a enfermedad.
F: mutación que provoca cambio del marco de lectura M: mutación con sentido equivocado N: mutación sin sentido Nº de veces registrada: número de veces que la mutación se ha ingresado en la base de datos del BIC)
Tabla II.
Tabla III.
Tabla IV.
Tabla V. Pauta para el Reino Unido de referencia y screening mamográfico de individuos con uno, dos o tres parientes afectados con cáncer de mama a distintas edades.
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En la Edición Mayo 2002 se publicará la segunda parte de este trabajo que hace referencia a los temas de Riesgo y Screening.
