Riesgo asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 y características de los tumores BRCA1/2

Mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 y su contribución al riesgo de desarrollo de cáncer de mama

La determinación de la probabilidad que tiene un individuo de ser portador de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 constituye sólo el 50% de la estimación del riesgo. El resto del riesgo implica determinar la probalidad de que un portador de una mutación desarrolle cáncer a una edad determinada (es decir, penetrancia edad específica). Estudios realizados en familias americanas han establecido que la frecuencia de portadoras de mutaciones en BRCA1 es de 1/345, teniendo éstas un 68,6% de riesgo de enfermar a la edad de 70 años. Para el caso de portadoras de mutaciones en BRCA2, se ha estimado que tienen un 32%, 67% y 80% de riesgo de enfermar a los 50, 70 y 90 años, respectivamente. Las portadoras de mutaciones en BRCA1 tienen edad de inicio de la enfermedad más temprana respecto de las portadoras de mutación en BRCA2 (Whittemore et al, 1997; Schubert et al, 1997). Los estudios en mujeres judías Ashkenazi han establecido que la proporción de portadoras del genotipo 185delAG(BRCA1)/6174delT(BRCA2) fue de 2,67 entre las pacientes con cáncer de mama cuya edad de diagnóstico fue menor de 40 años; de 1,67 en aquellas con edad de diagnóstico menor de 50 años; 1,5 en todos los pacientes con cáncer de mama y de 1,36 en todas las pacientes con cáncer de mama-ovario. Además se describe que la mutación 185delAG (BRCA1) confiere mayor riesgo para inicio de cáncer de mama a edad temprana respecto de la mutación 6174delT (BRCA2), sin embargo, ambas mutaciones confieren un riesgo similar para cáncer de ovario (Abeliovich et al, 1997). Respecto a la penetrancia, el trabajo de Levy-Lahad et al (1997), también en población Ashkenazi, establece que la penetrancia de las mutaciones 185delAG (BRCA1) y de 5382insC (BRCA1) es significativamente mayor que la penetrancia de la mutación 6174delT (BRCA2). Estos datos constituyen la primera demostración directa que la penetrancia no es la misma para todas las mutaciones.

No todos los individuos portadores de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 desarrollan cáncer de mama o algún otro cáncer. La expresión es variable. Los portadores de mutaciones en BRCA2 pueden desarrollar cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de las trompas de Falopio, o melanoma oculares. Aún en familias pertenecientes a etnias en que existen mutaciones fundadoras, parece haber diferencias en la edad de inicio del cáncer y en los tipos de cáncer que desarrollan (Simar et al, 1994; Tonin et al 1995; Friedman et al, 1995; Thorlacius et al, 1996). La expresión y la penetrancia pueden variar desde: cáncer de mama bilateral de inicio temprano con cáncer ovárico a cáncer de mama de inicio tardío sin otros cánceres en la familia o con cánceres adicionales tales como prostático, pancreático u otros.

Alternativamente, Gayther et al (1995) han planteado que el sitio de mutación en BRCA1 también se correlaciona con el riesgo de desarrollo de la enfermedad. Las mutaciones que truncan la proteína en la mitad aminoterminal están asociadas con un aumento del riesgo de cáncer de mama y de ovario; mientras que las mutaciones que truncan los sectores carbono terminales de la proteína están asociados con un aumento del riesgo principalmente para cáncer de mama. El límite de esta correlación fenotípica esta localizado aproximadamente al final del exón 11 de BRCA1, implicando que este sitio es un dominio funcionalmente muy importante de la proteína BRCA1. Esto último ha sido confirmado en los estudios de Hakansson et al (1997) en familias escandinavas. Por otra parte, las mutaciones que ocurren antes del codón 1435 (exón 13 BRCA1) confieren un riesgo significativamente mayor para cáncer de ovario que aquellas que ocurren después de este sitio.

Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son indudablemente importantes determinantes de riesgo para los cánceres de mama y/u ovario. Más aún, algunas mujeres pueden ser portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 en ausencia de una historia familiar importante. Para un conjunto de mujeres, los resultados del estudio genético en BRCA1 y BRCA2, pueden ser usados para lograr mejores predicciones acerca del riesgo que tienen de desarrollar cáncer de mama y/u ovario a una edad temprana.

Características patológicas y pronóstico del cáncer de mama asociado a BRCA1 o BRCA2

La gran mayoría de los casos de cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA1, son adenocarcinoma ductal invasivo; sin embargo, también se han reportado un exceso de formas medulares (13%) (BCLC, 1997; Eisinger et al, 1998; Lakhani et al, 1998). En general, los cánceres asociados a BRCA1 exhiben un grado histológico pobre asociado con un índice mitótico significativamente alto (BCLC, 1997; Eisinger et al 1996; Jacquemeier et al 1995; Lakhani et al, 1998). La mayoría de estos tumores son negativos para receptores hormonales (Johannsson et al, 1997; Robson et al, 1998; Verhoog et al, 1998).

Los cánceres asociados a mutaciones en BRCA2 son también mayoritariamente del tipo ductal invasivo, pero no se asocian con alta incidencia de tumores medulares (BCLC, 1997; Lakhani et al, 1998). Su grado histológico es también pobre (Lakhani et al, 1998). La dependencia a hormonas de los cánceres asociados a BRCA2 no se ha establecido en forma definitiva; los pocos estudios disponibles indican que la distribución de receptores hormonales es la misma que en los cánceres de mama esporádicos (Agnarsson et al, 1998; Ford et al 1998). Se ha establecido que los cánceres de mama hereditarios asociados con la mutación 999del5 BRCA2 corresponden a tumores con una velocidad de proliferación muy rápida (Agnarsson et al, 1998).

Los estudios de sobrevida en pacientes con cáncer de mama familiar, indican que su pronóstico es más favorable en relación a aquellos con cáncer de mama no familiar (Watson et al, 1998). Sin embargo, estudios más específicos que examinan el pronóstico de pacientes con cáncer de mama asociados con BRCA1 o BRCA2, informan resultados contradictorios. Algunos indican pronóstico más favorable (Porter et al, 1993); otros informan que el pronóstico es malo (Foulkes et al, 1997; Ansquer et al, 1998) y otros señalan que no existe diferencia (Veerhoog et al,1998; Lee et al, 1999). Por lo tanto, se requiere de mayores estudios para la evaluación definitiva del pronóstico de los tumores de mama asociados a BRCA1 o BRCA2.

Screening del cáncer de mama y opciones clínicas para mujeres de alto riesgo genético

Screening del cáncer de mama

La aplicación de un programa de screening implica examinar individuos que no presentan signos o síntomas de la enfermedad, con el objeto de detectarla antes de que llegue a ser clínicamente aparente. El propósito principal de la detección temprana a través del screening es prevenir o retardar el desarrollo de una enfermedad o retardar o aliviar las consecuencias de la enfermedad.

El screening es útil en enfermedades que tienen las siguientes características: la enfermedad debe ser grave, tratable, con incidencia relativamente alta, debe tener una fase preclínica durante la cual sea detectable y el tratamiento durante esta fase debe dar resultados terapeúticos superiores a aquellos que se alcanzarían si se espera hasta la aparición de síntomas (Hermans, 1992). El cáncer de mama es un excelente ejemplo de una enfermedad que amerita screening. La incidencia es importante, la enfermedad es grave pero no siempre letal (un 84% de los enfermos presenta sobrevida a los 5 años) y el diagnóstico en un estado temprano mejora la probabilidad de sobrevida (Sirovich et al, 1999). En Chile es muy importante la aplicación de programas de screening que favorezcan la prevención de cáncer de mama, en particular en mujeres de alto riesgo.

Opciones clínicas para mujeres con alto riesgo genético para cáncer de mama

Actualmente, para las mujeres con alto riesgo genético al desarrollo de cáncer de mama, que incluyen a aquellas que cumplen con los criterios definidos en la sección III (iii) de esta formulación, las opciones de manejo propuestas son: vigilancia del cáncer, también denominada "prevención secundaria", cirugía profiláctica (mastectomía u ooforestomía), y quimioprevención (tamoxifeno). Cada una de estas opciones está disponible y tiene ventajas y desventajas, las que se resumen en la Tabla 4. De éstas, la vigilancia del cáncer, que incluye mamografía, examen clínico y autoexamen (Hartmann et al, 1999), ha sido la opción de manejo preferida para las mujeres de alto riesgo, dado que dichas acciones están ampliamente disponibles y son no invasivas. El objetivo de esta opción es detectar el cáncer en el estado más temprano posible (screening). Actualmente es posible realizar estudios genético- moleculares de mutaciones en los genes mayores de susceptibilidad (BRCA1 y BRCA2). El screening mamográfico ha mejorado la detección de los carcinomas ductales in situ, los que según la bibliografía están asociados a mutaciones en BRCA1 y BRCA2.

El grupo de estudio de genética del cáncer organizado por el NHGRI publicó en 1997 las recomendaciones para la vigilancia del cáncer, en mujeres con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 (Burke et al, 1997). Estas incluyeron: autoexamen mensual, a partir de los 18-21 años, examen médico de mamas una o dos veces al año a partir de 25-35 años y mamografía anual a partir de los 25-35 años. En este grupo de mujeres, en quienes la edad de inicio del cáncer puede ser temprana, el examen médico es un componente muy importante en la estrategia de vigilancia, ya que, la sensibilidad de la mamografía es menor en mujeres jóvenes.

En el caso de mujeres pertenecientes a familias con patrón hereditario de cáncer de mama, pero sin estudio mutacional, si bien se conoce que ellas tienen un aumento del riesgo genético, resulta más difícil establecer la temporalidad de las medidas de vigilancia, ya que, estas se relacionan con el rango etario al cual una mujer pertenece. El programa de screening mamográfico realizado por la Universidad de California-San Francisco entre 1985 y 1992 y aplicado a un grupo de más de 30,000 mujeres, con edades de 30 años o mayores y con historia familiar de cáncer de mama (un pariente afectado en primer grado) arrojó los siguientes resultados: el valor predictivo positivo del screening mamográfico aumentó para los grupos etarios de 40-49 y 50-59 años. Para mujeres en los rangos etarios de 30-39, 60-69 y 70 o más años el valor predictivo positivo del examen fue similar a lo obtenido para mujeres del mismo grupo etario sin antecedentes familiares (Kerlikowske et al, 1993).

Una aproximación más reciente la constituyen los factores considerados en el trabajo publicado por el Grupo de Estudio de Cáncer Familiar de UK (UKCFSG, 2000), en el cual se indican las pautas a seguir para establecer el riesgo genético y las pautas para referencia y screening mamográfico recomendadas para mujeres con historia familiar de cáncer de mama. Es posible calcular el riesgo génetico para el desarrollo de cáncer de mama, en cualquier mujer considerando su historia familiar de la enfermedad. Para ello actualmente se pueden utilizar: 1) los parámetros de análisis de segregación que permiten calcular el riesgo genético para cáncer de mama a cualquier edad (Tablas de Claus) (Claus et al, 1994); 2) los parámetros de análisis de segregación basados en los datos del estudio de Cáncer y Hormonas Esteroidales (CASH) (Claus et al, 1991); y 3) el sofware computacional Cyrillic 3 Standard publicado por Cherwell Scientific, el que está disponible comercialmente. La estimación precisa del riesgo en conjunto con el examen clínico y mamográfico se deben registrar en cada mujer sometida a screening para facilitar la evaluación de la estrategia de vigilancia aplicada. El grupo de estudio UKCFSG, propone para el Reino Unido una pauta para referencia y screening mamográfico de individuos con uno o dos parientes afectados con cáncer de mama a distintas edades (Tabla 5).

En esta pauta sugieren que las mujeres asintomáticas con bajo riesgo genético sólo deben ser derivadas a nivel de atención primaria, aquellas con un riesgo genético moderado deben ser evaluadas y sometidas a un screening en una unidad de mama, y las mujeres con alto riesgo deben ser además sometidas a una evaluación en un servicio de Genética. El genetista clínico deberá realizar una estimación adicional del riesgo a través de la reconstrucción del árbol genealógico y la verificación de algunos datos claves. Usando estos datos podría obtenerse una modificación del riesgo genético. Actualmente, el genetista clínico puede solicitar un estudio genético molecular de mutaciones en los genes mayores de susceptibilidad (BRCA1 y BRCA2), para lo cual es obligatorio haber obtenido el consentimiento informado del paciente (UKCFSG, 2000). En consecuencia es de gran importancia que una mujer con riesgo genético tenga acceso a un consejero genético que realice una estimación lo más exacta posible de su riesgo.

Cáncer de mama e influencia de factores medioambientales

El cáncer es una de las principales causas de muerte prematura en los países industrializados. El aumento de la incidencia de cáncer de mama con la industrialización, lo ilustra el enorme aumento en la tasa de éste cáncer en Islandia entre los años 1920 y 1960, período en el cual el país cambió su economía agrícola a una industrializada. Una situación similar ha ocurrido con la migración de mujeres desde áreas en donde las tasas de cáncer son bajas, a zonas industrializadas. Esto se ha comprobado en la migración japonesa a EEUU a principios de siglo; las tasas de cáncer de mama en la población inmigrante han ido aumentando, aún cuando no ha ocurrido mezcla con la población norteamericana. Las hijas de inmigrantes japoneses en los EEUU tienen mayores tasas de cáncer de mama que sus madres, y las nietas tienen tasas aún mayores. La incidencia de éste cáncer en la cuarta generación de japoneses-americanos, es prácticamente indistinguible de sus contrapartes caucasoides (King MC, 1991). No existe evidencia epidemiológica clara que indique las razones del aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en los países industrializados. En los países en desarrollo, las enfermedades infecciosas han sido la mayor causa de mortalidad, sin embargo, a medida que éstos se industrialicen, el cáncer probablemente llegará a tener una importancia creciente como causa de muerte.

El trabajo de Kelsey JL (1993) es una revisión sobre la epidemiología del cáncer de mama. En ésta, se plantea que estudios epidemiológicos mundiales han mostrado cambios muy rápidos de las tasas de incidencia en el tiempo, esto junto con los estudios de inmigrantes, sugieren que los factores medioambientales tienen un importante efecto en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Dentro de los factores de riesgo para éste cáncer, se han considerado los siguientes: edad, país de nacimiento, madre y hermana con cáncer de mama a edad temprana, presencia de células epiteliales atípicas en la secreción mamaria, presencia de nódulos en la mamografía, radiaciones, nivel socioeconómico, estatus marital, lugar de residencia (urbano y rural), etnia, remoción de los ovarios antes de los 40 años, multiparidad, edad de menarquia, edad de menopausia, historia de cáncer ovárico y obesidad. Existen otros factores de riesgo que han sido identificados en muchos estudios, pero sobre los cuales aún existen dudas respecto a su rol, entre éstos se pueden mencionar ritmo del período menstrual, exposición prolongada a anticonceptivos orales, exposición prolongada a terapia de sustitución de estrógenos, peso, tabaquismo y consumo de alcohol. Pese a lo anterior, la epidemiología del cáncer de mama en forma global, no es explicada por los factores de riesgo conocidos y se requiere de nuevas ideas, tales como las características laborales y otras exposiciones a factores medioambientales de riesgo. Similar es el planteamiento de Medina (1993) respecto de factores de riesgo para el cáncer de mama en Chile.

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Medwave. Año 2, No. 4, Edición Mayo 2002. Derechos Reservados.