Introducción y objetivos

La diabetes es una enfermedad crónica de alta prevalencia, asociada a múltiples complicaciones que disminuyen la calidad y la expectativa de vida^1,2,3. Se estima que en Latinoamérica el número de personas con diabetes aumentará un 67% en el período 2010-2030³. Colombia es el tercer país en tamaño de población de Latinoamérica con aproximadamente 48 millones de habitantes. Su prevalencia de diabetes tipo 2 (DMT2) oscila entre el 4 y el 8%, en función del rango de edad de la población estudiada^4,5 y se estima que en los próximos 20 años la población adulta con diabetes se incrementará un 76%³.

El constante aumento de la prevalencia y la complejidad en el cuidado de los pacientes diabéticos genera un costo significativo en los sistemas de salud^6,7, el cual demanda entre el 2,5 y el 15% de sus presupuestos^1,8,9,10.

La evidencia científica indica que el tratamiento adecuado de las personas con diabetes, mediante un control apropiado de la glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular asociados, disminuyen el desarrollo y progresión de las complicaciones y el riesgo de enfermedades asociadas; disminuyendo así la carga económica de la enfermedad para la sociedad^{11,12,13,14,15,16,17}. En este sentido, las guías recomiendan el tratamiento escalonado, comenzando con la modificación del estilo de vida, seguido por la adición de uno o más fármacos antidiabéticos orales y, por último, la administración de insulina^18,19. La monoterapia con metformina se recomienda como tratamiento farmacológico de primera línea^19,20. Si con dicho fármaco no se logran las metas glucémicas recomendadas por las guías internacionales, se agregan paulatinamente a la metformina diferentes drogas^19,21,22. En Colombia está disponible una amplia gama de drogas que van desde los antidiabéticos orales clásicos como las sulfonilureas, hasta los más recientemente introducidos (tiazolidinedionas, inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y agonistas del receptor de GLP-1).

La saxagliptina es un inhibidor DPP-4 aprobado para el tratamiento de la DMT2, que ofrece efectos hipoglucemiantes similares a los de las sulfonilureas, pero está asociada a menor número de efectos adversos. Comparada con las sulfonilureas, la saxagliptina genera un menor riesgo de hipoglucemias²³. Frente a estas ventajas, los nuevos agentes como la saxagliptina se asocian a mayores costos. En consecuencia, es pertinente realizar una evaluación económica de las nuevas estrategias terapéuticas, mediante un análisis de costo efectividad, que ofrezca información relevante para los tomadores de decisión del sistema de salud. Varios autores han estudiado la relación de costo efectividad de la adición de un inhibidor DPP-4 en el tratamiento de la DMT2^24,25. Sin embargo, estas evaluaciones presentan limitación a la hora de transferir sus resultados a otros países o regiones ya que existen variables que necesariamente deben ajustarse al contexto local²⁶.

Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es evaluar en Colombia, la relación de costo efectividad incremental de agregar saxagliptina o sulfonilureas a la terapia con metformina, en pacientes que no logran alcanzar un control glucémico adecuado con esta última desde la perspectiva del financiador y con un horizonte temporal de 20 años.

Métodos

La toma de decisiones en medicina se basa principalmente en estudios clínicos, preferentemente ensayos clínicos aleatorios controlados. A pesar de que la evidencia obtenida de dicha investigación es muy valiosa para guiar decisiones terapéuticas, esta fuente de información deja aspectos importantes del mundo real sin resolver. Además, los ensayos clínicos rara vez registran resultados a largo plazo (>5-10 años) y las correspondientes consecuencias económicas. En consecuencia, los tomadores de decisiones recurren cada vez más a los modelos de simulación para obtener respuestas a las preguntas que no han sido -o no serán- contestadas por los ensayos clínicos. Un modelo de simulación es en esencia una serie de ecuaciones matemáticas combinadas en un marco estructurado, que permite la proyección de datos de ensayos clínicos de corto plazo y sus costos en el largo plazo. Por ese motivo aparecen como una herramienta valiosa para la toma de decisiones por los administradores de salud²⁷. Para alcanzar el objetivo previsto en este trabajo, utilizamos un modelo de simulación (Cardiff Diabetes Model) especialmente diseñado para evaluar el impacto de nuevas opciones terapéuticas de la DMT2^28,29.

1. Estructura del modelo y resultados
El Cardiff Diabetes Model es un modelo de simulación estocástica de eventos discretos con incremento de tiempo fijo. El detalle de sus características ha sido descripto previamente^28,29,30. Este modelo brinda un marco informático válido que permite comprender la relación entre las características de una población y los posibles resultados en términos de costo efectividad del empleo de saxagliptina. El mismo permite determinar la relación de costo efectividad de la adición de saxagliptina (grupo de "tratamiento") o de sulfonilureas (grupo de "control"), en una cohorte de pacientes con DMT2 que no ha alcanzado un adecuado control glucémico con monoterapia de metformina.

El modelo utiliza datos del United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS 68³¹ para simular la progresión de la enfermedad y obtener una estimación de las consecuencias económicas a largo plazo y de la repercusión sobre la salud, del tratamiento de personas con DMT2. En función de la metodología empleada y los resultados del UKPDS 68³¹, este modelo considera siete ecuaciones de riesgo para predecir las complicaciones micro y macrovasculares relacionadas con la diabetes (enfermedad cardiaca isquémica, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebro vascular, amputación, insuficiencia renal, ceguera).

El modelo se aplica en dos escenarios: uno para el grupo control y otro para el grupo de tratamiento. La simulación de cada escenario se inicia generando una cohorte de pacientes con el perfil indicado de características demográficas y de riesgo promedio. El perfil de factores de riesgo refleja los efectos predefinidos del tratamiento sobre el IMC, el colesterol total, el colesterol-HDL, la presión arterial sistólica (PAS) y el nivel de HbA_1C de la cohorte. Las personas simuladas avanzan en el modelo con la adición de períodos anuales. Para cada período de tiempo se actualiza el cambio en las utilidades y los costos relacionados con la salud. Los eventos fatales y no fatales son asignados aleatoriamente al comienzo de cada período. Cuando se asigna un evento fatal a un paciente, finaliza la simulación para dicho paciente; se registran los costos, años de vida y AVAC, y el modelo continúa con el siguiente individuo. Cuando se asume que un sujeto no ha fallecido durante un año específico, se actualiza la condición de la enfermedad de los sujetos simulados y se aplica cualquier cambio adecuado de las utilidades relacionadas con la salud, junto con cualquier costo asociado a las complicaciones, el tratamiento y las medidas de mantenimiento. El reloj de control de la simulación avanza hasta alcanzar el horizonte temporal prefijado (20 años). Una vez que todos los pacientes de la cohorte han avanzado en el modelo, finaliza la simulación y se recolectan los datos estadísticos. El modelo se ejecuta 1.000 veces en total, y los resultados se promedian para brindar predicciones más estables.

2. Características demográficas y estrategia de tratamiento
Los datos demográficos de la cohorte incluyen: edad, proporción de mujeres, duración de la diabetes, estatura, proporción de sujetos afrocaribeños, proporción de fumadores y presencia de otros antecedentes clínicos. Los valores para las distintas variables del modelo han sido obtenidos de datos publicados^{4,5,32,33,34,35,36,37} y opinión de expertos. En la Tabla I se consignan los valores ingresados en el modelo en cada categoría.

Tabla I. Datos demográficos introducidos.

Todos los pacientes están bajo tratamiento con metformina como agente único y se indica el cambio de tratamiento agregando saxagliptina o sulfonilureas a dicha terapia; cuando un paciente supera el umbral requerido para indicar un nuevo cambio en el tratamiento (HbA_1C≥7,5%), se progresa al tratamiento con insulina basal. En caso de un segundo fracaso del tratamiento (es decir, HbA_1C>8,5%), el paciente progresa al tratamiento con insulinoterapia intensificada (Figura 1).

3. Eficacia del tratamiento y efectos adversos
El modelo utiliza un perfil de eficacia definido para cada tratamiento (Tabla II), representado por el impacto sobre la HbA_1C y sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (PAS, colesterol total, colesterol-HDL y peso) asociados. En dicho perfil de eficacia también se incluyen los Eventos Adversos (EA) asociados a cada tratamiento y la probabilidad de su interrupción. Los valores por defecto para cada uno de los tratamientos considerados tomaron como referencia un modelo de costo efectividad basado en la utilización de sitagliptina^25,37. Se asumió igual eficacia para saxagliptina y sitagliptina³⁸.

Tabla II. Perfiles de eficacia del tratamiento.

Respecto al efecto del tratamiento sobre los niveles de HbA_1C, para el análisis se asumió que el efecto completo ocurre y se observa plenamente durante el primer año de tratamiento; igualmente, que en los pacientes diabéticos las cifras de HbA_1C aumentan naturalmente en forma gradual. En función de esta progresión natural, el modelo incorpora una función de retraso de dicho aumento, permitiendo que el usuario pueda definir cuándo comienza a aumentar la HbA_1C. Para el análisis, este valor está establecido en 0 para el tratamiento de metformina más sulfonilurea, suponiendo así que el aumento gradual de la HbA_1C es instantáneo, y se consideró igual a 3 en el caso de la asociación metformina más saxaglitina^39,40,41,42. La Figura 1 refleja el efecto de los tratamientos sobre la HbA_1C presentados en la Tabla II, a 20 años.

Figura 1.

Perfil de HbA1C para mostrar los efectos del tratamiento a 20 años.

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4. Utilidades
El modelo utiliza utilidades basales simuladas a partir de los resultados promedio del EQ-5D (cuestionario europeo de 5 ítems sobre calidad de vida) por grupos de edad, en sujetos sin complicaciones, obtenidos de la Encuesta de Salud de Inglaterra (Health Survey for England) realizada en 2003⁴³. También aplica un decremento en las utilidades cada vez que ocurre un evento, basándose en datos del UKPDS 62⁴⁴, excepto para la insuficiencia renal crónica (IRC) y la ceguera^45,46. Los eventos subsiguientes, por defecto, generan el mismo decremento en las utilidades que el inicial. En la Tabla III se presentan los valores de utilidades que fueron consideradas en el modelo. Todos los valores de las utilidades tuvieron un descuento del 3,5% anual.

Tabla III. Datos de entrada de utilidades.

5. Costos
Los datos de costos contemplados por el modelo son aquellos relacionados con la adquisición de medicamentos, los EA y las complicaciones (macro y microvasculares). En el análisis, todos los gastos se expresan en dólares estadounidenses (US$) al 2011 (tipo de cambio US$/Col$: 1781,33), con un descuento del 3,5% anual. Todos los costos utilizados en el análisis se muestran en la Tabla IV.

*Datos propios sobre la base de: Sistema de información de Precios de Medicamentos (SISMED), Farmaprecios (http://www.plmfarmacias.com/) y Bristol-Myers Squibb; **Asumido; †Valores pagados por el POS; ††Elaboración propia en base a Manual SOAT.
Tabla IV. Datos de entrada de costos.

Para el costo de adquisición de medicamentos se consideró el precio de venta al público, obtenidos del Sistema de información de Precios de Medicamentos (SISMED) y de Farmaprecios, sin ningún tipo de ajuste; esta estrategia facilita al lector el abordaje de cualquier perspectiva de análisis mediante un ajuste de efecto escalar sobre el costo total de la medicación. El costo anual de los medicamentos correspondió al costo ponderado de cada medicamento, basado en una combinación de la dosis de cada fármaco. Los costos relacionados con los eventos macro y microvasculares se dividen en fatales o no fatales, y se aplican en el año en que ocurre el evento. Los costos de mantenimiento para los sujetos que sobreviven se aplican en todos los años subsiguientes, hasta finalizar el horizonte temporal de la simulación o hasta que el sujeto fallece. Todos los costos relacionados con los eventos están basados en el Manual Tarifario del Seguro Obligatorio de Accidentes de Tránsito (SOAT), Programa Obligatorio de Salud (POS), y consulta con experto local, de manera que reflejan tarifas reales provenientes de registros de recursos consumidos durante el último año (Tabla IV).

6. Análisis de sensibilidad
Se realizó un análisis de sensibilidad (univariado y multivariado) para evaluar la solidez de los resultados a la variación en los parámetros y supuestos del modelo. El análisis de sensibilidad de una vía incluyó las variables demográficas (edad y sexo), el perfil de los FRCV (HbA_1C, presión arterial sistólica, colesterol total, HDL-c e IMC), todos los costos, las utilidades, la tasa de descuento y el precio de saxagliptina (ver detalle en la Tabla VII). Además se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico mediante simulación de Monte Carlo para evaluar la incertidumbre global en el modelo (multivariado); es decir, los parámetros de entrada se modificaron simultáneamente a través de los rangos especificados. Las distribuciones de probabilidad fueron elegidas en base a los supuestos para cada uno de estos parámetros. Una distribución Normal, Gamma y Beta se especificó para los datos demográficos, los costos y los datos de utilidad, respectivamente. La simulación de Monte Carlo se ejecutó 10.000 veces para dar una serie de todos los valores esperados de costos y eficacia. Los resultados de la simulación de Monte Carlo se muestran como una curva de aceptabilidad costo efectividad.

Resultados 

2. Análisis de sensibilidad

La variación individual de todos los parámetros claves del modelo (análisis univariado) muestra que en la mayoría de los casos el resultado de costo por AVAC se mantiene dentro del rango considerado altamente costo efectivo (Tabla VII). La mayor variación se observa en las variables HbA_1C y los valores de las utilidades. En el primer caso, si el valor de HbA1C de inicio fuera un 10% menor, los resultados muestran que la estrategia de tratamiento con saxagliptina es dominante (costo ahorradora). Si en cambio los valores de HbA_1C fueran un 10% superiores a los del caso base, el costo por AVAC aumenta a US$ 9.063. Este valor se mantiene dentro de los valores considerados costo efectivos. Resultados similares se observan con el parámetro de utilidades; si se consideran valores mayores en un 25%, el costo por AVAC obtenido es de US$ 16.873. Este valor, si bien continúa siendo costo efectivo, se encuentra cercano al límite (3 PBI per cápita).

Variable	Costo por AVAC (US$)
	Límite  Inferior	Límite Superior
Edad (min: 48; max: 80)	2.120,48	2.874,93
Genero (proporción de mujeres: min: 0; max: 1)	2.191,84	2.272,06
HbA1C (min: -10%; max: +10%)	-301,05	9.063,85
PAS (min: -25%; max: +25%)	2.227,94	2.388,42
Colesterol Total (min: -25%; max: +25%)	2.237,85	2.255,29
Colesterol HDL (min: -25%; max: +25%)	2.215,18	2.235,53
IMC (min: -25%; max: +25%)	2.263,48	2.293,93
Costos (min: -25%; max: +25%)	1.703,03	2.838,38
Utilidad (min: -25%; max: +25%)	2.232,53	16.873,43
Tasa de descuento (min: 0%; max: 5%)	1.779,32	2.373,43
Precio de Saxagliptina (min: -10%; max: +10%)	1.309,03	3.070,28

Tabla VII. Resultados del análisis de sensibilidad.

Complementando el análisis univariado, se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico (ASP) para evaluar el impacto global sobre los resultados de la incertidumbre en todos los parámetros de entrada del modelo (en simultáneo). Los resultados del ASP se presentan en la Figura 2 en forma de una curva de aceptabilidad de la relación de costo efectividad (CACE).

Figura 2.

Curva de aceptabilidad.

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Discusión/Conclusiones

Nuestro estudio analizó la relación costo efectividad del agregado de saxagliptina al tratamiento con metformina en comparación con la adición de sulfonilureas, en una cohorte de personas con DMT2 que no alcanzó un control glucémico adecuado con el tratamiento con metformina. Los resultados indican que la adición de saxagliptima produce un mayor número de AVG y de AVAC que el obtenido al agregar sulfonilureas, con una relación de costo efectividad incremental igual a US$ 2.190. Como en Colombia no existe un criterio universal para definir un umbral para la relación de costo efectividad, se ha utilizado el criterio propuesto por la Comisión sobre Macroeconomía y Salud de la OMS (49,50). Según este criterio y considerando que el PBI per cápita en Colombia es de US$ 6.348^47,48, la estrategia de tratamiento con saxagliptina se considera "muy costo efectiva". Asimismo, el análisis de sensibilidad (univariado y multivariado) mostró que los resultados obtenidos son robustos a los cambios en los parámetros de entrada del modelo.

Aunque no hay datos en América Latina de estudios similares para compararlos con los presentados, nuestros resultados son similares a los publicados por Schwarz y otros en una población europea²⁵. Estos autores evaluaron la costo efectividad incremental de la adición de un inhibidor de DPP-4 (sitagliptina) en pacientes con HbA_1C>6,5% en seis países europeos, utilizando un modelo de simulación de eventos discretos basado en las ecuaciones de riesgo del modelo UKPDS para predecir riesgo de complicaciones de la diabetes. Ellos encontraron que en todos los países, dicha relación asociada al agregado del inhibidor de DPP-4 a la metformina versus la adición de sulfonilureas, oscilaba entre € 5.949 y € 20.350 por AVAC. El análisis de sensibilidad mostró que estos resultados son robustos a los cambios en los parámetros de entrada, incluyendo la eficacia clínica, los costos y pesos de utilidad para las complicaciones relacionadas con la diabetes y la hipoglucemia.

Por otro lado, también concuerdan con los reportados por el NICE en un estudio donde se comparó el tratamiento con rosiglitazona más metformina y una sulfonilurea con sitagliptina más metformina, considerando para el análisis el costo de adquisición de la fórmula combinada de rosiglitazona/metformina^21,51. En el estudio se encontró que la intervención de sitagliptina fue la opción dominante (más eficaz y menos costosa que la rosiglitazona), con o sin complicaciones^21,51.

Sin embargo, tenemos que aceptar que el modelo utilizado y por lo tanto los resultados y las conclusiones obtenidas, tienen algunas limitaciones. La primera está referida al hecho de que en nuestro estudio sólo se consideraron los costos directos desde la perspectiva del financiador, excluyéndose los costos indirectos (pérdida de productividad), lo que probablemente subestime los costos desde una perspectiva social. Por otro lado, a pesar de que realizamos un gran esfuerzo para emplear fuentes de datos precisas y actualizadas para proporcionar una simulación realista de la DMT2 en Colombia, el modelo empleado tiene una limitación compartida por la mayoría de los estudios de simulación: la incertidumbre de proyectar resultados a largo plazo sobre la base de datos clínicos de estudios a corto plazo. Esta situación está condicionada por la ausencia de datos de seguimiento de por vida, a partir de estudios clínicos o epidemiológicos bien diseñados. Estas limitaciones sugieren que los resultados actuales deben utilizarse con precaución por los decisores y administradores del sistema de salud para evitar conclusiones erróneas, sin por ello negar su valor real.

En conclusión, los datos obtenidos utilizando un modelo de simulación estocástica diseñado para evaluar el impacto de las nuevas terapias en personas con DMT2^28,29,30 en un horizonte de 20 años, sugieren que de acuerdo a los criterios propuestos por la Comisión sobre Macroeconomía y Salud, el uso de la combinación de saxagliptina más metformina en Colombia es muy costo efectivo. Esperamos que estos resultados sean útiles para las organizaciones del sistema de salud y se empleen como soporte del proceso de toma de decisiones sobre cobertura de medicamentos y consecuentemente, para establecer prioridades adecuadas para asignar recursos económicos basados en evidencias objetivas.