Introducción

A continuación se enfocará la hiperbilirrubinemia desde distintos puntos de vista, con énfasis en los aspectos prácticos de manejo; se revisará el metabolismo de la bilirrubina, porque hay novedades en ese campo y esto influye en la toma de decisiones; se discutirá acerca de la definición de hiperbilirrubinemia, que todavía no está clara, a pesar de que es un problema tan antiguo, estudiado y prevalente; se analizarán algunas situaciones especiales; y, por último, se entregarán algunas recomendaciones prácticas.

Epidemiología

La hiperbilirrubinemia es un cuadro o patología de bajo riesgo, pero de gran importancia epidemiológica, ya que su principal signo clínico, la ictericia, se presenta en 60% a 70% de los recién nacidos. Por eso, todo profesional que trabaje con madres y recién nacidos, en la maternidad o fuera de ella, debe tener clara esta situación, porque es una de las causas frecuentes de estrés y de consulta.

Por otra parte, la hiperbilirrubinemia es causa frecuente de hospitalización neonatal: 2% a 3% de los recién nacidos, es decir, 1 de cada 30 a 50 recién nacidos, se hospitalizan por esta causa; en Chile, 5.000 a 7.500 niños se hospitalizan por hiperbilirrubinemia, que es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en los recién nacidos. En una maternidad común y corriente, de riesgo estándar, 10% a 12% de los recién nacidos se hospitalizan (1 de cada 10), la mayoría de ellos por hiperbilirrubinemia. También es causa frecuente de re-hospitalización. Es raro que un recién nacido tenga que volver a ingresar después de irse de alta, pero en Chile esto ocurre en 0,4 % de los recién nacidos (900 niños) y, en la mitad de los casos, la causa es la hiperbilirrubinemia, que es también causa frecuente de consulta después del alta.

La ictericia es causa frecuente de toma de examen, aunque la ocurrencia no está bien cuantificada en la literatura. Según datos obtenidos en la red de hospitales de una organización de salud administrada, en la cual los niños nacen y se controlan en el mismo lugar, de modo que los datos son bastante confiables, a un porcentaje que oscila entre 12% y 50 % de los recién nacidos se les toma al menos un examen de bilirrubina, y, de los que se van de alta, 12% vuelven a tomarse el examen; por lo tanto, la hiperbilirrubinemia es un tema que se debe tener presente, porque no hay prevención para ella.

Por último, esta patología es causa potencial de secuelas neurológicas graves, de las cuales la más temida es el kernicterus, daño neurológico secundario a la hiperbilirrubinemia que es sumamente infrecuente, pero que se debe tener presente, porque aún existe.

Niveles normales y anormales de bilirrubina

La ictericia se distingue cuando la bilirrubina sube sobre 2 a 3 mg/dl. Entre los recién nacidos: 10% tienen una bilirrubina mayor de 15, nivel que se podría considerar anormal o no fisiológica; 3% presentan bilirrubina mayor de 20; 0,15% presentan niveles mayores de 25 y muchos de ellos, aunque no todos, van a requerir exsanguineotrasfusión, lo que indica que es algo grave. La bilirrubina de más de 30 es muy rara.

Si se aplican las cifras descritas en la literatura, en Chile se presentarían cada año 25 niños con bilirrubina mayor de 30, que equivale a riesgo de kernicterus, pero no hay cifras confiables sobre esta patología. El principal problema para los médicos que trabajan con recién nacidos, que hacen control sano, etc., son los niños con bilirrubina entre 15 y 20 mg/dl; es el grupo que exige tener claro lo que hay que hacer para evitar que progrese y aparezcan secuelas graves, aunque sean poco frecuentes.

Metabolismo y transporte de la bilirrubina

La mayor parte de la bilirrubina proviene del catabolismo de los eritrocitos. Los glóbulos rojos del adulto viven 120 días; en cambio, los del recién nacido de término viven 90 días y los del pretérmino, menos de 70 días, es decir, el recambio es más rápido. Otra fuente es la eritropoyesis inefectiva, en la cual la médula trabaja, pero no alcanza a liberar los glóbulos rojos. Es muy importante conocer el metabolismo de la bilirrubina y las etapas sobre las que se puede intervenir, porque este conocimiento se traduce en distintas alternativas de tratamiento.

La hemoxigenasa toma la hemoglobina que resulta del catabolismo de los eritrocitos, además de otras proteínas, y las transforma en bileverdina, la que a su vez se transforma en bilirrubina por acción de la bileverdina reductasa y entra al torrente sanguíneo; allí se une a la albúmina y circula en esa forma hasta llegar al hígado. Aquí una serie de proteínas denominadas ligandinas, de distintos tipos, toman la bilirrubina, la despegan de la albúmina y la introducen al retículo endoplásmico liso, donde la glucuroniltransferasa la conjuga con un grupo de glucuronil, para que pueda ser excretada hacia el intestino. Ahora puede seguir una de dos vías: o bien las bacterias la transforman en estercobilina y se elimina, o bien una glucuronidasa elimina el grupo glucuronil y libera la bilirrubina, la que vuelve a entrar al torrente sanguíneo, que es lo que se conoce como circulación entero-hepática.

El recién nacido tiene algunas características particulares: gran catabolismo y muchos glóbulos rojos, lo que se traduce en hematocrito y hemoglobina mayores que los del adulto; la vida media de sus glóbulos rojos es más corta; algunas enzimas no funcionan bien; el hígado no está maduro; las proteínas que captan la bilirrubina de la albúmina y la glucuroniltransferasa no están maduras; tampoco está maduro el mecanismo de excreción hacia la vía biliar; el recién nacido tiene pocas bacterias, por lo que la bilirrubina no se transforma tan rápidamente en estercobilina; y tiene más glucuronidasa, de modo que en el intestino del recién nacido se libera más bilirrubina, la que queda libre para entrar a la circulación enterohepática.

La bilirrubina que produce daño es la fracción libre, no ligada a la albúmina, porque así puede entrar a la célula y atravesar la barrera hematoencefálica. La mayor parte de la bilirrubina viaja unida a la albúmina, pero siempre hay una pequeña proporción de bilirrubina libre que está en equilibrio con la primera; dicho equilibrio se puede alterar por la acción de ciertos fármacos, como las sulfas, que casi no se usan en los recién nacidos, pero que en algunos casos de infección por estafilococo meticilino-resistentes pueden ofrecer la única opción de tratamiento. Lo mismo ocurre en ciertas infecciones por gramnegativos que obligan a utilizar cefriaxona o cloxacilina, las que también pueden afectar este equilibrio.

La bilirrubina libre es, normalmente, una fracción muy pequeña, pero, a medida que los niveles suben, esta fracción aumenta en forma exponencial. Por ejemplo, con 15 mg/dl de bilirrubina, hay 1 de bilirrubina libre, que es la que puede causar daño: cuando el nivel sube a 20, la cantidad libre sube a 2; cuando la bilirrubina aumenta a 25, la libre sube a 4; y cuando la bilirrubina sube a 30, la libre sube a 8. En consecuencia, los niveles que pueden producir daño neurológico son muy altos y por eso se pone tanto cuidado en evitar que suban sobre 25. Es rarísimo que se produzca kernicterus con una bilirrubina menor de 25 en un niño de término, sano y sin hemólisis. En un niño con hemólisis se acepta 20, porque la hemólisis agrega otros factores que aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Hay varias patologías en las que se modifica la interpretación de la bilirrubinemia y que originan distintos grupos de pacientes:

• Los recién nacidos de término, sanos, sin factor de riesgo, sin incompatibilidad de grupo.
• Los recién nacidos prematuros, que se caracterizan por tener un metabolismo inmaduro, menos albúmina y mayor incidencia de acidosis, sepsis, uso de fármacos agregados y de ácidos grasos, en las alimentaciones parenterales, los que compiten con la bilirrubina por la unión a la albúmina, además de una barrera hematoencefálica más permeable.
• Los niños de 35 a 37 semanas, que pesan 2.800 a 3.100 g y no padecen ningún problema: nacen bien, succionan bien y termorregulan bien, por lo que se van con la madre; pero su comportamiento es distinto al de los recién nacidos de término, porque con mayor frecuencia se rehospitalizan por hiperbilirrubinemia.

Al último grupo se le suele dar poca importancia y es importante hacer la diferencia con los menores de 35 semanas, que son los prematuros típicos; los de 35 a 37 son los prematuros cercanos al término, definición que se está usando cada vez más en la literatura neonatal, para diferenciarlos de los recién nacidos maduros.

Hiperbilirrubinemia fisiológica

Maisels, uno de los autores que más ha trabajado en el tema de la hiperbilirrubinemia, considera que en el recién nacido de término los niveles normales son: menos de 5 en el primer día de vida; menos de 10 en el segundo día; y menos de 12 a 13 a partir del día 3. Si bien las cifras son variables, entre 10% y 20% de los recién nacidos presentan niveles que no son fisiológicos, según esta clasificación. Se debe tomar en cuenta algunos factores como el tipo de alimentación, porque en los niños alimentados con fórmula, los niveles de bilirrubina son más bajos que en los que reciben leche materna exclusivamente.

La evolución temporal de la ictericia fisiológica tiene una fase precoz, que ocurre en los primeros 5 a 7 de vida y se caracteriza por aumento de la bilirrubina desde el segundo día de vida, aparición de ictericia, que es su signo clínico, entre el tercer y quinto día y declinación de ambos desde el sexto día de vida. Luego comienza una segunda fase, en la que la ictericia se mantiene estable por un lapso de dos semanas en el pretérmino y tres semanas en el niño cercano al término; tres semanas en los que toman leche materna exclusiva y dos semanas en los que toman fórmula. No es extraño observar ictericia clínicamente reconocible en un niño de término alimentado al pecho a la tercera semana de vida, pero si la ictericia se prolonga más allá de ese lapso, es necesario descartar una patología importante.

Las causas de la hiperbilirrubinemia fisiológica del recién nacido son: mayor producción, secundaria al mayor catabolismo de los glóbulos rojos; menor captación a nivel hepático; menor capacidad de transporte hacia los canalículos biliares; menor conjugación en el hígado; y menor circulación enterohepática. Si hay hemólisis, a todos estos factores se va a agregar una síntesis de bilirrubina mucho mayor.

En 1981, Maisels estableció que no era fisiológica la ictericia en las 24 primeras horas de vida; el incremento de la bilirrubina mayor de 5 mg por día; la bilirrubina total mayor de 12,9, ó 13 o más en un recién nacido de término; la bilirrubina mayor de 15 en un recién nacido prematuro; la bilirrubina directa mayor de 1,5 a 2. Además, consideró como anormal la ictericia que dura más de una semana en el recién nacido de término y más de dos semanas en el de pretérmino. Por lo tanto, un niño de 15 días que en el control sano todavía se ve amarrillo puede ser normal si es un recién nacido sano y de término, pero se debe verificar que la ictericia haya desaparecido en el próximo control.

Ictericia asociada a la leche materna

La ictericia asociada a la leche materna se debe considerar como un tipo de ictericia fisiológica, ya que es una variación de lo normal, y puede tener dos formas: la primera es la ictericia asociada con la alimentación al pecho, que aparece en la primera semana de vida y se ve en niños a los que les costó iniciar la lactancia, se alimentaron con poca frecuencia, bajaron de peso más de 10% del peso al nacer y tuvieron una letargia algo mayor. Esa ictericia no se ve en los niños que se alimentan con fórmula y su origen es la falta de hidratación y de estimulación del tránsito intestinal y mejora si se incentiva a la madre para que alimente al niño con mayor frecuencia, 8 a 10 veces al día, sin necesidad de agregar fórmula, agua ni sueros.

El otro tipo de ictericia asociada con la leche materna es poco frecuente y se caracteriza por aparecer en forma tardía, después de la primera semana de vida. Ocurre en 1% a 2% de los niños alimentados al pecho y, aunque se han postulado en su patogenia múltiples metabolitos, progesterona, ácidos grasos y distintos tipos de lipasas, no se ha podido demostrar la causa. Se caracteriza por una ictericia muy marcada, con niveles de bilirrubina que pueden llegar a 20 ó más, entre el quinto y décimo día de vida; por lo general es un niño que se fue a la casa con excelente lactancia, subiendo bien de peso y que llega al primer control pediátrico, al sexto o séptimo día, con ictericia intensa y bilirrubina de18 a 22, sin causa aparente: no hay incompatibilidad de grupo, cefalohematoma, ni ningún otro elemento que haga pensar que es patológica. Se trata con fototerapia y varios estudios actuales demuestran que no es necesario suspender la lactancia materna; algunos pediatras suspenden la lactancia por 24 horas en niños que tienen una ictericia tardía con bilirrubina sobre 20, pero esta práctica se debe erradicar, porque estos niños ingresan a fototerapia, lo que genera gran estrés en la madre y disminuye la cantidad de veces que ella puede amamantar, factores ambos que reducen la producción de leche y aumentan el riesgo de que ésta se pierda.

Hiperbilirrubinemia patológica

La hiperbilirrubinemia no conjugada, que es lejos la más frecuente, se puede asociar a poliglobulia, que aumenta la producción, ya que hay más glóbulos rojos que se rompen con más facilidad. Antes se consideraba la sepsis como una causa importante y por eso, a todos los niños que reingresaban por ictericia se les hacía un screening de infección que incluía punción lumbar, hemocultivo, hemograma y urocultivo. Hace un par de años se evaluó esta práctica y se observó que la sepsis es una causa rara de ictericia tardía, ya que se ve en menos de 1% de los niños que se rehospitalizan por hiperbilirrubinemia, de modo que el estudio rutinario de sepsis ya no se justifica.

La causa más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada es el aumento de la producción secundario a hemólisis por causa inmunológica, entre las cuales, la más frecuente es la incompatibilidad de grupo clásico. La incompatibilidad de Rh es cada vez más rara gracias al uso de rhogan; la incompatibilidad de subgrupo es muy poco frecuente, pero existe y se debe sospechar en presencia de una hiperbilirrubinemia muy marcada, con signos de hemólisis, sin incompatibilidad de grupo clásico ni Rh. Hay miles de subgrupos, con distintos potenciales para causar una respuesta inmune; en 2% de los niños que tienen hemólisis la causa sería una incompatibilidad de subgrupo. Otras causas son los defectos enzimáticos como el déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, que es más frecuente en países mediterráneos como Grecia, donde explica 2% a 4% de los casos de ictericia patológica, y el déficit de piruvatoquinasa. Hace poco tuvimos el caso de una pareja de gitanos consanguíneos, que habían tenido tres hijos con anemia hemolítica secundaria a déficit de piruvatoquinasa; el cuarto parto se atendió de urgencia, de modo que nadie recogió los antecedentes, pero el padre preguntaba una y otra vez si el niño estaba amarillo o pálido. El recién nacido necesitó una exsanguineotransfusión a las 8 horas de vida.

Los defectos de membrana, como la esferocitosis, la poiquilocitosis y la eliptocitosis, entre otros, pueden producir, ocasionalmente, anemias hemolíticas intensas, pero lo más frecuente es que en el período neonatal precoz se manifiesten por ictericia, hematocrito límite y una hiperbilirrubinemia que dura más de lo habitual y obliga a mantener al niño más de dos días en fototerapia, lo que constituye una excepción. En estos casos se debe tomar siempre un frotis para que lo vea un hematólogo especializado. Los glóbulos rojos de los recién nacidos tienen distintas morfologías, debido a que su vida media es muy corta; entonces no es raro que se informe el frotis de un recién nacido normal como si tuviera hemólisis; por eso, es preferible guardar un frotis y pedir que lo vea un hematólogo pediátrico o un tecnólogo que tenga experiencia en pediatría. Siempre, ante una hiperbilirrubinemia sin causa aparente y de comportamiento raro, distinto al de la hiperbilirrubinemia fisiológica, se debe tener en mente la posibilidad de un defecto enzimático.

Otras causas son las alteraciones de la conjugación y la excreción, y las alteraciones hormonales, como hipotiroidismo o hipopituitarismo. En un niño de término que presenta ictericia marcada, lentitud para alimentarse, hernia umbilical, dificultad para salir de la fototerapia y para regular la temperatura, se debe pensar en hipotiroidismo e hipopituitarismo, que casi siempre van asociados. Más raras son las alteraciones metabólicas conocidas como los síndromes de Crigler-Najjar 1 y 2, y el síndrome de Gilbert, que en el recién nacido se puede manifestar por una ictericia que se comporta en forma no fisiológica, pero que no reviste ningún riesgo. También puede ser una causa el aumento de la circulación enterohepática que se ve en la obstrucción intestinal propia de la atresia, el ano imperforado, etc.; en estos casos, además de preocuparse de la cirugía, hay que tratar precozmente la hiperbilirrubinemia.

La hiperbilirrubinemia conjugada, que es extremadamente rara, se ve en la atresia biliar, el quiste de colédoco y la hepatitis neonatal, entre otras causas. Es importante que todo niño que mantenga una ictericia más allá de la tercera semana se estudie con bilirrubina directa, porque la atresia biliar tiene tratamiento quirúrgico y la sobrevida es mucho mejor si aquél se efectúa en forma precoz. En Estados Unidos se dio el caso de una pareja de neonatólogos taiwaneses cuyo hijo nació en la unidad de neonatología en la que estudiaban y cursó con una ictericia prolongada que nadie tomó en cuenta hasta los dos meses, en que se hizo el diagnóstico de atresia biliar y hubo que hacer un trasplante hepático, porque ya era tarde para ofrecer la cirugía correspondiente. Los padres ya eran neonatólogos en Taiwán. La frecuencia de esta patología es de 1 en 40.000 recién nacidos; en Chile hay 6 ó 7 al año. El método de screening es clínico y consiste en medir la bilirrubina directa en todo niño cuya ictericia se prolongue más allá de la tercera semana de vida, aunque la gran mayoría de las veces el resultado va a ser normal.

Evaluación del recién nacido con ictericia

La prematurez, la asfixia y la sepsis aumentan el riesgo de penetración de la bilirrubina hacia el sistema nervioso central, de modo que en estos casos se debe tratar en forma más precoz. Asimismo, el grupo sanguíneo materno es muy importante: si la madre es grupo 0 es mucho más probable que haya incompatibilidad de grupo clásico, de modo que se debe solicitar de inmediato la clasificación del recién nacido. Si la madre es A no hay riesgo, aunque el niño sea B, porque los grupos A y B producen IgM que no atraviesa la placenta; en cambio, los grupo 0 producen IgG que sí la atraviesa. Por eso, en muchas partes se estudia el grupo de la madre y sólo si ella es 0 se estudia al recién nacido.

A veces las personas no se acuerdan de que tuvieron anemia o de que les sacaron el bazo, de modo que se debe hacer preguntas dirigidas, en busca de estos y otros antecedentes, como el de hermanos con hiperbilirrubinemia, que constituye un factor de riesgo para el recién nacido actual, aunque no haya otros factores. También se debe preguntar por el tipo de alimentación: se sabe que en Chile, en el sector privado, 67% de los niños nacen por cesárea programada y que después se administra a la madre algún somnífero para que duerma tranquila y se alimenta al niño con fórmula, lo que dificulta el establecimiento de la lactancia natural.

En el examen físico, se debe recordar que la ictericia tiene una distribución cefalocaudal, lo que se debería a que el débito cardíaco que sale de la aorta llega primero a la parte de arriba, por lo que la bilirrubina llega primero a los sectores altos y una vez que se impregna la piel de esa área, sigue impregnando hacia abajo. Lo anterior puede servir como guía para detectar la ictericia en forma precoz, pero no es infalible. En la literatura pediátrica neonatal de los 3 a 4 últimos años han aparecido periódicamente métodos de detección precoz, a las 6 horas, porque la práctica clínica actual de dar de alta a los niños a las 48 horas determina la pérdida de la posibilidad de evaluarlos en el momento del máximo nivel fisiológico.La ictericia se debe evaluar con luz natural. Se puede comprimir la nariz y mostrar ese color a la madre, en contraste con el color del dorso de la mano y del pie, e indicarle que si comienzan a parecerse en el tono amarillo debe consultar. Esto debe formar parte de la educación post parto.

También hay que revisar buscando cefalohematomas, equimosis o hematomas subcapsulares hepáticos o suprarrenales que pasan inadvertidos, y hepatomegalia. Ante una ictericia arrastrada en un niño con hígado grande, que se ve sano, se debe sospechar una anemia hemolítica por incompatibilidad.

Laboratorio en la ictericia neonatal

La bilirrubina es uno de los exámenes que tienen resultados más erráticos. En un trabajo antiguo, efectuado hace más de 20 años, se envió una muestra conocida, que contenía 18 mg/dl de bilirrubina, a numerosos laboratorios, cuyos resultados fluctuaron entre 12 y 20. Recientemente, el propio Maisels envió una muestra de 12 mg/dl a hospitales universitarios estadounidenses y el resultado dio entre 10 y 18. Por lo tanto, se debe verificar el método y ver que el resultado concuerde con la clínica. Es cierto que se debe actuar según el peor valor que se tenga, pero sin despreciar la clínica.

También se debe solicitar grupo sanguíneo, test de Coombs, hematocrito y reticulocitos, cuyo valor normal es hasta 5%, aunque el valor predictivo de hemólisis es escaso. Cuando la hemólisis es violenta, cualquiera se da cuenta: si un niño que nació con un hematocrito de 45 tiene 30 ó 25 a los tres días, no se necesita ningún otro examen para hacer el diagnóstico; el problema está en los niños que tienen incompatibilidad de grupo, con 5% o 6% de reticulocitos y hematocrito de alrededor de 38, lo que es perfectamente compatible con el alta. En esos casos se debe solicitar un hemograma de control a las 3-4 semanas de vida, porque la vida media de la inmunoglobulina es cercana a 21 días, de modo que va a seguir produciendo hemólisis. Muchos niños con hemólisis no violenta por incompatibilidad de grupo clásico llegan al mes o a los dos meses de vida con una anemia profunda. Cuando se pesquise un hígado grande, un niño comprometido o se sospeche que la ictericia no es fisiológica, siempre se debe solicitar la bilirrubina directa.

La hemoxigenasa libera el hierro de la hemoglobina y monóxido de carbono, que se elimina por la respiración, por lo que se ha planteado la alternativa de medir el monóxido de carbono en el aire espirado para determinar si la hemoxigenasa está trabajando en exceso y así detectar precozmente la hemólisis.