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← vista completaPublicado el 1 de marzo de 2006 | http://doi.org/10.5867/medwave.2006.02.1142
¿Qué hay de nuevo en demencias? Avances en la neurobiología de la enfermedad de Alzheimer
What's new in dementia? Advances in the neurobiology of Alzheimer's disease
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso de Geriatría 2005, realizado en Santiago los días 8 y 9 de septiembre de 2005. El evento fue organizado por la Sociedad de Geriatría y Gerontología de Chile.
Presidente: Dr. Eduardo Valenzuela Abarca.
Comité Ejecutivo: Dra. Trinidad Hoyl, Dr. Víctor Hugo Carrasco.
Introducción
En enfermedad de Alzheimer, lo nuevo se circunscribe a dos aspectos. Primero, se han implementado tests muy eficientes para visualizar las placas seniles, es decir, los depósitos de amiloide, en el cerebro de estos pacientes: primero en animales y actualmente en seres humanos, con marcadores tanto de PET como de resonancia nuclear magnética. Estos tests constituyen un gran avance, porque permitirán predecir quién va a tener Alzheimer o, al menos, si en una persona determinada se están dando los elementos para el desarrollo de esta enfermedad. Se sabe que cuando el Alzheimer ya está establecido no es mucho lo que se puede hacer, aunque se disponga de un conjunto de fármacos; de ahí la importancia de llegar a un diagnóstico precoz y preciso.
Lo segundo es que no hay tratamiento para el Alzheimer; sólo se puede tratar de detener la enfermedad por períodos cortos, seis meses, un año, o lograr que su curso no sea tan agudo, con los anticolinesterásicos; actualmente hay antagonistas del glutamato que prometen mucho, pero todavía no hay un tratamiento. Sin embargo, se acaba de publicar una serie de trabajos muy interesantes sobre tratamientos que se usan en la esclerosis múltiple, que no tienen nada que ver con el Alzheimer, pero que han permitido limpiar el cerebro de depósitos de placa, al menos en animales de experimentación. Más adelante se mencionarán algunos trabajos con productos naturales que contienen cierto tipo de compuestos capaces de destruir directamente las placas en el cerebro de animales de experimentación y en modelos de animales con Alzheimer, aunque todavía está por verse si ocurre lo mismo en seres humanos.
Avances en la visualización de las placas
Es difícil determinar la evolución y respuesta a tratamiento: al observar el cerebro de un paciente con Alzheimer se pueden encontrar indicios de la enfermedad, como cierto grado de atrofia y circunvoluciones cerebrales más distendidas, comparado con un control; pero el control de un paciente debería ser la misma persona en el pasado, lo que casi nunca está disponible, de modo que la macroscopía no sirve. Lo mismo ocurre con una serie de regiones que comienzan a despoblarse de actividad; lo anterior se puede detectar, por ejemplo, con el PET, con utilización de glucosa, pero nadie se va a someter a un examen de este tipo si está asintomático.
Un elemento novedoso, que se pensó que podría ser la panacea para tratar el Alzheimer, fue el péptido beta-amiloide, que es ladrillo básico de los depósitos cerebrales que forman las placas seniles. Este péptido corresponde a una pequeña región de una proteína de alto peso molecular, que es cortada tal como la insulina, que viene como precursor. Se pensó que la inhibición de las enzimas que producen este péptido, como la gama-secretasa, que es un complejo de cuatro proteínas, entre ellas la presenilina, podría dar resultados muy interesantes. Se piensa que los inhibidores de estas proteasas podrían controlar el SIDA, pero, en el caso del Alzheimer, cada uno de estos inhibidores bloquea una serie de otras enzimas importantes en distintos tipos de tejidos, por lo que el uso de los inhibidores del procesamiento de la proteína precursora del amiloide se ha descartado por ahora. A pesar de esto, muchos fabricantes insisten en que van a sacar un inhibidor inofensivo para otras células, aunque está demostrado que no es posible.
La tecnología nueva con microscopio confocal permite ver, en distintos colores, las placas seniles, las dendritas y todo el sistema vascular que está inmerso en el sistema nervioso, en modelos animales de Alzheimer, lo que ha permitido hacer interesantes correlaciones. En un estudio efectuado en un modelo animal transgénico, portador de Alzheimer, se utilizó un marcador del elemento presináptico, la sinaptofisina, y un marcador de la región postsináptica, el PSD95, y se observó que en estos ratones, que se caracterizan por tener grandes cantidades de placas en el cerebro, había una disminución tanto del elemento presináptico como del elemento postsináptico, es decir, había una pérdida de la sinapsis.
Este aporte fue importante, porque antes se pensaba que la alteración era más macroscópica. Se pensaba que la placa misma era la responsable de la toxicidad a nivel de las neuronas, pero se ha visto que la placa es sólo un reflejo de la existencia de unos compuestos más pequeños, denominados oligómeros solubles del péptido beta-amiloide, que es un péptido de 4000 Da; los oligómeros son agregados de 10 a 20 de estos péptidos, que se van a ubicar en distintas zonas de las neuronas, específicamente en las zonas de las sinapsis, de manera que son el factor que desencadena la enfermedad. No es la placa misma; ésta sólo es la evidencia de que la enfermedad está instalada en el organismo.
En 2000, en la revista Nature Biotechnology se describió una técnica que permite observar las placas in vivo; hasta ese momento, el principal problema era la visualización de las placas. La técnica consiste en inyectar el péptido amiloide marcado con yodo 125 a un ratón experimental y darle cierto tiempo para que cruce la barrera hematoencefálica; a los seis días, que es el tiempo que demora en teñir los cortes de cerebro, se puede determinar en qué regiones aparece tinción. Se han diseñado péptidos modificados con putrescina, una poliamina que acelera el cruce a través de la barrera hematoencefálica y así el péptido marcado llega en un solo día a las mismas zonas. Al comparar las placas presentes en el cerebro de estos animales, teñidas para los anticuerpos contra el péptido de amiloide, con el compuesto solo y combinado con putrescina, se observa que la correspondencia es muy buena, y la sensibilidad para visualizar estos compuestos de amiloide en las placas es muy alta. Esta comprobación atrajo mucha atención, porque planteaba con fuerza que, con el mismo péptido amiloide o con una sustancia muy parecida, administrados por vía sistémica, se podía marcar las placas.
En abril de 2005 apareció, en Nature Neuroscience, un artículo de un grupo japonés sobre el uso de resonancia magnética nuclear con fluor 19. No se utilizó el péptido beta-amiloide, sino un derivado del rojo congo, que es una sustancia que históricamente se ha usado para visualizar las placas, el compuesto BSB: cuando se inyecta en el cerebro se ubica donde están las placas y permite visualizarlas muy eficientemente (Higuchi, et al. F19 and H1-MRI detection of amyloid-β plaques in vivo. Nature Neuroscience 2005, March 13; advance online publication). Con técnicas de este tipo, que distintos grupos están mejorando, muy pronto se podrá evaluar el nivel de placas en el cerebro de un individuo normal y de edad avanzada, en forma no invasiva.
Vacuna con péptido beta-amiloide
La vacunación con el péptido beta-amiloide, que partió hace varios años, dio resultados muy buenos en el modelo de ratón transgénico de Alzheimer, que se caracteriza por expresar gran cantidad de placas. Cuando se inyectaba estos ratones con el péptido amiloide humano 142, generaban anticuerpos capaces de limpiar completamente el hipocampo y casi completamente la corteza, lo que ocurría antes de que se instalaran las placas en los animales normales o bien cuando ya estaban instaladas. Esta comprobación fue la base para efectuar un estudio en varias partes el mundo, que partió en 2000 pero se detuvo en 2003, porque 6% de los pacientes presentaron meningitis aséptica, como parte de la reacción inmunológica. La meningitis aséptica mostraba mucha infiltración celular, lo que planteaba que la inducía una molécula que generaba respuesta celular y no forzosamente respuesta humoral, es decir, de anticuerpos. Por eso, algunos investigadores siguen estudiando esta opción y tratan de fraccionar el péptido beta-amiloide para eliminar los elementos que desencadenan la respuesta celular y dejar sólo la respuesta humoral.
En un artículo publicado en Neurology se describe el análisis de algunos de los 15 pacientes fallecidos por esta meningitis, quienes, si bien tuvieron meningitis y murieron, mostraban el cerebro limpio de placas, lo que es una observación interesante. Actualmente, la investigación está detenida, pero algunos laboratorios están buscando mejores antígenos. En este intento surgió un trabajo, que se publicó en The Journal of Clinical Investigation durante 2005, realizado por el grupo de Weiner, de la Universidad de Harvard, en el que los autores utilizaron un polímero de aminoácidos dispuestos al azar, con la secuencia alanina, lisina, ácido glutámico y tirosina, que se usa para bajar la respuesta inmunológica en pacientes con esclerosis múltiple. Por azar estaban trabajando con ratones con niveles elevados de placas seniles, que tenían el péptido amiloide y eran modelos de Alzheimer, con el fin de determinar si había en ellos algún grado de inflamación; el compuesto eliminó las placas de Alzheimer del cerebro de estos animales. En esta eliminación de las placas participa la microglía; en las placas normales no hay presencia, excepto muy aleatoria, de estas células gliales, que no son las células de sostén, sino las que combaten los elementos dentro del cerebro; en cambio, en las zonas en que se produjo eliminación de las placas se encontró gran cantidad de microglía.
El compuesto se inyecta como un antígeno, junto con un coadyuvante; éste es una solución que contiene bacterias inactivadas o paredes bacterianas que desencadenan la respuesta inmunológica, lo que mejora su acción. No se inyecta ninguna proteína ajena sino solamente este copolímero. La administración no es sistémica, sino nasal; llega con mucha rapidez al cerebro, donde limpia eficientemente las placas y, según los estudios efectuados en pacientes con esclerosis múltiple, no produce ningún problema de toxicidad.
Compuestos naturales
Un enfoque de alternativa, que se está investigando en muchos laboratorios, es la utilización de ciertos productos naturales capaces de estimular la degradación del péptido beta-amiloide, cuando está aislado, y su destrucción, cuando está agregado, de modo que hay varios blancos, porque el centro del ataque será no sólo la placa, sino también los oligómeros solubles que están circulando.
Se han probado productos derivados de la Andrographis paniculata y la hiperforina, uno de los compuestos activos de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Si se observa con el microscopio electrónico lo que ocurre con las fibras de amiloide, en presencia de hiperforina o Andrographis, se ve que quedan destruidas por completo. En placas producidas experimentalmente en animales, debido a la inyección de estos productos naturales, las placas disminuyen y comienzan a desorganizarse. Lo más importante es que estos productos también mejoran la conducta en los animales, como se ha demostrado en estudios de aprendizaje con hiperforina, con Andrographis, o con curcumin, que es un compuesto también natural basado en un extracto de la cúrcuma.
El Andrographis se ha usado por años en la India y la hierba de San Juan se está investigando aquí en Chile y en Italia, de modo que, tal vez, antes de que se incorporen elementos anti amiloide de administración nasal, se podría encontrar algún producto natural que tenga un efecto similar.
