Resumen

Introducción
La amiloidosis asociada a diálisis, como todos los tipos de amiloidosis, se caracteriza por la aparición de depósitos de rojo Congo, principalmente en las articulaciones, al menos en un comienzo, los cuales presentan la típica birrefringencia color verde manzana con luz polarizada y con marcado específico por anticuerpos contra microglobulina beta 2. Esta complicación a largo plazo de la diálisis es dramática para los pacientes, ya que destruye progresivamente las zonas articulares y el hueso adyacente.

Del punto de vista clínico, esta enfermedad se caracteriza por depósitos de amiloide en las articulaciones y por lesiones que destruyen la articulación, pero también por otras alteraciones como el síndrome del túnel del carpo. El depósito de amiloide comienza tempranamente, unos dos o tres años antes de la aparición de los síntomas y signos del síndrome del túnel del carpo.

El grupo belga de Shadul y colaboradores, de Bruselas, en un estudio postmórten de la prevalencia de depósitos histológicos de microglobulina beta 2 en pacientes en diálisis, demostró que, con uno o dos años de diálisis, los pacientes con CAPD ya presentaban depósitos, tal como los pacientes con hemodiálisis. Después de dos a cuatro años, cuando aún no habían aparecido síntomas ni signos de amiloidosis, 30% y 60% de los pacientes tenían depósitos de microglobulina beta 2 claramente demostrables. Cuatro a trece años después, 50% y 83% de los pacientes los presentaban, con una alta prevalencia, temprano en el curso de la diálisis, en ausencia, inicialmente, de síntomas y signos clínicos.

Un estudio del sudeste de Francia, sobre la prevalencia del síndrome del túnel del carpo y de dolor en el hombro, encontró que los síntomas y signos clínicos comenzaron a los 5 a 7 años. Después de 12 a 15 años, 50% de los pacientes con hemodiálisis presentaban dolor de hombro, síndrome del túnel del carpo, o ambos. En este centro, el centro de Guy Laurent, que es un centro de diálisis donde se hace hemodiálisis tres veces por semana durante plazos largos, después de 18 años, casi todos los pacientes presentaban dolor en el hombro y síndrome de túnel del carpo, además de lesiones óseas y articulares destructivas.

Diagnóstico
El diagnóstico clínico de la enfermedad no es fácil de realizar, porque hay evidencia histológica mucho antes de la evidencia clínica. No se toman biopsias de la región articular para hacer un diagnóstico precoz y hay que atenerse a la radiografía, tomografía e, incluso algunas veces, a la resonancia nuclear magnética. La ultrasonografía muestra, probablemente, uno de los signos objetivos más tempranos, el ensanchamiento de la región articular reflejando los depósitos de amiloide. La cintigrafía con SAP (componente sérico P del amiloide) o con compuestos de microglobulina beta 2 marcados radiactivos es la forma más específica, pero a la vez, más difícil, de hacer el diagnóstico.

En una radiografía simple se pueden ver lesiones óseas erosivas y quísticas. La tomografía es útil para visualizar y delinear las mismas lesiones más claramente pero no da un signo más precoz que la radiografía. En forma similar, la resonancia nuclear magnética puede entregar una definición más alta del material tipo amiloide. Estos exámenes son medios diagnósticos pero no son específicos. Son indicadores de lesiones que pueden corresponder a amiloide, pero otras veces pueden corresponder a otros diagnósticos.

El diagnóstico más específico, claramente, se obtiene con compuestos marcados radiactivos, como el componente P (SAP) o compuestos de microglobulina beta 2 radiactivos marcados con indio111. En un comienzo se usó microglobulina beta 2 marcada con yodo radiactivo, pero exigía una gran cantidad de radiactividad, por lo que fue abandonada pronto. El segundo problema es que se necesita la unidad de microglobulina beta 2 para el ensayo, que era obtenida de pacientes. En la actualidad, no se puede usar microglobulina beta 2 extraída de pacientes por los problemas virales y retrovirales de hoy. Así que, claramente, lo que necesitamos es microglobulina beta 2 generada por tecnología recombinante. Esto es teóricamente posible, pero en la práctica no se ha introducido en la clínica.

Lo mismo ocurre con el componente P, SAP. El grupo londinense de Peppers y colaboradores ha usado SAP marcado con yodo123, también extraído de pacientes o controles, y no compuestos sintetizados, productos de la ingeniería genética. Este es un verdadero problema para la situación diagnóstica actual; se necesitan compuestos de fácil acceso, que se puedan marcar radiactivamente con facilidad y tengan una unión específica a la zona articular. Con el método descrito, también se observa una gran fijación en el hígado, lo que no se debe forzosamente a amiloide sino que probablemente sea una acumulación en el hígado de productos de degradación; también se detecta SAP en el bazo, sin que corresponda a fijación de amiloide en estos órganos.

Fisiopatología
Desde el punto de vista fisiopatológico, cuáles son los motivos principales que llevan a la acumulación de microglobulina beta 2 en el cuerpo, si se trata de retención o de un aumento en su formación. Lo que sabemos, a raíz de varios estudios, es que con el aumento de creatinina sérica hay un aumento paralelo de microglobulina beta 2, que se debe, probablemente, sólo a retención por insuficiente excreción renal. Se sabe que no hay otras rutas de eliminación y tiene que ser excreción insuficiente, pero la gran pregunta es si existe además un aumento en su formación, ya que los niveles plasmáticos de microglobulina beta 2 son muy diferentes entre un paciente y otro; diferencias de dos a tres veces mayores. También sabemos que hay varios cuadros como, por ejemplo, los estados inflamatorios, en que hay niveles mucho más altos que en otros pacientes. No hay evidencia de eliminación extrarrenal de microglobulina beta 2, por lo que la única forma de eliminar microglobulina beta 2 en pacientes con enfermedad renal terminal es usar métodos extracorporales. Esto significa que en cada paciente, probablemente, a niveles altos de microglobulina beta 2 hay una acumulación progresiva que puede ser una de las condiciones favorables para generar fibrillas de amiloide.

La otra interrogante es si existe un aumento de la formación. Hay varios estudios in vitro, incluso algunos de nosotros, que apoyan un aumento en la producción de microglobulina beta 2 en ciertas condiciones como, por ejemplo, el uso de membranas de acetatocelulosa comparado con membranas biocompatibles.

En relación con la evidencia in vivo, un grupo de Hannover (Alemania), otro en Francia y otro en los Estados Unidos estudiaron la depuración y la velocidad de síntesis de microglobulina beta 2 en pacientes hemodializados comparados, con sujetos normales. Ellos confirmaron, con microglobulina beta 2 marcada radiactiva que la tasa de depuración metabólica de microglobulina beta 2 es inferior en los pacientes en diálisis, como era de esperar debido a la insuficiencia renal; un clearance de 33±13 ml/min en sujetos normales, comparado con 3.4 ml/min en pacientes dializados, con una tremenda disminución de la depuración en los pacientes dializados o con insuficiencia renal crónica, comparados con los sujetos normales. Con respecto a la tasa de síntesis, los resultados fueron similares, con 3,1 y 2,4 ml/kg/día, y los autores estimaron que en estos pacientes no hay evidencia de aumento de la síntesis de microglobulina beta 2. Estas, sin embargo, son estimaciones bastante gruesas, porque hay un error de ±10-20% en el cálculo de la depuración corporal total y de la tasa de síntesis. Si la diferencia fuera inferior a 10-20%, probablemente no se hubiera detectado. Además, el número de pacientes es pequeño; si se estudia a pacientes con inflamación más avanzada,, habría, probablemente, una tasa de síntesis mayor.

Por lo tanto, no es tan seguro que estos estudios in vivo contradigan lo que se ha visto en estudios in vitro que muestran que, en determinadas circunstancias, la síntesis aumenta, sumada a la disminución de la eliminación renal.

Otro aspecto importante en amiloidosis y microglobulina beta 2, que apareció más tarde, es el hecho de que probablemente hay modificaciones de la molécula, por glicozilación (AGE) u oxidaciones avanzadas, modificaciones que podrían aumentar la predisposición de la molécula a transformarse en fibrillas. Tal vez hay otros mecanismos adicionales que aumentan esta predisposición. Por ejemplo, Miata y colaboradores, de Tokio, demostraron que la molécula normal de microglobulina beta 2 aumenta la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa in vitro, y con una molécula de microglobulina beta 2 transformada por productos de glicozilación avanzada, AGE, la producción de TNF es mucho mayor. Con la coincubación de microglobulina beta 2 transformada por AGE, en presencia del receptor soluble de AGE, se observa una situación similar a la que se da con microglobulina beta 2 no modificada. Sabemos que la transformación por glicozilación (AGE) le confiere a la molécula la capacidad para estimular citoquinas o inducir la formación de citoquinas por monocitos y macrófagos mediante un receptor soluble, el receptor de AGE Este receptor competirá con la capacidad de inducir citoquinas.

Otra posibilidad es que otras proteínas, que están coprecipitadas, colocalizadas con microglobulina beta 2, sean las que se modifican como, por ejemplo, el colágeno. Sabemos que en los depósitos de amiloide hay siempre asociación entre moléculas de microglobulina beta 2 con el colágeno modificado, con SAP, calcio, aminoglicanos y varios otros compuestos. En este caso, estudios realizados en Boston demostraron que cuando el colágeno se modificó por glicozilación avanzada, la unión de la microglobulina beta 2 nativa con este colágeno modificado fue mayor que con el colágeno normal. Vemos entonces una modificación AGE de la propia proteína amiloidogénica, pero también de compuestos que son coprecipitados, las que existen junto a las fibras formando, finalmente, los depósitos de la amiloidosis.

La pregunta que surgió fue si existe una mayor incidencia de amiloidosis beta 2 en pacientes diabéticos que en los no diabéticos; si realmente la glicozilación debida al metabolismo alterado de los carbohidratos es un problema importante, los pacientes diabéticos en diálisis deberian tener una mayor incidencia de amiloidosis que los no diabéticos. Parece que no es así, como se vio en este trabajo de Alemania, en que hay una incidencia muy semejante entre pacientes dializados diabéticos y no diabéticos. Así que, probablemente, no es la alteración del metabolismo de los carbohidratos, que son los usados en los estudios in vitro para generar microglobulina beta 2 modificada por AGE.

¿Qué es, entonces? Parece que la modificación AGE es indirecta, y que el principal factor es la oxidación avanzada. La idea en que esto se apoya es que radicales libres de oxígeno, agua oxigenada y el ión superóxido, entre otros, pueden modificar las proteínas de dos maneras distintas y, al parecer, bastante opuestas en un comienzo. Por un lado, una forma parece conducir a la denaturación de las proteínas, las que se tornan susceptibles a la proteolisis y, finalmente, a perder aminoácidos y se degradan. La otra forma de modificación oxidativa es la agregación o el crosslinking el cual es resistente a la proteolisis y lleva a la formación de agregados insolubles que medimos como AOPP (Advanced Oxidation Protein Products). Parece paradójico tener dos vías opuestas; una que conduce al aumento de la destrucción proteica y la otra al aumento de la resistencia de las proteínas modificadas, las que, en primer lugar, son la marca de la enfermedad y, segundo, por sí mismas, pueden ser nocivas en el proceso patológico.

Hemos demostrado, hace ya varios años, el aumento de los AOPP en pacientes dializados y en pacientes con insuficiencia renal crónica, comparados con controles sanos.
Encontramos una buena correlación entre los AOPP y los AGE. Así, nuestra hipótesis señala que el estrés oxidativo crónico, que acompaña la insuficiencia renal crónica y después aumentaría con la diálisis, es lo que secundariamente llevaría a la transformación de AGE. Por lo que la modificación inicial sería la oxidación y, secundariamente, la glicozilación. Esto podría tener importancia en la amiloidosis por microglobulina beta 2, debido a otros mecanismos que se describieron anteriormente.

Papel de la microglobulina beta 2
Una pregunta importante es si la microglobulina beta 2 es un componente activo o pasivo del proceso. La misma pregunta se repite con otros tipos de amiloidosis, como las de tipo AA, LL.
Se ven depósitos relativamente grandes en el riñón y otros lugares, pero no se sabe si corresponden a un fenómeno secundario o si este es el fenómeno primario, que lleva a la destrucción progresiva del riñón.

Hay varios argumentos a favor de un papel de jugador activo, y no sólo de espectador pasivo, en la microglobulina beta 2. Primero, la microglobulina beta 2 modificada por AGE induce localmente un aumento en la producción del factor de necrosis tumoral, de interleukina 1, interleukina 6 y otros. Esto parece indicar una posibilidad de que la microglobulina beta 2 pudiera aumentar directamente la resorción ósea. Un estudio con cultivo de células de calota de ratón expuesta a concentraciones crecientes de microglobulina beta 2, o expuesta a PTH, con cultivos control positivo y negativo. Con PTH se obtiene una gran inducción de la salida de calcio desde el hueso (resorción ósea in vitro) y, con cantidades crecientes de microglobulina beta 2 en el medio de incubación, se obtiene una salida considerable de calcio desde el hueso. La microglobulina beta 2 podría ser la causa directa de la destrucción ósea, al menos en las zonas articulares.

Posteriormente Miata y colaboradores, en Tokio, hicieron otro estudio con cortes de piezas dentales de ratas y buscaron sitios de resorción. Encontraron un número mayor de sitios de resorción en láminas dentales tratadas con microglobulina beta2 modificada por AGE que con microglobulina beta2 nativa. Por lo que su hipótesis es que la microglobulina beta 2 modificada podría inducir la resorción ósea en el área de los dientes, así como en otras regiones óseas de la cabeza. Hay, pues, evidencia de un efecto directo. ¿Qué pasa in vivo, en humanos?

Queríamos saber si existía correlación entre los niveles plasmáticos de microglobulina beta 2 y efectos medibles en hueso en humanos. Hemos encontrado una correlación negativa entre los niveles séricos de microglobulina beta 2 y el volumen de osteoide sobre el volumen óseo total. Esto se puede interpretar de dos maneras, porque son sólo correlaciones, no hay pruebas de intervención activa; a mayor nivel de microglobulina beta 2, menor volumen de osteoide. Esto podría significar que microglobulina beta2 interfiere con el proceso de mineralización ósea, pero podrían existir otras formas de interpretar esto.

Luego investigamos si existe correlación entre los niveles de microglobulina beta 2 y de marcadores de formación o resorción ósea, y se encontró que a mayor nivel de microglobulina beta 2, mayor nivel de osteocalcina. Si esto significa formación de hueso, indicaría que la microglobulina beta 2 induce un mayor recambio óseo. Si vemos lo que sucede con los marcadores de resorción ósea, nos encontramos con una buena correlación. Lo dicho sería compatible con los experimentos en ratas, en que los altos niveles de microglobulina beta 2 inducirían resorción ósea, y ya que la resorción ósea está generalmente ligada a la formación ósea, al menos en pacientes dializados habría un aumento del proceso de formación o resorción ósea, o recambio óseo.

Estas son correlaciones y no demuestran, de ninguna manera, que hay un efecto directo sobre el hueso; podría haber un efecto indirecto, secundario a otros episodios. La interpretación general de estos estudios es que, probablemente, la microglobulina beta 2 no sólo es un espectador pasivo sino que es un jugador activo en el proceso destructor del área de hueso cercano a la articulación en pacientes humanos.

Manejo de diálisis para la prevención de amiloidosis
Otra pregunta importante que debemos hacernos es si hay que mejorar la diálisis para prevenir la amiloidosis. Ha habido mucho debate al respecto. Los niveles plasmáticos de microglobulina beta 2, en pacientes dializados, son generalmente 10 a 20 veces mayores que los de sujetos normales, incluso hasta 30, 40 ó 50 veces mayores, especialmente en pacientes que tienen una enfermedad inflamatoria al mismo tiempo. La microglobulina beta 2 debe estar en el nivel mínimo posible, aunque sabemos que los pacientes no serán normales hasta que se sometan a un transplante renal exitoso.

Hay evidencia indirecta de que los pacientes con menores niveles de microglobulina beta 2 tendrían menos problemas y menos progreso de la enfermedad, pero la evidencia es débil, pues no tenemos buenas herramientas para hacer un diagnóstico precoz y preciso de la enfermedad y medir, cuantitativamente, la gravedad de la enfermedad con los procedimientos disponibles actualmente.

Hay estudios retrospectivos que demuestran que, con determinadas maniobras, la incidencia de artropatía asociada a diálisis o del síndrome del túnel del carpo podría ser menor que con otros procedimientos de diálisis. En un estudio publicado hace un año, sobre la tasa de disminución de la microglobulina beta 2, indica que podría ser mayor con hemodiálisis de ultrafiltración, especialmente, si hay un reemplazo elevado de fluidos, comparado con la hemodiálisis corriente.

Wietzemann y colaboradores, en Alemania, realizaron un estudio en el que pacientes asignados aleatoriamente a un grupo sometido a diálisis clásica y a otro grupo con hemodiálisis con ultrafiltración de alto flujo, presentaban diferencias significativas en los niveles plasmáticos de microglobulina beta 2; cerca de 20 con la diálisis con ultrafiltración y 30 ó 40 con la diálisis clásica No olvidemos que el valor normal está entre uno y tres, por lo que hay que tener en cuenta que aún tenemos niveles muy altos incluso con la diálisis con ultrafiltración de gran eficiencia.

La respuesta probablemente provenga de otros estudios, como el realizado en Bruselas, Bélgica, en el que se estudió la posibilidad de que el uso de distintos tipos de membranas de diálisis pueda relacionarse con un mayor o menor progreso de la enfermedad. En este caso de quistes óseos de amiloide cuyo diagnóstico ha sido altamente estandarizado por los radiólogos mediante un diámetro determinado, si no no es incluído, para hacer el diagnóstico de la enfermedad degenerativa cística relacionada a amiloides lo más preciso posible. Lo que ellos pudieron demostrar es que los pacientes dializados permanentemente con una membrana AN69 de poliacrylonitrilo tenían una progresión mucho menor de la enfermedad y una menor incidencia de la enfermedad que los pacientes que fueron dializados permanentemente con membrana de celulosa, de cuprofano.

Otro factor importante es la edad de comienzo de la diálisis. Cuanto más tardío sea el comienzo, más rápida es la progresión. Claramente, la edad del paciente al comienzo de la diálisis es otro factor importante que indica que la presencia de lesiones degenerativas, que ocurren en todos nosotros con la edad, es uno de los factores que desempeñarían un papel y otro seria la biocompatibilidad de la membrana de la diálisis. Este fue un estudio retrospectivo y los estudios retrospectivos presentan generalmente muchos problemas; aquí hay evidencias, hay indicios, pero no hay evidencias definitivas.

Otro estudio, realizado en Francia, investigó la ocurrencia del síndrome del túnel del carpo en pacientes hemodializados con membrana AN69 o membrana mixta con celulosa. El porcentaje de pacientes sin el síndrome fue menor cuando estaban dializados principalmente con celulosa que con AN69. Este es otro estudio retrospectivo con evidencia que indica que la biocompatibilidad tiene un papel en el desarrollo de la enfermedad

En el norte de Italia estudiaron el uso de la terapia estándar a largo plazo comparada con la hemodiálisis con ultrafiltración; no investigaron las membranas de diálisis sino la eficiencia de ésta, entre normal y muy eficiente. Los pacientes dializados con ultrafiltración tenían una incidencia significativamente menor del síndrome del túnel del carpo que los pacientes que recibieron diálisis estándar. Estos investigadores italianos, quienes han hecho muchos trabajos multicéntricos admirables, no pudieron ver el efecto de la membrana de diálisis; ellos sólo observaron el efecto de la eficiencia de la diálisis. Por otro lado, no observaron diferencias en la mortalidad total entre estos dos tipo de métodos de diálisis.

Vemos que con los estudios retrospectivos es muy difícil hacer la comparación entre el efecto de métodos de diálisis de distinta eficiencia y, a la vez, del efecto de la biocompatibilidad de los distintos tipos de membrana de diálisis. Esto no puede ser establecido sino con estudios prospectivos.

En un estudio prospectivo, Kuch y colaboradores, Munich, Alemania, estudiaron pacientes sometidos a diálisis usando membrana de celulosa, cuprofan, y los cambiaron a una igual o a una membrana de polisulfona altamente permeable PS60, con seguimiento durante seis años, relativamente prolongado. De los pacientes que se mantuvieron en el grupo con cuprofán, ocho de cada diez desarrollaron amiloidosis asociada a diálisis, con síndrome del túnel del carpo o con problemas de articulación que se midieron objetivamente. Por otro lado, ninguno de los pacientes que cambiaron a membrana de polisulfona PS60 desarrolló signos de amiloidosis relacionada con la diálisis. Hubo un paciente de este grupo que también desarrolló DRA (amiloidosis relacionada a diálisis) después de la publicación del estudio. Así, claramente, la membrana altamente compatible de polisulfona, no protege por completo contra este tipo de complicaciones, pero probablemente retrasa su incidencia.

Un estudio posterior, de 1997, del grupo del Dr. Koch, de Hannover, Alemania, indagó la posibilidad de que la gravedad de la amiloidosis por microglobulina beta 2 sea menor que hace 20 ó 30 años atrás, ya que estamos dializando cada vez mejor y varios aspectos técnicos han mejorado, lo que en conjunto llevaría a una menor incidencia de la enfermedad. Ellos tomaron pacientes de su centro y estudiaron la prevalencia de amiloidosis por microglobulina beta 2 en 1988 y los compararon con los de 1996. Estos no son los mismos pacientes. Son todos los pacientes que tenían en 1988 y luego todos los que tenían en 1996. La prevalencia del síndrome del túnel del carpo fue de 7/43 en 1988 y de 1/43 en 1996, una disminución notable de la prevalencia del síndrome. Ellos estudiaron también la prevalencia de los quistes óseos característicos de amiloidosis; 13/34 en 1988 contra 3/34, ocho años después.

Luego analizaron los factores que potencialmente podrían explicar la diferencia en la prevalencia de estas complicaciones de la enfermedad por amiloide en 1996, comparado con 1988. En 1996 los niveles plasmáticos de aluminio fueron menores, también los de creatinina, lo que demostró que los pacientes se dializaban mejor. También se vio que había un uso más frecuente de eritropoyetina, menos dializados en domicilio, mayor tiempo de diálisis, mayor uso de membranas sintéticas de flujo alto, un uso más frecuente de osmosis reversa, mejor calidad del agua y uso más frecuente de buffer de bicarbonato. Es probable que uno o más de estos factores se refleje en la menor prevalencia observada en 1996. Es posible que hoy la enfermedad sea menos grave y que la progresión se retrase más que en años anteriores de diálisis, pero está claro que la enfermedad no ha desaparecido.

Por tanto es muy importante contar con métodos óptimos para retardar la enfermedad, porque no sabemos de ninguna alternativa para detenerla, salvo el transplante renal. El transplante detiene la enfermedad, probablemente, al instaurar una mejor función renal. Sabemos que con el transplante raramente se alcanza una función renal normal, pero al menos una mejor función. Tal vez sea por las altas dosis de corticoides que se administran, por lo menos en un comienzo, aunque sabemos que la enfermedad se ha detenido en algunos pacientes que no han recibido corticoides, sino sólo azatioprina, ciclosporina u otros agentes inmunosupresores, y la enfermedad se ha detenido inmediatamente después del trasplante.

La estrategia de diálisis debe ser óptima, como ya hemos visto, por la evidencia de estudios retrospectivos y del estudio prospectivo que hemos revisado, además de otras pruebas indirectas. Probablemente, en este momento debemos usar los argumentos indirectos extraídos de ellos para hacer una diálisis óptima que por lo menos retarde la ocurrencia de esta dramática enfermedad. Tal vez haya nuevos métodos en el futuro.

Hoy existen al menos dos alternativas posibles. Una de ellas, el uso de nuevos compuestos, aún en desarrollo, como el compuesto AGE crosslink breaking, que fue descrito en 1996, el cual es capaz de destruir uniones producidas por la transformación de AGE. Así, este compuesto podría normalizar proteínas que fueron transformadas por AGE y que podrían ejercer efectos negativos tal como la inducción de citoquinas. Esta es una aproximación muy interesante para combatir en el futuro el proceso AGE, que explicaría el aumento en la formación de fibrillas de amiloide.

El otro tipo de aproximación es del grupo de Peppers en Londres. Ellos trabajan con ratones manejados genéticamente, con supresión dirigida del componente sérico P del amiloide que es un cofactor muy importante en la formación y depósito de fibrillas de amiloide. En estos ratones no había componente P en la sangre, la amiloidosis reactiva tipo AA se desarrolló en un grado menor en los ratones knockout que en los ratones silvestres. Esta es la primera demostración de la participación de SAP en la patogénesis de la amiloidosis y es posible que los inhibidores de la unión a SAP puedan ser otra alternativa para disminuir la propensión al desarrollo de la enfermedad por amiloide, no sólo por microglobulina beta 2, sino también en amiloidosis por AA y por AL.