Introducción

Hay una larga lista de fármacos capaces de producir osteoporosis (OP) en la mujer (aunque no se conoce exactamente cuál es la diferencia con el hombre). Tres de estos fármacos son los principales, ya que constituyen una causa importante de OP secundaria: los corticoides, los anticonvulsivantes y las hormonas tiroídeas.

Los glucocorticoides

Los corticoides son drogas de uso frecuente en prácticamente todas las áreas de la medicina; se estima que los utiliza aproximadamente 0,5% de la población joven, pero, a medida que aumentan los años, la cifra sube hasta 1,4%. Estos fármacos son una de las principales causas de OP secundaria y, por otro lado, son la principal causa de OP iatrogénica; esto es relevante, ya que con frecuencia el clínico busca un tratamiento para la OP, que muchas veces no es posible llevar a cabo debido al costo o a otras dificultades, y se olvida de los factores de riesgo capaces de producirla.

Los glucocorticoides tienen efectos directos sobre las células que participan en la remodelación ósea y sobre el metabolismo del calcio, los esteroides sexuales y los factores de crecimiento.

En la remodelación ósea inhiben la formación de los osteoblastos y aumentan la apoptosis de estas células; por otra parte, aumentan la formación y actividad de los osteoclastos.

En el metabolismo del calcio inducen una serie de alteraciones que conducen a un mayor riesgo de OP, mediante acciones directas sobre el hueso o indirectas sobre el metabolismo óseo. En una revisión publicada en abril de 2005, sobre OP en el trasplante, se señala que los glucocorticoides inducen hiperparatiroidismo secundario e hipogonadismo, lo que conlleva aumento de la reabsorción ósea y disminución de la formación ósea, mediante efectos directos.

La pérdida de masa ósea secundaria al uso de glucocorticoides depende de la densidad basal del paciente y de la dosis, tipo y duración de la terapia corticoidal. El uso prolongado de glucocorticoides induce disminución de la masa ósea, en especial del hueso trabecular a nivel de la columna, debido a su mayor recambio óseo. Esta pérdida es rápida al comienzo, en la columna vertebral; en el cuello femoral, la pérdida es más lenta.

En cuanto a las dosis, es importante señalar lo siguiente:

• dosis de 5 mg de prednisona, por más de tres meses, pueden disminuir la densidad ósea en 5%;
• lo que es más relevante, dosis menores de 2,5 mg diarios también pueden causar pérdida de la masa ósea;
• la incidencia de osteoporosis por glucocorticoides alcanza a 50% en aquellos sujetos que los utilizan por más de seis meses y aumenta en pacientes que los utilizan por períodos más prolongados;
• la edad y la duración del tratamiento son los factores más importantes en el efecto adverso de los glucocorticoides;
• hay poca conciencia entre los médicos sobre la utilización de medidas preventivas para evitar la OP por glucocorticoides; en la práctica, se usan y se conocen sus mecanismos de acción, pero se suele olvidar que es fundamental aportar calcio y vitamina D.

En cuanto al riesgo de fractura con la terapia oral y a la dosis segura para evitar esta complicación, en 2000 se hizo un estudio retrospectivo en 244.000 sujetos mayores de 18 años, en quienes se evaluó el riesgo de fractura y la disminución de la densidad mineral ósea, y se observó que, en el grupo que recibió glucocorticoides, el riesgo de fractura fue significativamente mayor que en el grupo control, especialmente en la columna lumbar.
En el mismo trabajo, se comparó dosis bajas, medias y altas de prednisolona (2,5 mg de prednisolona equivalen a 3,3 mg de prednisona, hecho que hay que considerar en el efecto de la terapia en pacientes con enfermedad de Addison); se evaluó que, a medida que aumenta la dosis, el riesgo aumenta de 1,55 a 5,18.

Los glucocorticoides inhalatorios, fármacos muy utilizados en el tratamiento del asma, tienen efectos inhibitorios sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y sobre el eje somatotrópico, y causan cambios en marcadores bioquímicos como, por ejemplo, una reducción de la osteocalcina.

Se ha demostrado que los glucocorticoides orales disminuyen el IGF-1. En el caso de los glucocorticoides inhalatorios, la información es abundante; por ejemplo, en la revista Chest de 2005 se publicó un estudio acerca de los efectos en el eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento y sobre IGF-1, en 20 pacientes asmáticos con terapia inhalatoria y siete pacientes control; se comprobó que los pacientes tuvieron un peak de crecimiento significativamente menor que los controles (asmáticos que no utilizaron glucocorticoides).

También se demostró una correlación con el incremento del peak de LH que se observaba en estos sujetos; esta observación es bastante antigua, ya que desde hace muchos años se intenta demostrar los efectos favorables de la terapia con hormona de crecimiento en algunos sujetos con OP; igualmente, se observó una relación inversa entre los niveles de osteocalcina y el peak de hormona de crecimiento.

La relación entre glucocorticoides inhalatorios y densidad mineral ósea presenta evidencias contradictorias y pocos estudios a largo plazo dan información. Algunos demuestran efectos negativos y otros no, lo que depende básicamente del tipo de corticoide inhalatorio utilizado. En un trabajo publicado en 2001 en New England Journal of Medicine, se estudiaron los efectos de la triamcinolona en la densidad mineral ósea de mujeres y sus resultados evidenciaron una disminución significativa de este parámetro en cadera y trocánter.

Siguiendo el mismo principio, en Gran Bretaña se hizo un estudio retrospectivo de 170.000 pacientes que habían utilizado glucocorticoides inhalatorios, a quienes se comparó con un grupo control. No se encontró diferencias entre el grupo que usó glucocorticoides inhalatorios y el que usó broncodilatadores no esteroidales, pero sí hubo una diferencia significativa entre el grupo con glucocorticoides inhalatorios comparado con el grupo control, con el principal riesgo de fractura en la columna vertebral. En el mismo trabajo se investigó la relevancia de la dosis y se observó que en los sujetos que utilizaban dosis altas de beclometasona había un aumento significativo del riesgo de fractura en cadera y columna.

En conclusión, algunos estudios demuestran que los glucocorticoides son nocivos, que la dosis es importante, pero que el riesgo existe aun con dosis pequeñas y que los glucocorticoides inhalatorios también tienen repercusión. Con todo, un trabajo recientemente publicado en Chest, en el que se utilizó dosis de fluticasona en distintos días y dosis de tratamiento, no se observó aumento del riesgo de fractura vertebral. Por tanto, en lo que se refiere a glucocorticoides inhalatorios, todavía hay controversia; y hay, además, un estudio en un grupo de pacientes asmáticos, añosos y de riesgo, en el que se señala que los glucocorticoides inhalatorios no inducirían un aumento del riesgo de fractura vertebral.

Anticonvulsivantes

Estos fármacos se utilizan con alta frecuencia y se ha demostrado su correlación con enfermedad ósea metabólica:

• en los jóvenes entre 35 y 44 años ocurre una pérdida anual de 1,8% de densidad mineral ósea;
• un alto porcentaje de pacientes que consumen anticonvulsivantes presentan enfermedad ósea, específicamente osteomalacia;
• es más grave en pacientes mayores e institucionalizados y su gravedad dependería de otros factores.

Hay poca conciencia entre los médicos sobre el consumo de calcio y vitamina D. Se ha demostrado que menos de 10% de los médicos que usan anticonvulsivantes en sus pacientes indican estos suplementos, a lo que se suma la falta de estudio del metabolismo óseo en pacientes usuarios de estos medicamentos. La alteración del metabolismo óseo con anticonvulsivantes puede ser muy heterogénea y su gravedad está determinada por el tiempo y tipo de tratamiento; puede haber distintos grados de compromiso: huesos normales, osteopenia o raquitismo, según la gravedad del daño en cada paciente.

Diversos mecanismos fisiopatológicos están señalados como causas de alteraciones del metabolismo óseo; el principal es la alteración del metabolismo de la vitamina D, pero no todos los anticonvulsivantes producen el mismo efecto; por ejemplo, el ácido valproico altera el metabolismo de la vitamina D por otro mecanismo fisiopatológico, a diferencia de los demás anticonvulsivantes, que actúan mediante un estímulo del citocromo p450, pero, igual que en los glucocorticoides, hay un papel patogénico sobre el eje somatotrópico.

Hay numerosos datos, pero cuesta encontrar un trabajo sistemático prospectivo, ya que, en la mayoría de los casos, los estudios disponibles son de tipo retrospectivo y de observación, y demuestran que cualquier tipo de fármaco utilizado en pacientes con crisis convulsiva causa la disminución de la densidad mineral ósea, lo que depende del tipo de anticonvulsivante que se utilice en el estudio. En este contexto, la fenitoína más fenobarbital son los fármacos más deletéreos para el metabolismo óseo.

En una revisión que realizó Pack en mujeres y hombres mayores de 50 años, se demostró claramente que en los pacientes que utilizaban anticonvulsivantes había pérdida significativa de densidad mineral ósea, respecto a lo previsto para esa población: 40% de los pacientes del grupo estudiado tenían osteopenia en el cuello femoral y 10% tenían osteoporosis, más grave en los pacientes de mayor edad. Por tanto, se puede señalar que los anticonvulsivantes disminuyen la densidad mineral ósea.

El principal factor de riesgo es la alteración de la vitamina D, como lo demostró un estudio efectuado en el Brasil, en el cual 58 pacientes usuarios de anticonvulsivantes, con seguimiento de 18 años, en promedio, presentaron diferencias significativas con el grupo control en tres parámetros, entre ellos, deficiencia de vitamina D, con valores inferiores a 20 ng/ml (en Chile, 15 ng/ml), presente en 35% de los pacientes. La pérdida de vitamina D fue significativamente mayor en el grupo tratado con anticonvulsivantes y en el análisis global de la población se comprobó que 53% de los pacientes presentaban osteopenia y 10%, OP; la columna lumbar y el cuello femoral fueron las zonas más afectadas: en columna lumbar, 36% de los pacientes tenían osteopenia, versus 7% de los individuos del grupo control. Por tanto, se puede concluir que la alteración de la vitamina D es el principal factor de riesgo de OP y fractura; la fenitoína es uno de los fármacos más deletéreos en tal sentido.

Estos datos son similares a los que publicó Cummings en New England Journal of Medicine, en 1995, obtenidos de un estudio prospectivo en 9.500 pacientes en quienes se analizó diversos factores de riesgo. En dicho estudio se demostró que en los usuarios de anticonvulsivantes el riesgo de OP es 2,8 veces mayor que en el grupo control.

Fármacos tiroídeos

La prevalencia de hipertiroidismo en Chile, según los estudios de Fardella, de la Universidad Católica, es de 0,5%. En 1991 ya se señalaba que el hipertiroidismo lleva a OP y aumento del riesgo de fractura, pero los grupos de riesgo son los de edades extremas; es decir, los pacientes jóvenes y los adultos mayores son los que están en mayor riesgo de experimentar la disminución del metabolismo mineral óseo. La terapia sustitutiva, entendida como la mantención de la TSH en rangos normales, en pacientes que reciben hormonas tiroídeas, no se ha asociado con mayor riesgo de fractura.

Los mecanismos fisiopatológicos de las hormonas tiroídeas están dados por la producción aumentada de interleuquinas y citoquinas, lo que conduciría a un aumento de la actividad osteoclástica y causaría un desequilibrio entre formación y reabsorción ósea. La relación entre interleuquinas y densidad mineral ósea se evidencia por el hecho de que los pacientes con interleuquinas aumentadas tienen menor densidad ósea que el grupo con valores más bajos.

En un trabajo publicado en Clinical Endocrinology en 2002, en el que se evaluó los valores de interleuquinas en relación con el metabolismo óseo, se demostró que los valores de IL-6 de los pacientes eran más altos antes del tratamiento que después del tratamiento, y más altos que en el grupo control; además, este resultado se correlacionaba con marcadores de absorción y reabsorción.

Respecto al hipertiroidismo, hay un cuadro llamado hipertiroidismo subclínico, en el que cabe preguntarse si ocurre algún efecto sobre el metabolismo óseo. A su vez, es interesante preguntarse sobre el efecto que tiene en el metabolismo óseo el uso de hormonas tiroídeas. En un trabajo publicado en un JMC de 2002 se estudió a un grupo de pacientes con hormonas tiroídeas normales, pero con TSH suprimida (hipertiroidismo subclínico), y se observó cambios significativos en los marcadores bioquímicos de formación y reabsorción, los que guardaban una correlación directa con los valores de la TSH suprimida. Este trabajo señala que aun en pacientes eutiroídeos, es perentorio llevar la TSH a rangos normales lo más pronto posible. Si se extrapola a la práctica diaria, en el uso masivo de hormonas tiroídeas con fines distintos al tratamiento de la enfermedad tiroídea (por ejemplo, en el manejo de la obesidad), el riesgo de inducir hipertiroidismo subclínico no es irrelevante.

En cuanto al tratamiento de supresión (mantener la TSH bajo los valores normales) y sustitutivo, se debe señalar que en 1996 se hizo un metaanálisis en el cual se encontró que, en la mayoría de los casos, los pacientes con TSH suprimida presentaban un recambio metabólico acelerado y que el tratamiento de supresión inducía una perdida significativa de masa ósea en columna lumbar y cadera, especialmente en mujeres postmenopáusicas.

Recientemente, la revista Clinical Endocrinology publicó una revisión llamada Tiroides y Esqueleto, en la cual se hace un análisis de todos los trabajos publicados a la fecha y se concluye que, en mujeres premenopáusicas con terapia de supresión, la densidad mineral ósea tiene escasa importancia, al contrario de lo que ocurre en las mujeres postmenopáusicas, en quienes el efecto es significativo. En pacientes con terapia de reemplazo, podría haber un efecto en la mujer premenopáusica, no así en la postmenopáusica; por tanto, el tipo de paciente tiene importancia en el mayor o menor grado de deterioro de la masa ósea. En el trabajo de Cummings, de 1995, se señalaba que en los pacientes con hipertiroidismo el riesgo de fractura era 1,8 veces mayor.

Otros fármacos

• En la literatura se describe a dos pacientes que presentaron OP y fractura al poco tiempo de utilizar acetato de megestrol, por mecanismos parecidos al del efecto glucocorticoide.
• Otro fármaco de uso frecuente en las mujeres es la medroxiprogesterona de depósito, que origina una disminución significativa de la densidad ósea en cadera y columna (1,8 versus 0,2).
• El consumo de tabaco es otro factor de riesgo importante de OP, básicamente por la alta frecuencia del tabaquismo; el mecanismo fisiopatológico es la acción antiestrogénica.
• La diabetes y los fármacos relacionados con ella también pueden inducir OP, por ejemplo, la glitazona; su relación con la densidad ósea en mujeres es desconocida, pero estudios en modelos animales avalan la presencia de este efecto adverso.

Una observación final: la relación entre OP y progestinas ocurre en aquellas progestinas con efecto glucocorticoide; entre ellas se cuentan la medroxiprogesterona acetato (tanto por vía oral, en dosis altas, o de depósito, como anticonceptivo) y el acetato de megestrol, que prácticamente no tiene uso clínico en Chile y que es distinto del nomegestrol. Las progestinas agonistas puras del receptor de progesterona, como la trimigestona, dihidrogesterona, no tienen acción glucocorticoide y por ende, no tendrían relación con la pérdida de la densidad ósea.