Introducción

Los defectos congénitos del metabolismo se podrían definir como un experimento diseñado por la naturaleza, o por Dios, si lo prefieren, un experimento natural que nos da la oportunidad de entender la fisiología basada en estudios humanos, no en estudios con animales ni en cultivos de tejidos, tampoco en estudios in vitro.

Analizaremos la historia de la vitamina D y dos errores congénitos del metabolismo de la vitamina D, y cuál es la lección que nos enseñan.

La vitamina D: una hormona

Aunque la nombramos como tal, la vitamina D no es realmente una vitamina, por las razones siguientes:

• Es una sustancia que se puede producir en la piel, a partir de la interacción del colesterol con la luz ultravioleta;
• La vitamina D no es por sí misma un material activo; pasa por distintas hidroxilaciones hasta llegar al metabolito activo. El primer paso se da en el hígado, donde se produce el primer metabolito, el 25-hidroxicolecalciferol (25-OHD), que no es activo. Luego, en el riñón, mediante la acción de la 1alfa-hidroxilasa, se produce el 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2 D) o calcitriol, que es el metabolito activo.

Al medir metabolitos de la vitamina D, se puede medir el 25-OHD, producido en el hígado, y se puede medir el 1,25(OH)2 D, que es el producto final, la hormona producida en el riñón. Estos productos tienen diferentes tiempos de vida media y distintas concentraciones. Si se quiere conocer cuál es el rango del valor nutricional de un paciente, se mide la 25-OHD. Si se quiere saber si hay algún defecto en la producción de la hormona activa, se mide 1,25 (OH)2D. El metabolito activo de vitamina D es una hormona real, porque, como cualquier otra hormona, su producción está regulada. La hipocalcemia estimula la producción. Se sabe por estudios en animales que la hiperfosfatemia también controla la producción de la vitamina D activa, aunque ya se cuenta con la primera evidencia de que lo mismo ocurre en los seres humanos.

Se sabe que la hormona paratiroídea (PTH) y la prolactina (PRL) estimulan la producción de vitamina D y se sabe que la 1,25 (OH)2D, por sí sola, inhibe su producción según mecanismos de retroalimentación negativa. De acuerdo con todos estos puntos de vista, el metabolito activo de vitamina D es una hormona y no una vitamina.

Mecanismo de acción

La vitamina D, la hormona tiroidea, los esteroides reales, todos actúan por intermedio de un receptor que integra una superfamilia de receptores: los receptores para los esteroides verdaderos, hormona tiroidea, vitamina D y otras sustancias que regulan distintas funciones.
Existe una gran homología porque este receptor tiene dos o más partes distintas: una parte donde se liga la hormona (específica de cada hormona) y otra parte que se liga al ADN. Estos receptores son realmente factores de transcripción. Se unen al núcleo, al ADN, y dirigen lo que pasa: estimulan o inhiben la producción del mensaje del ADN y este mensaje estimula o inhibe la producción de una proteína, la que causará un efecto fisiológico. Este es otro aspecto que demuestra que la vitamina D es una hormona y no una vitamina.

Hace 15 años se habría dicho que la vitamina D funciona igual que el estrógeno y los glucocorticoides; se une a su receptor y éste se une al ADN. Ahora se sabe que para poder activar el receptor, éste debe ser un dímero con otro receptor; lo anterior difiere de los esteroides verdaderos (glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, testosterona), en que dos receptores similares, cada uno con una hormona, se unen y luego se ligan al ADN. En la vitamina D, hormonas tiroídeas y otras sustancias, el receptor debe unirse a otro receptor, un receptor de ácido cis-retinoico. Se tiene un receptor de vitamina D con la vitamina D, el que tiene que unirse a otro receptor que es el ácido cis-retinoico, con ácido retinoico, y sólo entonces puede ligarse al ADN e iniciar la transcripción. Sabemos que este complejo se une a zonas especificas del ADN e inicia la síntesis de proteínas que participan en metabolismo óseo y mineral.

Defectos en la mineralización ósea

Para formar hueso normal se necesita una matriz orgánica normal y esta matriz orgánica debe mineralizarse. Para obtener mineralización normal se necesitan tres factores esenciales:

• Concentración correcta de calcio
• Concentración correcta de fosfato
• Función normal de osteoblastos

Un defecto en cualquiera de estos tres factores tendrá una reacción ósea estereotípica: mineralización defectuosa o, en términos clínicos, osteomalacia o raquitismo, según la edad. El raquitismo se debe a la mineralización defectuosa en el esqueleto en crecimiento, es decir, se produce en niños; en cambio, la alteración en la mineralización del hueso adulto conduce a osteomalacia. La deficiencia de cualquiera de los tres factores señalados conducirá a defectos estereotípicos de mineralización defectuosa.

Es claro que las manifestaciones clínicas de la osteomalacia y el raquitismo son diferentes. El raquitismo es de instalación rápida; no se necesitan muchos exámenes para diagnosticarlo. En cambio, la osteomalacia es muy lenta, con síntomas leves; se debe tener presente que la osteomalacia puede ser frecuente en la población adulta, y si no se considera como posible diagnóstico, es fácil clasificarla como osteoporosis.

Defectos congénitos del metabolismo

En los casos de raquitismo grave, bastan las manifestaciones clínicas para hacer el diagnóstico. Si se toma una radiografía, se observará desmineralización avanzada, no hay mineralización normal. Otra característica de esta enfermedad es que más de 50% de los pacientes presentan alopecia total, sin cabello, cejas, pestañas ni vello púbico.

Existen formas hereditarias de raquitismo: John Rosen, de Nueva York, describió el caso de dos hermanas puertorriqueñas, ambas con alopecia. Otra característica es que estas enfermedades se relacionan en gran medida con la consanguinidad. Estas niñas tenían una hermana, con la misma enfermedad, que murió de neumonía, complicación que causa la muerte en el raquitismo. Sus padres son primos hermanos, como también sus abuelos y bisabuelos. El caso es como un experimento diseñado por la naturaleza. Otra característica de esta enfermedad congénita es que los pacientes no tienen historia de deficiencia de la vitamina D; más aún, no responden a ella.

En un paciente con este tipo de raquitismo se tendrá hipocalcemia, niveles aumentados de fosfatasas alcalinas, que demuestran enfermedad ósea. Estos pacientes necesitan dosis veterinarias de vitamina D, por vía tanto oral como endovenosa (1alfa vitamina D, 8 microgramos / dia; calcitriol 6 a 10 microgramos vía oral / día, calcitriol endovenoso 20 microgramos / día), sin respuesta. No se trata de un caso en que no hay vitamina D, sino que no responde al metabolito activo de ésta. Es un raquitismo hipocalcémico que causa hiperparatiroidismo secundario; por lo tanto, hay hipofosfatemia secundaria. Al medir los metabolitos de la vitamina D se observa que hay suficiente vitamina D; el 25-OHD está normal, pero hay aumento marcado de niveles de 1,25(OH)2vitD, más de diez veces el valor normal alto; puede llegar hasta 30 a 50 veces lo normal, sin respuesta a la vitamina.

Alteraciones de receptores

En el caso anterior, la respuesta elemental a la vitamina D no funciona. ¿Cómo se puede estudiar cuál es el mecanismo? Existen tejidos de fácil acceso para biopsia, como, por ejemplo, los fibroblastos en la piel, las células mononucleares periféricas, como los linfocitos T activados o los linfocitos B transformados, las células que tienen receptores para vitamina D idénticos al receptor de vitamina D que existe en los órganos objetivos verdaderos, como el intestino y el hueso. Se puede cultivar fibroblastos y, luego de algunas semanas o meses, contar con suficiente tejido para estudiar, en esas células originales del paciente, lo que está pasando con el sistema efector vitamina D-receptor. Se puede estudiar a nivel subcelular, bioquímico o molecular. Lo que se comprobó, en estudios de diferentes niños con esta enfermedad, es que hay defectos distintos en cada familia. Puede haber defectos en la unión hormonal; puede que no haya unión o que la capacidad de unión sea defectuosa. Podrían encontrarse defectos en la unión al núcleo, como también defectos que no sabemos explicar.

En algunos estudios del mecanismo molecular se puede ver que no hay unión hormonal. Hay un defecto en un aminoácido que impide la unión, o hay un defecto en la secuencia del mensaje para la traducción. Entonces, se tiene un receptor que no se liga a la hormona. Hay defectos en la región de unión al ADN.

¿Qué importancia tiene todo esto? Lo importante es que se demuestra que, en seres humanos, estas regiones sirven para obtener una respuesta fisiológica normal, con base en estudios con material humano, con una enfermedad humana. Es un aspecto importante porque nos da la localización e importancia de los receptores en seres humanos y, en consecuencia, podremos saber dónde están los dímeros ya mencionados.

Para obtener una respuesta se necesita el receptor de la vitamina D y del ácido retinoico. Actualmente se conoce la localización, en seres humanos, donde está la zona de unión del dímero del ácido retinoico. Se sabe que para activar el ADN no basta tener el receptor ni ambos receptores juntos, sino que hay un mecanismo proteico relacionado estrechamente con estos receptores, que dirige lo que está pasando. Esto es importante, porque este complejo es específico para distintas células. Además, forma parte de la explicación del SERM (selective estrogen receptor modulator).

¿Por qué este material actúa en algunas células como agonista y en otras como antagonista? El secreto está en esta maquinaria proteica, no sólo en el receptor y la hormona. Lo mismo ocurre con la vitamina D; hay análogos de la vitamina D que no afectan tanto el transporte de calcio a través del intestino, pero que pueden afectar otras funciones de la vitamina D.

En células provenientes de seres humanos no solamente se tiene el receptor de la vitamina D, sino que al estimular el receptor se obtiene una respuesta medible in vitro, y una de las respuestas es la estimulación de otra enzima que está relacionada con el metabolismo de vitamina D. De esta manera, se puede obtener tejidos de seres humanos, medir el receptor, estimular la respuesta y, por último, tener el diagnóstico en unas semanas. Con el cultivo de células del paciente, se puede ver cómo es la respuesta de fibroblastos normales y cómo es la respuesta de pacientes con la enfermedad. El uso de estas técnicas en fibroblastos permite tomar tejidos del paciente, hacer el diagnostico y predecir si aquél va a responder al tratamiento. Lo mismo se puede hacer en linfocitos.

La producción de 1,25(OH)2 D está regulada por el mismo calcitriol mediante retroalimentación negativa. Un paciente con raquitismo resistente a la vitamina D tiene altos niveles de 1,25(OH)2 D, pero hay muchos motivos que lo explican, secundario a hipocalcemia, hipofosfatemia, valores elevados de PTH. Un paciente que describió Sonia Balsan, en Paris, respondió a terapia y sus niveles de calcio, fosfato, y PTH se normalizaron. Este paciente tenía resistencia a la vitamina D en el órgano objetivo y, al administrarle vitamina D, aumentó la producción de 1,25(OH) 2 D ¿Por qué? Porque si hay un defecto en el receptor para 1,25(OH) 2 D, no responderá mediante feedback negativo a la elevación de la hormona. Esta es otra evidencia del mecanismo que controla la producción de la hormona activa que es dependiente de un receptor normal.

En el caso de un paciente con resistencia a la vitamina D en el órgano final, con raquitismo grave, no respondió a ninguna dosis de Vitamina D, pero recibió calcio endovenoso, 1 gramo al día durante 12 meses. A los tres meses de tratamiento con calcio, su raquitismo se resolvió. ¿Qué indica esto? Que para obtener mineralización normal, lo que importa es aportar calcio suficiente. No importa la falta de respuesta a 1,25(OH)2 D.

Raquitismo hipofosfatémico
Si se mide la bioquímica sanguínea, un niño tiene hipofosfatemia porque está perdiendo fosfatos en la orina. Tiene un defecto en la reabsorción tubular renal de fosfato y, en consecuencia, tiene hipofosfatemia, la que causa el raquitismo con niveles elevados de fosfatasas alcalinas.

¿Que pasa con el metabolismo de calcio? El paciente tiene calcemia normal, PTH normal, incluso suprimida. Tiene raquitismo porque hay fosfato bajo, aun si la calcemia es normal. Cuando se mide la calciuria, lo que habitualmente no se hace, se observa que el paciente tiene hipercalciuria, secundaria a un aumento de la absorción intestinal. ¿Por qué? Esta situación es atípica de las causas comunes de raquitismo con hipofosfatemia, una de las cuales es la hipofosfatemia ligada al cromosoma X, que determina raquitismo con hipofosfatemia e hipocalciuria. ¿Por qué hay hipercalciuria en estos pacientes? Cuando se mide el metabolito de vitamina D, estos pacientes presentan niveles elevados de 1,25(OH) 2 D.

Esta es la primera demostración de que los seres humanos se comportan como ratas en cuanto al control de vitamina D, porque cuando hay hipofosfatemia en este grupo de pacientes, la respuesta es la prevista: aumenta la producción de 1,25(OH) 2 D, con lo que se absorberá más calcio y habrá hipercalciuria, y, sin embargo, con mucho calcio, con mucha 1,25(OH) 2 D, hay raquitismo.

¿Qué destaca lo anterior? La importancia del fosfato. No importa que haya mucho calcio ni que haya mucha vitamina D. Si no hay suficiente fosfato, habrá raquitismo. ¿Cuál es el esquema? ¿Qué es lo que ocurre? Hay un defecto primario en la absorción tubular que lleva a hipofosfatemia y, en consecuencia, se estimula la producción del metabolito activo de vitamina D que aumentará la absorción intestinal de calcio, suprimirá la hormona paratiroídea y causará hipercalciuria. Es un mecanismo fisiológico que se puede comprobar en seres humanos. Si a un paciente con este tipo de raquitismo se lo trata solamente con fosfato, en forma fraccionada, la fosfatemia aumenta y se puede curar el raquitismo; pero, cuando se le da fosfato y éste aumenta, se suprimirá la síntesis de 1,25(OH) 2 D, y la hipercalciuria desaparecerá. Esto comprueba que el nivel de fosfato puede regular la producción del metabolito activo de la vitamina D.

En el caso de una familia que vive en dos pueblos pequeños, donde todos están emparentados, cuando se estudió a la gran mayoría, se observó que alrededor de 30 a 40 pacientes tenían raquitismo e hipercalciuria. Había un grupo normal y un tercer grupo que no tenía enfermedad ósea, pero sí hipercalciuria, y cuando se hizo el estudio se vio que los que sólo tenían hipercalciuria tenían una forma más suave de la enfermedad. Sus niveles de fosfatemia eran bajos, pero no tan bajos como los de los pacientes con raquitismo. Se desprende que para tener desmineralización se deben presentar fosfatemias muy bajas, pero, si ese nivel es bajo sin causar desmineralización, estimula la producción de 1,25(OH) 2 D y se produce hipercalciuria. Esta puede ser la explicación de aquellos pacientes que presentan litiasis renal y la que se denomina hipercalciuria idiopática; ellos pueden tener fosfatemia baja, lo que lleva a la producción del metabolito activo de la vitamina D y aumenta la absorción de calcio en el intestino. Nuevamente, un modelo de la naturaleza que podría explicar en parte la hipercalciuria idiopática.

Si el fosfato no es lo bastante bajo, habrá hipercalciuria sola; si es lo bastante bajo, tendrán hipercalciuria, además de mineralización defectuosa. Ambos casos se pueden comprobar porque al administrar fosfato puede desparecer la hipercalciura.

Conclusión

La importancia de estudiar estos defectos congénitos del metabolismo de vitamina D está en que también pueden ocurrir en osteoporosis, en diabetes, y dan la oportunidad de estudiar, en seres humanos, no sólo lo que esta mal, sino la fisiología normal en todo el ser humano.

Como dice Sherlock Holmes: “Es un error capital plantear teorías antes de tener los datos. Sin darse cuenta, uno empieza a modificar los datos de acuerdo con las teorías, en vez de modificar las teorías de acuerdo con los datos”. Entonces necesitamos los datos para poder formular las teorías correctas.