Resumen

Introducción
El Dr. S. Hariharan, del Departamento de Medicina de Winsconsin, EE.UU., posee un extenso registro de pacientes a los que ha seguido en el tiempo para evaluar la incidencia y prevalencia de enfermedades recurrentes, especialmente enfermedades glomerulares, en el trasplante renal. Su publicación más reciente está en el American Journal of Kidney Disease; 31 (6): 928-31, 1998; en ella describe el resultado del seguimiento de 1.557 trasplantes por un período medio de 7,2 años. Encontró que en 98 casos (alrededor de 6%) hubo recurrencia de la enfermedad original en el trasplante. Si se aumenta el período de seguimiento de dos a ocho años, la incidencia de la enfermedad recurrente aumenta de 2,8% a 18,5%, de manera que mientras más sobrevive el trasplante, mayor es la posibilidad de una enfermedad recurrente.

La recurrencia de la enfermedad en el trasplante tiene un gran impacto en su sobrevida, como lo demuestra el hecho de que la vida media de los pacientes sin enfermedad recurrente es de 3.000 días, mientras que la de los pacientes con enfermedad recurrente es de sólo 1.316 días. El impacto de la recurrencia en la sobrevida del injerto es significativo, ya que reduce su vida media en más de la mitad.

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria es la enfermedad más común; en estos pacientes 25% tiene recurrencia, y de los pacientes que tienen recurrencia, 20% pierde el injerto debido a ésta. En la enfermedad proliferativa, que incluye a los pacientes con lupus y ANCA (+), se presenta alrededor de 20% de enfermedad recurrente, y alrededor de 15% de ellos pierde el injerto. La nefropatía membranosa es poco común como causa de recurrencia, y perder el injerto también es poco común, alrededor de 5 a 10%.

En la diabetes alrededor de 25% experimenta recurrencia, lo que es muy similar a los pacientes diabéticos no transplantados, de los cuales 1/3 experimenta nefropatía diabética. La mayoría de ellos, si son seguidos en el tiempo, sufre la pérdida del injerto.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS)
Es un gran problema, especialmente en pediatría, en donde los pacientes son muy jóvenes y tienen una elevada tasa de recurrencia, que alcanza a alrededor de 30%, y que generalmente es muy temprana, presentándose horas a semanas después del trasplante.

Con respecto al riesgo de recurrencia, hay algunos factores que permitirían predecir cuáles pacientes harán recurrencia y qué tan pronto.

• En pediatría, especialmente en los pacientes con expansión mesangial en la biopsia de los riñones nativos, la tasa de recurrencia es de 50% a cinco años.
• También en pediatría, si en menos de tres años la función renal se ha perdido completamente, se puede esperar que casi 100% tenga recurrencia de la enfermedad en el injerto.
• Si se ha perdido un injerto debido a la recurrencia, hay una posibilidad muy alta de perder un segundo injerto por la misma causa.
• La GFS familiar se ha asociado con una baja recurrencia, lo que es muy tranquilizador para las familias que enfrentan este problema.
• Si no se presenta ningún factor de riesgo, aún existe un 10 a 15% de probabilidad de recurrencia, que no es muy alta, pero está presente.

El descubrimiento más emocionante en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es el llamado factor de permeabilidad glomerular, que fue reportado por Savin en 1996 (N Engl J Med, Apr 4 1996, 334 (14), 878 –83). Ella encontró que en un tercio de los pacientes que hacían recurrencia, había una proteína circulante de 50 kD que se asociaba con recurrencia en los trasplantes.

También analizó el efecto de la plasmaféresis efectuada a estos pacientes, sobre la actividad del factor de permeabilidad glomerular. Por ejemplo, si el paciente recibía tres tratamientos disminuía la actividad del factor, y en cada tratamiento disminuía más, lo que se asociaba a una disminución de la proteinuria. Desgraciadamente, siguiendo a estos pacientes se observó que a los pocos meses el factor de permeabilidad glomerular vuelvía a aumentar, al igual que la proteinuria. Por lo tanto, se sabe que este factor se asocia con proteinuria y que sus niveles disminuyen con la plasmaféresis, pero esto no se mantiene a largo plazo y hay un rebote en la mayoría de los pacientes.

En el caso de un paciente con GFS que recibe un trasplante, se puede usar la actividad de este factor para predecir si la enfermedad va a recurrir en el injerto. El mismo grupo utilizó un valor de corte de 0,5, bajo el cual la mayoría de los pacientes no presenta recurrencia, y sobre el cual, la mayoría sí la presenta. Por lo tanto, parece haber una correlación positiva entre la actividad del factor de permeabilidad glomerular y las posibilidades de recurrencia. La sensibilidad de este corte fue de 95%, y la especificidad alcanzó a sólo 60%, con p<0,001.

Aunque esto no es totalmente seguro, con niveles altos de permeabilidad, se presenta una posibilidad alta de que la enfermedad recurra en el injerto. Lamentablemente este examen no está ampliamente disponible, aunque se pueden enviar las muestras a la Dra. Savin. En los pocos pacientes en los que tratamos de predecir recurrencia hubo 50% de posibilidad, lo que no parece muy útil, pero puede orientar. El mismo examen fue realizado por dos investigadores franceses, que encontraron una incidencia similar de recurrencia en su grupo de pacientes.

Con respecto al tratamiento de la GFS recurrente, el gran problema es que los pacientes ya están en inmunosupresión, que es el pilar fundamental del tratamiento de la mayoría de las enfermedades glomerulares. Se han publicado casos anecdóticos de pacientes que fueron tratados aumentando los niveles de ciclosporina o de tacrolimus, o sustituyendo la azatioprina por ciclofosfamida, algunos con éxito y otros sin él.

La mayor promesa en terapia es la plasmaféresis o el efecto similar de la inmunoadsorción de proteínas plasmáticas, cuyo mecanismo de acción no está realmente claro, ya que liga inmunoglobulinas, pero el factor glomerular no lo es, aunque probablemente esté ligado a una inmunoglobulina.

El grupo de Franke estudió el efecto de la plasmaféresis y la adsorción proteica en nueve pacientes que tuvieron GFS recurrente después que recibieron el trasplante. Tres pacientes fueron tratados con plasmaféresis como control para comparar los dos tratamientos. Se observó que durante el tratamiento hubo una disminución en la proteinuria, expresada como porcentaje. La mayoría de los pacientes con plasmaférsis, y más significativamente, los con adsorción proteica, presentaron una disminución de la proteinuria, pero desgraciadamente después de terminado el tratamiento la mayoría de los pacientes volvió a recaer. Todos estos pacientes mostraron un curso similar, excepto un paciente que tuvo una remisión persistente. La mayoría de los pacientes que recayeron lo hicieron dentro de los dos primeros meses del término del tratamiento de recambio de plasma.

En nuestro centro se aplicó este tratamiento a catorce pacientes, seis hombres y ocho mujeres, con una edad media de 40 años. Seis de ellos habían tenido trasplantes repetidos, y la proteinuria promedio del período fue de 1,6 después del trasplante. Se realizó plasmaféresis a los catorce pacientes, y sólo uno presentó remisión completa; tres eran dependientes de la plasmaféresis, por lo que se les instaló fístulas de acceso para efectuar la plasmaféresis una o dos veces al mes, en forma similar a la diálisis. Con esto mantuvieron el injerto al menos por dos años.

Esta es una opción para las personas que recaen muy rápido después de la plasmaféresis, permitiéndoles mantener la función del injerto. La mayoría de los pacientes eran refractarios, por lo que este tratamiento no es recomendable para todos. Tal vez si se documenta la presencia del factor de permeabilidad glomerular, se podría predecir qué pacientes van a responder a la plasmaféresis o a la adsorción proteica.

Nefropatía membranosa
La nefropatía membranosa en el grupo de Hariharan no fue muy común. En un informe de recurrencias, se encontró que alcanzaba 30% a los tres años, lo que se considera un elevado porcentaje. No se pudo identificar ningún factor de riesgo. Un 38% de los pacientes perdió el injerto a cinco años, y a los 10 años la mitad de los pacientes había perdido los riñones debido a la enfermedad originaria. No se notó ningún efecto al aumentar la inmunosupresión en los pocos pacientes en quienes se intentó.

Con respecto al tratamiento de la nefropatía membranosa en el transcurso del trasplante, claramente estos pacientes están en una inmunosupresión óptima, por lo que no se debe pensar que el aumento de la inmunosupresión tendrá efecto. Estos pacientes deberían estar con IECA a dosis máximas o con bloqueadores de los receptores de AT-II. En nuestro centro se probó aumentar los esteroides a 2 mg/kg/día por tres meses, con lo que hubo una disminución en la proteinuria, pero no todos los pacientes van a remitir completamente, de hecho esto se logró sólo en un paciente.

En un estudio publicado este año, realizado en riñones nativos de pacientes con nefropatía membranosa, se encontró que la mayoría de los pacientes tratados con micofenolato tuvieron una reducción en la proteinuria. No hubo un seguimiento largo para evaluar el efecto en la función renal, pero el resultado parece muy prometedor. La recomendación es considerar cambiar de azatioprina a micofenolato frente a un paciente con nefropatía membranosa, lo que tal vez tenga un efecto en la proteinuria.

Nefropatía por IgA
Es la causa global más común de glomerulonefritis. Se dispone de por lo menos doce publicaciones acerca de la evolución del trasplante en los pacientes con nefropatía por IgA.

La primera fue realizada por Berger, quien describió la nefropatía por IgA y publicó en 1975, en Francia. Un grupo de 32 pacientes con nefropatía, fue seguido por 32 meses. El 33% de ellos presentó cambios histológicos, pero ningún paciente perdió el injerto durante el tiempo de seguimiento.

Kim, de Corea, publicó una serie de 76 pacientes seguidos por tres años; 30% con recurrencia histológica y sólo 6% perdió el injerto entre uno y tres años después.

Ong, de Alemania, reunió 60 pacientes seguidos por cinco a seis años, y encontró entre 20 y 30% de recurrencia y 11 a 16% de pérdida del injerto entre los 19 y 51 meses. El único hallazgo predictivo en los pacientes con donante vivo relacionado fue el tener un close match, lo que se asoció a una mayor tasa de recurrencia en comparación con los que no lo tenían, por lo que recomendaron no transplantar HLA idénticos en pacientes con nefropatía por IgA. Sin embargo, no hay más estudios que confirmen este hecho.

Las tasas de recurrencia son significativas, no así las tasas de pérdida del injerto. Se puede esperar una recurrencia de la nefropatía por IgA hasta en un 50% de los pacientes, y hasta un 16% puede perder el injerto. Con mejor inmunosupresión, al seguir a los pacientes por 10 a 15 años, podemos esperar que haya mayor incidencia de pérdida del injerto.

Se recomienda que estos pacientes reciban IECA, porque está demostrado que estos medicamentos benefician la nefropatía por IgA nativa. Actualmente, se encuentra en marcha un estudio en nefropatía por IgA nativa evaluando el rol del micofenolato, porque no se han desarrollado tratamientos adecuados, exceptuando los esteroides, de la nefropatía por IgA en los riñones nativos. El micofenolato tiene un bajo perfil de toxicidad y de efectos secundarios, por lo que se ha usado en pacientes hasta por un año.

Nefropatía diabética
No es común, porque suele aparecer tardíamente en el curso de la diabetes, pero con el actual aumento de las tasas de sobrevida podemos esperar encontrar esta condición con más frecuencia.

En los registros del Dr. Hariharan, 22 pacientes presentaban nefropatía diabética en la biopsia. Ellos tenían proteinuria significativa, con un promedio de 5 gr y un rango de 1 a 12 gr. En los pacientes en los que se realizó biopsia seriada se observaron las lesiones tempranas de la diabetes a los dos o tres años; los pacientes con proteinuria masiva generalmente tenían alrededor de cinco años de transplantados. Los riñones comenzaron a fallar alrededor de los cinco a ocho años, y los pacientes que no perdieron la función renal perdieron los riñones ocho a once años después del trasplante. La mayoría de los pacientes pierden los riñones por nefropatía crónica del trasplante antes de que la diabetes se convierta en un gran problema.

Nuevamente, el tratamiento se puede extrapolar de los riñones nativos. En un estudio de Lewis acerca de los IECA, la proporción de los que doblaron la creatinina sérica bajó en un 40%, y hubo una reducción de las muertes y de la necesidad de diálisis o trasplante. Por lo tanto, los IECA deben ser utilizados en las personas con nefropatía diabética documentada postrasplante.

En el manejo de la nefropatía diabética es importante un control estricto de la glicemia para prevenir la nefropatía, y tal vez realizar un trasplante de páncreas simultáneamente o después del trasplante de riñón.

Todos los pacientes deberían tratarse con IECA o bloqueadores de los receptores de AT y lograr un control estricto de la presión arterial y de la glicemia. En la nefropatía establecida, el trasplante de páncreas después del trasplante de riñón podría mejorarla.

Nefropatía membranoproliferativa (NMP)
En un estudio de hepatitis C y glomerulonefritis (Dr. Morales), hubo 409 pacientes positivos que recibieron trasplantes de riñón; quince de ellos desarrollaron nefropatía membranosa, de los cuales diez eran de novo, es decir, no tenían enfermedad renal antes del trasplante pero la desarrollaron después de éste. Sólo dos eran recurrentes según la biopsia, y en tres era dudoso, porque la biopsia fue informada como glomerulonefritis crónica. O sea, hubo dos casos definitivos y diez casos de novo, los que pueden o no estar relacionados con la hepatitis C. Todos presentaron proteinuria por dos años después del trasplante; 12 de estos pacientes desarrollaron disfunción renal, de los cuales ocho requirieron diálisis y tres se mantuvieron estables; dos de ellos recibieron esteroides.

Según otras series publicadas, la NMP clásica y la nefropatía membranosa son causas muy poco comunes, menos del 5 a 10% de las enfermedades recurrentes. Puede haber disfunción renal con patrón membranoso.

No hay muchos datos acerca del tratamiento, porque la rivabirina, que ha sido lanzada recientemente y aprobada para la hepatitis C, sólo se ha usado en alrededor de cuatro pacientes. En todos estos pacientes, afortunadamente, ha habido una reducción de los títulos de anticuerpos, con mejoría de la función renal. Sin embargo, algunos de estos pacientes desarrollaron anemia, lo que es un efecto colateral limitante. Parece recomendable considerar la rivabirina en los pacientes en que se sospecha una hepatitis C asociada a la glomerulonefritis.

El interferón tiene el riesgo de causar rechazo, pero esto se ha descrito no en pacientes con enfermedad renal, sino con hepatitis, provocando daño hepático. Se ha visto que el interferón produce rechazo en un subgrupo de pacientes.

Nefropatía idiopática
Es la nefritis que no está asociada a hepatitis C. Según una publicación de 1997, el riesgo de recurrencia en el primer trasplante cadavérico era de 33% (9 de 21 pacientes), y de cuatro pacientes con HLA idénticos, tres (75%) tuvieron recurrencia, con pérdida del injerto en dos de ellos.

En el segundo trasplante la tasa de recurrencia es mucho más alta, llegando al 80%, tal como se esperaba. El tiempo hasta el diagnóstico fue de 20 meses y el tiempo hasta la pérdida del injerto fue de 40 meses desde el diagnóstico.

La NMP tipo I en los riñones nativos es muy difícil de tratar, sólo 30% de los pacientes responde a esteroides. En el American Journal of Kidney Disease de este año se describe un caso de NMP tratada inicialmente con dipiridamol, sin efecto, después de lo cual se intentó con dosis bajas de ciclofosfamida. Se observó que la creatinina tendía a bajar con la ciclofosfamida, cuando ésta se detenía, la creatinina se elevaba, y cuando se reiniciaba, bajaba de nuevo. Finalmente, se mantuvo a este paciente con dosis bajas de ciclofosfamida por tres años, con una función renal relativamente estable.

Esto parece prometedor, pero tres años de ciclofosfamida tienen riesgos que no pueden ser cuantificados, de modo que habría que discutir con el paciente cuáles son los riesgos y permitirle que decida si quiere intentarlo.

En un grupo de 127 pacientes transplantados, 22 presentaron recaída después del trasplante (17%). La recaída fue tardía, después del tercer año, sugiriendo relación con una disminución de la inmunosupresión en ese momento. Al tratar de predecir qué pacientes iban a recaer, no se encontraron diferencias entre los que estaban en diálisis largo tiempo y los que estaban corto tiempo, ni entre los que eran ANCA (+) ó (–) en el momento del trasplante. Por lo tanto, no se puede negar un trasplante, porque el riesgo de recaída es bajo. 16 de los 22 pacientes fueron tratados, la mayoría con el régimen clásico de ciclofosfamida; 12 pacientes respondieron, uno murió y tres perdieron el injerto.

Si son ANCA (+) pero no tienen enfermedad, se debería transplantar a estos pacientes y ser muy cuidadosos con la recaída; si ésta ocurre tempranamente se presenta una alta probabilidad de que el paciente responda bien.

Microangiopatía trombótica
Es un verdadero problema, porque recurre en un 30% de los casos. La forma epidémica asociada con E. Coli no recurre, pero la forma familiar lo hace con mucha frecuencia, lo que es muy importante en pediatría. El pronóstico es malo, porque cuando hay recurrencia existe una probabilidad de perder el riñón de casi un 50%. El tratamiento es muy insatisfactorio: la plasmaféresis no funciona porque no se asocia a formas autoinmunes de PTT, sino que generalmente se debe a efectos tóxicos directos de la ciclosporina en un endotelio sensible. El tratamiento que mejor ha resultado son las transfusiones. Se puede perder el injerto en un 50% de los casos. Se pierde a los pacientes por macroangiopatías trombóticas severas.

Se debería evitar absolutamente los trasplantes en los casos familiares o en los que tuvieron recurrencia en el primer injerto.

Lupus sistémico (LES)
Es una de las causas comunes de falla renal, muchos de los pacientes son mujeres jóvenes que se transplantan muy temprano en el curso de la enfermedad renal.

En una serie de 7.072 pacientes con lupus, comparados con 13.000 controles, se encontró que no había más riesgo de perder el injerto o de morir si el paciente era portador de lupus, sea que recibiera un riñón de donante vivo o de cadáver.

El lupus no se asocia con un pronóstico adverso postrasplante, por lo que a todos estos pacientes se les debería ofrecer un riñón lo más pronto posible, porque son jóvenes y tienen muchos años más por vivir.

Con respecto al rol de los anticuerpos anticardiolipinas, que pueden ser encontrados solos o con lupus, hay datos publicados en 1994 que muestran ocho pacientes, de los cuales cinco tenían un síndrome, es decir, manifestaciones clínicas de los anticuerpos anticardiolipinas, como trombosis, trombopenia o pérdida recurrente del injerto. En los pacientes con síndrome previo al trasplante, tres presentaron problemas postrasplante, dos tuvieron trombosis extrarrenales y uno perdió el riñón debido a un trombo en el injerto. Las personas que no tenían evidencias de síndrome, sino que sólo tenían los exámenes positivos, no tuvieron ningún tipo de problemas.

A la luz de estos hallazgos se diseñaron dos estudios subsecuentes, en 1999 y 2000. El primer grupo analizó quince pacientes con el síndrome, de los cuales catorce presentaron problemas, mientras que ninguno de los pacientes sin el síndrome los tuvo. Lo mismo ocurrió con el reporte del 2000: de once pacientes con el síndrome, ocho tuvieron problemas, incluso con pérdida del injerto por trombosis, mientras que ninguno de los 70 sin el síndrome tuvo problemas postrasplante.

La recomendación es que en un paciente positivo para anticuerpos anticardiolipina sin síntomas no es necesario hacer tratamiento, pero si tiene síntomas antes del trasplante se debe empezar tratamiento anticoagulante a dosis máxima y continuarlo de por vida, porque el riesgo es excesivamente alto.

Conclusiones

• Debido al aumento de la viabilidad de los trasplantes, las enfermedades recurrentes se van a convertir en un factor importante de pérdida del injerto y de morbilidad.
• Debido a que estos pacientes están en inmunosupresión, que es el tratamiento de la mayoría de las enfermedades glomerulares, no hay mucho más que ofrecerles.
• Es posible que nuevas formas de inmunosupresión, como el micofenolato en los pacientes con nefropatía membranosa, puedan marcar la diferencia en los pacientes con nefropatía por IgA o nefropatía membranosa recurrente.
• La terapia no inmune, incluyendo los IECA y posiblemente los antagonistas antiendotelinas, podría ser de ayuda en pacientes de difícil manejo.