Papel del riñón en la hipertensión arterial

El papel patogénico del riñón en la hipertensión arterial y la posibilidad de que la enfermedad renal, que se ve en el paciente con hipertensión arterial, sea la causa de la enfermedad, y no el efecto, son siempre motivos de controversia.

En las biopsias renales de pacientes con hipertensión arterial se ve un cambio en la arteriola aferente, que está engrosada y presenta aumento de la celularidad y de la matriz extracelular, y en la arteria interlobular, en algunas de las cuales hay también hialinosis (conjunto de material proteico en el subendotelio).

Goldblatt, en los años treinta, planteó la hipótesis de que esta arteriolosclerosis era el episodio originario de la hipertensión arterial y que provocaba isquemia renal, con la consecuente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumento de la presión arterial y de la reabsorción de sodio.

Hay evidencias de que la enfermedad microvascular, inducida por la hipertensión arterial en la rata, también puede ser la causa de la hipertensión. Cuando se administra angiotensina II a una rata, ésta presenta hipertensión aguda y daño renal; al detenerse la infusión, la rata vuelve a quedar normotensa, pero la biopsia renal muestra las características típicas de la hipertensión arterial, con una arteriolopatía muy similar a la de la aterosclerosis en el ser humano y con gran inflamación intersticial.

Por otra parte, los animales normotensos alimentados con una dieta baja en sodio se vuelven hipertensos cuando se les somete a una dieta rica en sodio, como la que ingiere el ser humano normalmente; así se demuestra que el daño renal puede causar hipertensión arterial sodio sensible.

Se ha planteado, además, que el mecanismo es algo más complicado que el que postuló inicialmente Goldblatt. Es probable que la isquemia tenga un papel crítico y central, pues promueve la acumulación de glóbulos blancos que generan oxidantes y la expresión de angiotensina II, que produce activación tubular, aumento de los vasoconstrictores y disminución de la vasodilatación local, y aumenta la reabsorción tubular de sodio.

Jaime Herrera Acosta descubrió que también hay un componente glomerular. Aunque el glomérulo parezca normal, histológicamente, hay evidencia de vasoconstricción glomerular, con aumento de la resistencia de la arteriola aferente y eferente, y disminución de la tasa de filtración glomerular de cada nefrón, lo cual disminuye aún más la filtración de sodio. El resultado de esta retención de sodio glomerular y tubular lleva a expansión de volumen y aumento de la presión arterial, y se establece un círculo vicioso.

Con el aumento0de la presión arterial también aumenta la presión de perfusión renal, hasta llegar a un punto en el que podría disminuir la isquemia renal por medio de la arteria rígida, y se normalizaría el manejo del sodio a expensas de un aumento en la presión arterial.

Si todo lo anterior ocurre como se cree, aún queda por determinar el mecanismo que desencadena el desarrollo de la enfermedad arteriolar en el hombre. Goldblatt planteó que la arteriolosclerosis en el hombre es primaria y de origen desconocido, y que, una vez establecido el daño vascular, se producen alteraciones de la hemodinamia intrarrenal que determinan la hipertensión arterial.

También se ha postulado que el comienzo de la lesión puede deberse a hiperactividad del sistema nervioso simpático o a un aumento transitorio del eje renina-angiotensina-aldosterona, mecanismo que parece bastante probable. Puede haber otros mecanismos que podrían tener un papel importante en el inicio de la lesión; entre ellos está la posible acción del ácido úrico.

Relación entre ácido úrico y gota

En el trabajo original de Frederick Mohamed sobre la hipertensión arterial esencial, publicado en 1879 en Lancet, se encuentra la primera descripción clínica de la hipertensión: “...las personas que padecen de presión arterial elevada frecuentemente pertenecen a familias gotosas o ellas mismas padecen sus síntomas...”. En el primer artículo publicado sobre la hipertensión esencial, ya se reconocía la relación entre la gota y esta enfermedad.

Papel del ácido úrico en la hipertensión arterial

El ácido úrico es un tema que causa mucha controversia, porque los pacientes con hiperuricemia a menudo tienen otros factores de riesgo cardiovascular, como, por ejemplo, tendencia a la hipertensión, nefropatía, obesidad, insulinorresistencia y uso de diuréticos; los afroamericanos, los ancianos, los hombres o las mujeres postmenopáusicas pueden tener hiperuricemia.

Muchos piensan que el ácido úrico no participa en la hipertensión y que sólo es causante de la gota, de manera que es importante conocer los datos que plantean que el ácido úrico cumple algún papel en este problema.

En los primeros experimentos diseñados para investigar este tema parecía que el ácido úrico no se asociaba con gran daño renal, pero se detectaron efectos importantes sobre la presión arterial, tanto en condiciones hiposódicas como en condiciones de sodio normal, aunque eran más notorios en las primeras.

En un ambiente de hiperuricemia leve, la presión arterial aumentaba lentamente a lo largo de siete a ocho semanas y llegó a haber una diferencia de alrededor de 40 mmHg a las 7 semanas, entre los animales control y los hiperuricémicos. Se planteó que el ácido axónico podría aumentar la presión arterial por un medio distinto al ácido úrico.

Para probarlo, se administró alopurinol, que es un agente que disminuye el ácido úrico, junto al ácido axónico, y las ratas no presentaron hipertensión arterial. Este efecto se correlacionó con la disminución en los niveles de ácido úrico, y se demostró que no era el ácido axónico el causante del aumento de la presión arterial, sino el ácido úrico.

Se hicieron experimentos similares con un agente uricosúrico, que disminuye la uricemia por un mecanismo diferente, y se obtuvieron los mismos resultados. Luego se esperó que los animales volvieran a estar hipertensos y se intervino en ese punto; se agregó alopurinol y la presión arterial disminuyó; lo mismo ocurrió cuando se retiró el ácido axónico. Al analizar las primeras 75 ratas se demostró que existía una relación muy estrecha entre la presión arterial y el ácido úrico sérico, lo que llamó mucho la atención, porque nadie pensaba que el ácido úrico podría regular la presión arterial.

Después se demostró que también existe una asociación extremadamente fuerte entre el ácido úrico y la presión arterial en el ser humano, especialmente en los adolescentes, con un valor de R de 0,9, tanto en un estudio nuestro cmo en los publicados por otros grupos. En los adultos y adultos mayores también existe relación, pero no tan fuerte como en los jóvenes.

Patogenia de la hipertensión arterial producida por ácido úrico
Una vez que se demostró esta correlación, se encontró un notable aumento en la expresión de renina en ratas hiperuricémicas, que se bloqueaba completamente con el alopurinol. Así se supo que uno de los mecanismos afectaba la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona. Posteriormente se demostró que si se bloqueaba este sistema se bloqueaba la hipertensión arterial en estas ratas.

También se encontró inhibición del óxido nítrico (NO) en el riñón de la rata y se demostró que la NO sintetasa “neuronal” estaba disminuida en la mácula densa de las ratas hiperuricémicas, lo que también se evitaba con el alopurinol.

Cuando se detectó la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, Herrera Acosta realizó micropunciones con el fin de determinar si había algún efecto en la hemodinamia glomerular. Con asombro se observó que la hiperuricemia determinaba una hipertensión glomerular que se bloqueaba completamente con el alopurinol. Este aumento de la presión glomerular es equivalente a lo que se ve en el riñón remanente o en el riñón diabético.

Ácido úrico y nefropatía
Lo más interesante fue la observación de que las ratas hiperuricémicas presentaban enfermedad microvascular; de hecho, tuvieron espontáneamente engrosamiento arteriolar y hialinosis ocasional, hoy conocida como arteriolosclerosis. También hubo desarrollo de enfermedad intersticial, con depósito significativo de colágeno de bajo grado, que además se asoció con un aumento de la llegada de macrófagos.

Existen fuertes evidencias, procedentes de otros modelos, que sugieren que la enfermedad arteriolar con inflamación intersticial sería un mecanismo causal de sensibilidad persistente al sodio.

Como los cambios observados en las ratas hiperuricémicas son muy parecidos a los que se observan en la hipertensión arterial esencial, era lógico plantear la posibilidad de que la hiperuricemia fuera uno de los mecanismos de la hipertensión arterial nefrogénica, que Goldblatt postuló como causa de la hipertensión arterial esencial.

Para comprobar esto se hizo un experimento que fue publicado en el año 2002 en Hipertensión, que consistió en administrar ácido axónico, el inhibidor de uricasa, a ratas alimentadas con una dieta hiposódica durante siete semanas. Las presiones arteriales de los animales aumentaron en comparación con las ratas control, como se había previsto.

A las siete semanas se detuvo la administración de ácido axónico, manteniéndose la dieta hiposódica para permitir la normalización de la presión arterial hasta que no hubiera diferencias entre estas ratas y las controles. Los niveles de ácido úrico también volvieron a niveles comparables a los de los animales control, de modo que, en ese momento, todas las ratas eran funcionalmente idénticas; pero una biopsia renal efectuada en ese momento demostró enfermedad arteriolar leve e inflamación intersticial leve en las ratas estudiadas.

Posteriormente, las ratas fueron asignadas al azar para recibir dieta hipersódica o hiposódica; sólo las ratas hiperuricémicas y portadoras de enfermedad renal presentaron sensibilidad al sodio, lo que indicaría que este modelo emplearía la misma vía que habíamos estudiado. Quizá lo más llamativo es el hecho de que, una vez que se ha desarrollado la enfermedad microvascular, el ácido úrico plasmático ya no tiene importancia en el desarrollo de sensibilidad al sodio.

Al observar el lumen arteriolar mediante análisis computacional de imágenes, en los animales hiperuricémicos los vasos sanguíneos se veían más gruesos y el lumen, más pequeño. Del mismo modo, el conteo de macrófagos intersticiales en este grupo fue más alto, por lo que se cree que la vía sería la misma que la del modelo anterior.

La siguiente pregunta que había que responder era si la arteriolopatía se desarrolla independientemente de la presión arterial o si ésta la produce. Para encontrar la respuesta, se administró a estos animales hidroclorotiazida, un fármaco antihipertensivo que tiende a aumentar el ácido úrico; con él, la presión arterial se controló completamente, pero no disminuyó el engrosamiento de las arteriolas, en contraste con el alopurinol, que tuvo el efecto completo. Lo anterior plantea que el control de la presión arterial no bastaría para evitar la ateriolopatía, y que el ácido úrico podría tener un efecto directo sobre las células musculares lisas de los vasos.

El siguiente paso fue realizar estudios in vitro para determinar los efectos del ácido úrico sobre las células musculares lisas de los vasos. Los estudios de este tipo revelaron vías muy complicadas, que se resumen a continuación.

Efectos del ácido úrico en la célula
El ácido úrico entra a la célula muscular lisa por canales específicos que transportan aniones orgánicos, los que, en un comienzo, se creyó que solamente se encontraban en los riñones. Una vez dentro de la célula, el ácido úrico activa MAPkinasas, enzimas que promueven la formación de COX2, tromboxano y finalmente PDGF, que estimula la proliferación celular. Además, se observó que el ácido úrico, por la vía MAPkinasa-COX2, también genera MCP1, que es una quimoquina que participa en la aterosclerosis y en la acumulación de macrófagos. Se ha demostrado que la MCP1, expresada en vasos sanguíneos, tiene un papel muy importante en el desarrollo de patología vascular.

Es posible bloquear la entrada de ácido úrico en la célula muscular lisa, con probenecid, un fármaco que se usa normalmente como agente uricosúrico que, además, puede bloquear la proliferación de las células musculares lisas con efecto dependiente del tiempo.

Una vez dentro de la célula el ácido úrico activa ciertas MAPkinasas, particularmente P38, luego induce la formación de COX2 (pero no de COX1), que genera tromboxano; éste, a su vez, induce la expresión de PDGF, pero sólo de la forma PDGF-A y una nueva isoforma, PDGF-C; en cambio, PDGF-B se expresa en forma mínima.

La quimoquina MCP1 se induce muy temprano, en presencia de ácido úrico, lo que se ha confirmado con PCR de tiempo real y por microscopía. El aumento de MCP1 es importante y depende de la dosis de ácido úrico; puede aumentar hasta veinte veces en 24 horas.

La inducción de MCP1 se puede medir in vivo, en los animales, a nivel plasmático, lo mismo que otros marcadores de inflamación, incluso la PCR, que se asocia con un aumento de la llegada de macrófagos a los vasos sanguíneos.

Conclusión

Las evidencias recientes apoyan un eventual papel de la enfermedad arterial renal y de la inflamación intersticial en algunas formas de hipertensión arterial sodio sensible.

La hiperuricemia en ratas induce una lesión celular que se traduce en patología arteriolar, en forma directa, y estos procesos están mediados por COX2 y MAPkinasas. En forma experimental se ha demostrado que también produce hipertensión arterial y sensibilidad al sodio en ratas.

En el hombre, la hiperuricemia es un predictor del desarrollo de hipertensión arterial, lo que plantea que el ácido úrico podría tener un papel causal en algunas formas de hipertensión arterial esencial.