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← vista completaPublicado el 1 de junio de 2005 | http://doi.org/10.5867/medwave.2005.05.714
Avances en el manejo farmacológico de la obesidad en adolescentes
Advances in the pharmacological management of obesity in adolescents
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del IV Congreso Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago entre los días 28 al 30 de abril de 2005. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Presidente Asociación Chilena de Nutrición Clínica: Dra. Julieta Klaassen.
Edición Científica: Dra. Eliana Reyes.
Introducción
Antiguamente la obesidad no era tan común como hoy y era un tema que inspiraba a los artistas. Por ejemplo, el cuadro de la Figura 1 representa a un niño obeso, que probablemente tenía el síndrome de Prader Willi.
Tamaño completo Figura 1. Juan Carreño de Miranda (1614–1685). Museo del Prado.
En esta exposición se resumirá las principales diferencias en la evaluación de la masa corporal en niños y adultos; se explicará por qué es importante manejar a los adolescentes con sobrepeso; y se analizará los resultados del primer estudio a largo plazo, 12 meses, sobre el efecto de orlistat en adolescentes.
En la Figura 2 se grafica la proporción de niños y adolescentes que van a ser obesos a los 25 años, según su índice de masa corporal (IMC). Se clasificaron en IMC bajo el percentil 85 (color naranja), IMC entre el percentil 85 y 95 (color celeste) e IMC sobre el percentil 95 (color morado). Por ejemplo, 69% de los niños de 9 años, con IMC por encima del percentil 95, van a ser obesos cuando adultos. Un niño obeso tiene una alta probabilidad de persistir como obeso en la adultez.
Tamaño completo Figura 2. La obesidad en adultos se correlaciona con el IMC ajustado por edad en pacientes menores de 18 años (Whitaker et al. N Engl J Med 1997; 337: 869–73).
Evaluación del estado nutricional en pediatría
La evaluación de la masa corporal en un niño o un adolescente no es tan sencilla como en un adulto. En el gráfico de la Figura 3, las barras muestran los resultados de tres estudios realizados durante diferentes períodos, en los Estados Unidos: NHANES I, en el inicio de la década de 1970; NHANES II, al final de la década de 1970; y NHANES III, al principio de la década de 1990.
Se puede ver que la prevalencia de obesidad, en niños y niñas de 6 a 11 años y en adolescentes de 12 a 17 años, ha cambiado mucho, y que esta variación fue mayor en la década de 1990, en comparación con la de 1970. Por esta razón, en las curvas de crecimiento que se realizaron y publicaron en 2002 se utilizó las tallas del estudio NHANES 3, de la década de 1990, pero los pesos fueron de los estudios NHANES 1 y 2, realizados en la década de 1970.
Tamaño completo Figura 3. Cambios en obesidad ajustada por edad en adolescentes entre 1971 y 1994 (Troiano et al. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 1085–91).
Es difícil evaluar la obesidad en un niño. En la Figura 4 se muestra la definición de IMC (peso (kg)/estatura (m2), de sobrepeso (IMC mayor de 25) y de obesidad (IMC mayor de 30), según la Organización Mundial de la Salud. Sin embargo, en los niños, como lo muestra el gráfico de la misma figura, el IMC cambia con la edad: disminuye hasta los 4 a 5 años, luego aumenta progresivamente hasta la edad adulta. Así, un adolescente de 15 años con un IMC de 20 está en la media, pero un niño de 5 años con un IMC de 20 es obeso; por eso, en los niños se define sobrepeso por un IMC mayor del percentil 85 y obesidad, por un IMC mayor del percentil 95, para la edad del niño.
Tamaño completo Figura 4. Evaluación del peso corporal en niños y adolescentes (Centers for Disease Control, http://www.cdc.gov/growthcharts/).
Es importante recordar que el IMC no es perfecto. Los deportistas, cuya masa muscular es proporcionalmente muy elevada en comparación con la masa grasa, también tienen un IMC elevado; por ejemplo, Arnold Schwarzenegger, hoy gobernador de California, fue uno de los hombres más musculosos de su época. Pesaba 107 kg, medía 1,88 m y tenía un IMC mayor de 30. Por lo tanto, el IMC es una buena herramienta de selección, pero debe ser interpretado en el contexto adecuado.
Razones para tratar la obesidad en adolescentes
La prevalencia del síndrome metabólico es muy alta en adolescentes obesos (Weiss et al, NEJM 2004); además, las complicaciones de la obesidad se desarrollan en este grupo etario con más rapidez que en los adultos (Krakoff et al, Diabetes Care, 2003). Sin embargo, un aspecto positivo es que mantener el peso sería suficiente para prevenir el desarrollo de este síndrome.
El síndrome metabólico se caracteriza por la presencia de intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2; hipertensión arterial; dislipidemia; y un entorno vascular inflamatorio, protrombótico. Como consecuencia, esta condición se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y la obesidad es un factor de riesgo mayor para el síndrome metabólico.
Un estudio publicado en el año 2004, realizado en los Estados Unidos, demostró una alta prevalencia de síndrome metabólico en adolescentes obesos, con cifras de 30% a 40% en adolescentes obesos sin insulinorresistencia significativa, y 60% a 70% en adolescentes obesos con insulinorresistencia elevada. Por lo tanto, no es necesario llegar a la edad adulta para presentar complicaciones secundarias a la obesidad (Weiss, NEJM 2004).
En el mismo estudio, los autores compararon la prevalencia del síndrome metabólico al principio del estudio y dos años después, y comprobaron que, de los 34 adolescentes con síndrome metabólico al inicio del estudio, 24 (70%) persistían con este síndrome y en 10 (30%) había desaparecido. La única diferencia entre los dos grupos fue el aumento de peso; los 10 sin síndrome metabólico subieron menos (3,7 kg en promedio) que el otro grupo (11,9 kg). Este resutado plantea que el síndrome metabólico puede ser reversible en adolescentes y que mantener el peso es una ayuda importante.
El motivo más importante para manejar la obesidad y el sobrepeso en adolescentes es quizás el hecho de que el progreso de las complicaciones graves de la diabetes tipo 2, como la retinopatía y la nefropatía, sería más rápido en jóvenes que en adultos o adultos mayores. Por ejemplo, en los adultos mayores la prevalencia de la retinopatía aumenta de 10 a 80% en el plazo de 20 a 25 años; en cambio, en los jóvenes, con sólo 10 a 15 años se observa la misma prevalencia (Krakoff et al, Diabetes Care, 2003).
Cambios ambientales
La tendencia a la obesidad depende de los genes y del entorno. Los genes no han cambiado mucho en los 40 últimos años, pero el entorno sí. Los niños de hoy comen otras cosas y hacen menos ejercicio físico que los niños de la década de 1960. En 1960 las familias viajaban en un auto pequeño y se detenían periódicamente para comer o tomar agua mineral; en 1980 muchas familias tenían una minivan y con frecuencia llevaban bebidas gaseosas. En 2004 las familias viajan con un refrigerador lleno de comida chatarra, bebidas gaseosas, jugos, yogur, budín, cajas de jugo, trozos de queso, botellas de agua o leche y sándwiches.
En consecuencia, el tratamiento de la obesidad exige medidas apropiadas en todos los niveles: gobierno, familia, médicos, escuelas y comunidades.
Tratamiento farmacológico de la obesidad en adolescentes
Conocemos la importancia de aumentar la actividad física y de cambiar el estilo de vida y los hábitos alimentarios para realizar un manejo adecuado de los adolescentes obesos, y también las dificultades que se oponen al logro de estos objetivos, debido a las cuales las intervenciones que se pueden hacer actualmente tienen un éxito limitado. Los médicos tienen pocas opciones para proporcionar un tratamiento eficaz de la obesidad en adolescentes; por ahora no hay tratamientos farmacológicos para este grupo etario y los riesgos que conllevan los anorexígenos de acción central disponibles limitan su uso en niños y adolescentes, de modo que los pediatras no pueden recetar con seguridad este tipo de fármacos.
Xenical, inhibidor de la lipasa gastrointestinal que disminuye la absorción de grasas hasta en 30%, ha demostrado eficacia y seguridad en tratamientos hasta de 4 años en adultos con sobrepeso y obesidad (Sjöström et al. Lancet 1998; 352: 167-72. Davidson et al. JAMA 1999; 281: 235-42. Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61). En adultos, Xenical mejora la intolerancia a la glucosa y disminuye la hemoglobina glicosilada, el colesterol total, el LDL y la presión arterial; mejora, además, la calidad de vida.
Experiencia con orlistat en adultos
En un trabajo realizado en adultos se evaluó la secreción del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1), que se secreta con la ingesta de alimentos y estimula la secreción de insulina. El objetivo de ese estudio fue comprobar que la mejoría de la hiperglicemia postprandial observada en diabéticos tipo 2, obesos, tratados con orlistat, está asociada con un aumento de la secreción de este péptido.
El estudio se efectuó en 29 pacientes diabéticos, obesos, de quienes 17 seguían tratamiento con antidiabéticos y 12 sólo con dieta. Se midió los parámetros metabólicos en ayunas y una hora después de ingerir una cápsula de placebo, seguida de un desayuno de 600 Cal, con 38% grasa, 50% hidratos de carbono y 12% proteínas, 15 minutos después. A los 7 días se realizaron los mismos exámenes tras la ingesta de una cápsula de Xenical, seguida de un desayuno de iguales características.
El au}ento de la glicemia postprandial fue menor con Xenical que con placebo, lo que se correlacionó con un mayor aumento de insulina postprandial en los pacientes que recibieron el fármaco, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. También hubo aumento postprandial del GLP-1, significativamente mayor con Xenical que con placebo. El aumento postprandial de Péptido C fue significativamente mayor con Xenical que con placebo y el aumento postprandial de los triglicéridos fue menor en los pacientes que ingirieron Xenical versus el grupo que recibió placebo. Los resultados se resumen en las Figuras 5 y 6.
Tamaño completo Figura 5. Orlistat incrementa menos la glicemia postprandial y aumenta más la secreción de GLP 1 que el placebo (Mediciones en ayunas y postprandiales a los 60 min en 29 pacientes con diabetes tipo 2, con IMCpromedio de 31 kg/m2). Diabetes Care 2004; 27:1077-80).
Tamaño completo Figura 6. Orlistat incrementa menos los triglicéridos y aumenta más la secreción de Péptido C que el placebo.
En conclusión, el tratamiento de diabéticos obesos con Xenical aumentó de manera significativa los niveles plasmáticos postprandiales de GLP-1, de Péptido-C y levemente los niveles de insulinemia, con disminución significativa de la hiperglicemia postprandial. Los autores propusieron que la acción beneficiosa de Xenical en la diabetes tipo 2 deriva de su efecto estimulante de la secreción postprandial de GLP-1. Xenical también atenuó el aumento postprandial de triglicéridos, lo que, combinado con la reducción de la hiperglicemia, representa un claro beneficio en cuanto a la protección cardiovascular en el diabético tipo 2 obeso (Orlistat augments postprandial increases in Glucagon-like Peptide 1 in obese type 2 diabetic patients Taner Damci et al. Diabetes Care 2004; 27:107780).
Uso de Xenical en adolescentes
La experiencia en adultos llevó a plantear que Xenical podría ser una opción útil en los adolescentes, por lo que se diseñó y se llevó a cabo dos estudios con el objeto de evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de Xenical en adolescentes con sobrepeso. En diciembre de 2003, tras ser publicados los estudios realizados en adolescentes de 12 a 16 años de edad, la FDA aprobó cambios a las indicaciones de Xenical, de modo que, a partir de esa fecha, los médicos están autorizados para prescribir este medicamento en el tratamiento de adolescentes obesos.
El primer trabajo fue un estudio piloto realizado en adolescentes, durante tres meses. La investigación abarcó a 20 adolescentes de 12 a 17 años de edad; algunos pacientes presentaban intolerancia a la glucosa. El tratamiento consistió en administrar Xenical 120 mg 3 veces al día, junto con régimen alimenticio bajo en calorías y aumento de la actividad física. En este estudio, Xenical disminuyó significativamente el peso corporal, el IMC, la circunferencia de cintura, el colesterol total, el colesterol LDL y la glicemia de ayuno; la sensibilidad a la insulina aumentó significativamente, con p<0.02 (Three-month tolerability of orlistat in adolescents with obesity-related comorbid conditions. McDuffie et al. Obes Res 2002; 10: 642–50). Las cifras se detallan a continuación:
- Peso corporal -4,4 ± 4,6 kg (p<0.001)
- IMC –1.9 ± 2.5 kg/m2 (p<0.0002)
- Circunferencia cintura –2.4 ± 4.0 cm (p<0.03)
- Colesterol total –21.3 ± 24.7 mg/dL (p<0.001)
- Colesterol LDL –17.3 ± 15.8 mg/dL (p<0.0001)
- Glucosa de ayuno –15.4 ± 7.4 mg/dL (p<0.003)
El otro estudio con Xenical en este grupo etario tuvo un año de duración y su objetivo primario fue determinar la eficacia de este fármaco en el manejo del sobrepeso en adolescentes de 12 a 16 años, basado en el IMC corregido por la edad, y evaluar, al mismo tiempo, su seguridad y tolerancia. Como objetivo secundario se planteó determinar el efecto de Xenical sobre otras características, como peso, circunferencia de cintura, variables lipídicas y control de la glucosa (Beneficial effects of orlistat on weight and body composition in obese adolescents. F. Hoffmann-La Roche, data on file).
En este estudio participaron 32 centros de Canadá y Estados Unidos; fue aleatorio, doble ciego y controlado con placebo. De cada 3 pacientes que se sometieron a este estudio, 2 recibieron Xenical y 1 recibió placebo; se diseñó de esta manera para obtener más información sobre la seguridad del fármaco. En todos los pacientes se efectuaron exámenes basales, se administró un suplemento multivitamínico y se indicó un programa para modificar el estilo de vida. Los pacientes del grupo Xenical recibieron 120 mg tres veces al día y los pacientes del grupo control tomaron placebo tres veces al día, con un sistema doble ciego.
Los criterios de inclusión, en el momento de la selección, fueron: edad entre 12 y 16 años; IMC 2 unidades sobre el percentil 95 para la edad, y sexo; y el respaldo de los padres durante el estudio (uno de ellos debió asistir a cada visita y apoyar al adolescente). Los criterios de exclusión fueron: IMC 44 kg/m2 o más; peso corporal bajo 55 kg o sobre 130 kg; y la presencia de diabetes. En total, se estudió a 533 pacientes, 181 en el grupo placebo y 352 en el grupo Xenical.
La relación hombre/mujer fue alrededor de 1/2 y la edad media fue 13,5 años. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en peso, circunferencia de cintura, altura e IMC. Los índices bioquímicos también fueron similares en los dos grupos al principio del estudio; no hubo diferencias estadísticamente significativas en colesterol, HDL, LDL, triglicéridos ni en el nivel de glucosa. Una diferencia muy importante con el estudio anterior es que los pacientes de este estudio no tenían hipercolesterolemia ni diabetes.
El tratamiento con Xenical durante 12 meses causó una disminución del IMC de 1,8%, frente a un incremento de 0,4% en el grupo placebo. En el grupo Xenical, la disminución máxima de peso ocurrió después de 3 meses y permaneció en el mismo nivel hasta el fin del estudio; en el grupo placebo la disminución fue menos significativa y después de 3 meses el IMC aumentó hasta un valor mayor que antes del inicio del estudio (véase Figura 7).
Tamaño completo Figura 7. Xenical causó una reducción del IMC comparado con un aumento con placebo a 1 año (F. Hoffmann-La Roche; data on file).
El gráfico de la Figura 8 muestra que Xenical mantuvo el peso basal; con placebo se observó un aumento del peso corporal. Como los niños son organismos en crecimiento, si mantienen el peso mientras van creciendo en estatura, el resultado es una disminución del IMC, que es lo que se observó en este estudio.
Tamaño completo Figura 8. Xenical mantuvo el peso basal, comparado con un incremento del peso corporal con placebo.
En la Figura 9 se muestra la proporción de pacientes con una disminución del IMC mayor de 5%, en las barras de la izquierda, o mayor de 10%, en las barras de la derecha, en los dos grupos del estudio. El número de pacientes cuyo IMC disminuyó más de 5% fue el doble entre los que recibieron Xenical; asimismo, la proporción de pacientes cuyo IMC se redujo más de 10% fue casi el triple en el grupo de Xenical, en comparación0con el otro grupo. Lo mismo se observó al analizar el porcentaje de pacientes cuyo peso corporal se redujo en 5% a 10% o más.
Tamaño completo Figura 9. En una mayor proporción de pacientes la reducción del IMC fue de 5% a 10% o más con Xenical que con placebo.
Sería muy importante conocer las características de los pacientes que responden mejor al tratamiento con Xenical, pero los datos entregados durante el estudio no permiten responder a esta pregunta.
En cuanto a los cambios en la circunferencia de cintura en el grupo Xenical y en el grupo placebo: al final de los 12 meses de tratamiento Xenical causó una disminución de 2,39% en la circunferencia de la cintura, en comparación con una disminución menor de 1% en el grupo placebo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (véase Figura 10).
Tamaño completo Figura 10. Xenical produce una reducción más de 2,5 veces superior en la circunferencia de cintura, comparado con placebo.
En la Figura 11 se ve los datos sobre el cambio en la masa grasa, barras de la derecha, y en la masa magra, es decir, la masa ósea y muscular, barras de la izquierda, en los pacientes del grupo Xenical (color verde) y del grupo placebo (color azul), al término de los 12 meses del estudio. La masa muscular y ósea aumentó más de 2 kg en ambos grupos; en cambio, el grupo tratado con Xenical perdió 2,4 kg de masa grasa y el grupo placebo sólo perdió 380 g. Estos datos demuestran que la pérdida de peso en pacientes que recibieron Xenical fue consecuencia sólo de una pérdida de masa grasa.
Tamaño completo Figura 11. Xenical produce una pérdida de masa grasa 6 veces superior, sin afectar la masa magra.
En cuanto a la seguridad de Xenical, la concentración plasmática de las vitaminas liposolubles A y D no presentaron diferencias significativas entre los grupos, lo mismo que los niveles de vitamina E y betacaroteno.
Por otra parte, el perfil de efectos adversos, que se ve en la Figura 12, fue similar al que se ha descrito en adultos. Los efectos intestinales adversos fueron más frecuentes en pacientes que recibieron Xenical, pero por lo general fueron de intensidad leve o moderada y la mayoría de los pacientes se quejaron de efectos adversos sólo una vez. La proporción de pacientes con efectos adversos graves fue 3%, similar en ambos grupos.
Tamaño completo Figura 12. Eventos adversos de Xenical versus placebo en adolescentes obesos.
En este estudio sobre tratamiento de adolescentes obesos con Xenical, se concluyó que el fármaco produjo los siguientes resultados:
- disminución significativa del IMC, en comparación con placebo;
- mantención del peso basal, a diferencia del aumento de peso observado con placebo;
- pérdida de masa grasa, sin cambio en la masa magra;
- perfil de seguridad y tolerancia similar al descrito en el estudio XENDOS, en adultos tratados durante 4 años.
Papel de Xenical en el manejo de la obesidad en adolescentes: Enfoque clínico
- Las recomendaciones de aumentar la actividad física y seguir una dieta más sana tienen éxito limitado en el tratamiento de la obesidad en adolescentes, incluso cuando se asocian con terapia conductual.
- Hay evidencia creciente de que la intervención precoz en adolescentes es importante para reducir las complicaciones a largo plazo de la obesidad.
- La historia natural de la obesidad en los adolescentes es de aumento rápido del peso en algunos años. La estabilización del peso disminuye la progresión hacia el síndrome metabólico.
- Xenical produce una reducción de peso mayor de 5% en 20% de los pacientes y mayor de 10% en 10% de los pacientes. Es probable que esta pérdida de peso tenga gran relevancia clínica.
- En la actualidad es difícil predecir cuáles pacientes reponderán mejor a Xenical, pero datos preliminares de estudios en adolescentes señalan que una reducción de peso mayor de 5% después de 12 semanas de tratamiento se asocia con una baja de peso de 7,6 kg o a una reducción del IMC de 3,7 kg/m2 al cabo de un año.
- Xenical puede ser una opción farmacológica eficaz y segura, junto con la terapia conductual clásica, en adolescentes obesos.
A modo de corolario, la caricatura de la Figura 13 ilustra el hecho de que a todas las personas que deben bajar de peso les gustaría que existiera un fármaco milagroso, pero hasta el momento ese fármaco no existe, de modo que es indispensable cambiar el estilo de vida.
Medwave. Año 5, No. 5, Edición Junio 2005. Derechos Reservados.
La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio de Roche.
Figura 13. Necesidad de cambiar el estilo de vida en el manejo de la obesidad.
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