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Introducción

Los pacientes obesos han esperado durante muchos años la aparición de una píldora maravillosa que les permita perder peso sin tener que seguir de por vida con dietas estrictas y programas de ejercicio físico muy difíciles de cumplir; pero, a pesar de la gran demanda que origina este elevado número de pacientes, las posibilidades farmacológicas del tratamiento de la obesidad en la práctica clínica estuvieron hasta hace muy poco limitadas exclusivamente a los anorexígenos catecolaminérgicos, que no podían ser empleados por los plazos prolongados que exigía esta enfermedad crónica.

Afortunadamente, en los últimos años la comunidad científica y la industria farmacéutica han mostrado un interés cada vez mayor en el desarrollo del tratamiento farmacológico de la obesidad.

En este campo existe una serie de prejuicios que no se manifiestan frente a otras enfermedades crónicas, como la hipertensión, la diabetes o las dislipidemias, en las que se entiende que el tratamiento deberá continuar de por vida y que va a mejorar los índices correspondientes, pero no necesariamente va a normalizarlos. En cambio, cuando se trata de obesidad el paciente espera que el fármaco normalice su peso durante el período de tratamiento programado (normalmente unas 12 semanas) y que la pérdida de peso se mantenga de manera indefinida después de la supresión del tratamiento. Esta esperanza es, por supuesto, utópica; es como si un diabético suspendiera su tratamiento con hipoglicemiantes orales a los tres meses de tratamiento y pretendiera quedar curado para siempre.

El fármaco ideal para tratar la obesidad debería inducir una pérdida de peso dosis-dependiente y permitir que el paciente alcance y mantenga los objetivos iniciales de pérdida de peso, y tendría que ofrecer la posibilidad de usarlo con seguridad en forma crónica. Por otra parte, tendría que ser incapaz de causar adicción y estar desprovisto del fenómeno de tolerancia. Es evidente que, por el momento, este fármaco ideal no existe, pero ya existe el potencial científico necesario para acercarse a él cada día más.

Es importante recordar que el objetivo del tratamiento de la obesidad no es necesariamente lograr el peso ideal, ya que está demostrado que la pérdida moderada de peso, definida como una pérdida de 5% a 10% del peso inicial, a expensas del tejido adiposo, produce una mejoría significativa de las comorbilidades asociadas a la obesidad, disminuye fundamentalmente el riesgo de enfermedad cardiovascular y mejora tanto la expectativa como la calidad de vida. Lograr esta pérdida moderada de peso es uno de los objetivos centrales que plantea la OMS.

Indicaciones del tratamiento farmacológico de la obesidad

El NIH y el National Heart, Lung and Blood Institute determinaron, en 1988, las indicaciones del uso de fármacos en la obesidad, las que fueron aprobadas posteriormente por la OMS en su manual de prevención y manejo de esta epidemia global (1, 2).

Así, se estableció que los medicamentos para perder peso aprobados por la FDA para su utilización a largo plazo pueden ser útiles, junto con la dieta y con la actividad física, en las siguientes condiciones:

  • Pacientes con IMC mayor o igual a 30 kg/m2, sin enfermedades ni factores de riesgo concomitantes, y que no hayan tenido éxito en el tratamiento con dieta, ejercicio y modificación conductual.
  • Pacientes con IMC mayor o igual a 25 kg/m2, que tengan algún factor de riesgo o comorbilidad asociados a la obesidad, los que persisten a pesar de la dieta, ejercicio y tratamiento conductual.

En el tratamiento farmacológico de la obesidad se puede actuar a distintos niveles, tal como se resume en la figura 1. Se puede disminuir la ingesta alimentaria, por ejemplo, con reducción del apetito; se puede disminuir la velocidad de vaciamiento gástrico, con el objeto de mantener la sensación de saciedad; se puede reducir la absorción intestinal, que es el mecanismo principal de orlistat (Xenical®); se puede actuar sobre los sistemas de almacenamiento de energía en el adipocito, disminuyendo la lipogénesis y aumentando la lipólisis del tejido adiposo; y, por último, se puede aumentar la termogénesis del tejido adiposo mediante la utilización de la energía muscular y de otros tejidos por medio de la actividad física, incrementando de esta forma el gasto energético.

El objetivo de todas estas medidas es reducir la grasa corporal, ya que la obesidad se define como un exceso de grasa corporal que resulta perjudicial para la salud.

Fármacos disponibles para el tratamiento de la obesidad

Los fármacos que están disponibles en la actualidad para el tratamiento a largo plazo de la obesidad y que están aprobados por la FDA se clasifican según su mecanismo de acción. Así, están los que disminuyen el apetito (anorexígenos), los que aumentan el gasto energético mediante un aumento de la termogénesis (termogénicos) y los que disminuyen la absorción a nivel gastrointestinal (inhibidores de la absorción).

La sibutramina (Reductil®) pertenece al grupo de los medicamentos inhibidores del apetito o sacietógenos. Su mecanismo de acción es central (SNC); actúa por inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, y por aumento de la sensación de saciedad. Se piensa además que produce un aumento de la actividad termogénica mediante un efecto simpaticomimético.

Orlistat (Xenical®) pertenece al grupo de los inhibidores de la absorción. Disminuye la absorción de grasas en 30%, por inhibición de las lipasas intestinales, y como su mecanismo de acción es preferentemente periférico, es decir, no se absorbe a nivel sanguíneo, su perfil de seguridad es el más seguro.

También se debe mencionar diversas fibras dietéticas (glucomanano, metilcelulosa, etc.) que se han utilizado para aumentar el volumen a nivel gastrointestinal y así producir sensación de saciedad, con la consiguiente disminución del apetito; sin embargo, este beneficio teórico no se ha podido demostrar en la práctica, ya que estos agentes no han resultado capaces de inducir ninguna reducción significativa del peso corporal. Del mismo modo, la acarbosa, un inhibidor de la glucosidasa que se usa en la diabetes para reducir la absorción intestinal de los carbohidratos, no ha demostrado ningún efecto beneficioso sobre la reducción de peso a largo plazo.

Mecanismo de acción de Orlistat

Orlístat (tetrahidrolipostatina) es el derivado hidrogenado de la lipostatina, y lo produce el hongo Streptomyces toxytricin (Figura 2).

Es un potente inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática, efecto que ejerce por unión ra covalente a la serina que se encuentra en el extremo activo de ellas. Administrado por vía oral, actúa a nivel intraluminal, reduce la hidrólisis de los triglicéridos, los que se excretan como tales, y disminuye la absorción de las grasas en forma dosis-dependiente. Este efecto es máximo cuando se administran 120 mg tres veces al día, dosis que inhibe la absorción intestinal de grasa en 30% y contribuye a crear un déficit adicional de 200 kcal/24 h. En la figura 3 se ilustra la forma en que orlistat ejerce su acción.

Orlistat: estudios clínicos

En un estudio multicéntrico publicado en 2.000, que fue uno de los primeros estudios realizados para determinar la utilidad de este fármaco con un diseño aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, Rössner demostró que orlistat favorece la pérdida de peso y su mantenimiento a largo plazo. Los pacientes obesos fueron asignados a placebo u orlistat en dosis de 60 ó 120 mg tres veces al día, combinado con una dieta hipocalórica en el primer año de tratamiento y una dieta de mantención en el segundo año.

Los pacientes tratados con orlistat perdieron significativamente más peso corporal que los tratados con placebo, y durante el segundo año tuvieron significativamente menor recuperación de peso, como se puede apreciar en la figura 4. Además, varios factores de riesgo relacionados con la obesidad (perfil lipídico, control de glicemia, presión arterial, entre otros) mejoraron significativamente con orlistat (3).

Orlistat es el fármaco reductor de peso más ampliamente estudiado, tanto en la práctica clínica habitual como en condiciones experimentales. Se utilizó en cerca de 7.000 pacientes, en estudios clínicos previos al registro y comercialización, todos ellos doble ciego, controlados, aleatorios y con un estrecho seguimiento de los pacientes, para determinar la eficacia y seguridad del fármaco en condiciones experimentales.

Después de su comercialización se realizaron estudios de observación para determinar la eficacia y seguridad en la práctica clínica habitual, con un seguimiento menos riguroso, pero más cercano a la realidad, en un amplio perfil de pacientes (diabéticos, hipertensos o dislipidémicos). Entre estos estudios están el XXL alemán (15.000 pacientes) y el estudio OBESO, que ha entregado datos de eficacia y seguridad en la práctica clínica habitual en 21.000 pacientes. Por último, se ha observado a más de 30.000 pacientes en estudios clínicos postregistro, en condiciones experimentales. En todos ellos se ha confirmado la utilidad del medicamento en la disminución del peso corporal y en la mejoría del perfil de riesgo del paciente.

Estudio OBESO
Es un estudio español multicéntrico, naturalístico y prospectivo, de 6 meses de duración, en que participaron 1.342 investigadores (500 especialistas y el resto de medicina general), en el cual tres cuartas partes de los pacientes alcanzaron los 6 meses de tratamiento. Abarcó a 6.184 pacientes divididos en un grupo de tratamiento con orlistat y un grupo control tratado sólo con dieta, de los cuales 4.480 concluyeron el estudio, como se resume en la figura 5.

Del total de pacientes, 88% respondieron al tratamiento con orlistat durante 6 meses, en comparación con 64% que sólo usaron dieta, es decir, hubo una diferencia significativa (Figura 6). La respuesta al tratamiento se consideró positiva cuando se lograba una baja de peso igual o superior al 5% del peso corporal basal.

Además, se encontró que orlistat aumentaba la probabilidad de alcanzar una reducción superior o igual al 10% del peso basal, valor muy importante, ya que siempre, durante el tratamiento, se procura que los pacientes logren la mayor baja de peso posible y así reducir al mínimo los factores de riesgo. La pérdida de peso de 10% o más se logró en 60% de los pacientes que usaron orlistat y sólo en 33% de los pacientes con dieta exclusiva, como se ilustra en la figura 7; por lo tanto, la diferencia entre ambos tratamientos fue de 82% para este parámetro, o sea, la diferencia fue significativa.

Por otra parte, se ha demostrado que en muchos casos orlistat supera el objetivo de 10% de pérdida de peso. En este estudio se compararon los pacientes tratados con dieta sola, los que usaron orlistat y un tercer grupo de pacientes respondedores a orlistat, que son los que pierden más de 10% del peso basal en un plazo de seis meses. Orlistat superó la pérdida de peso de la dieta sola en cualquier mes y las pérdidas de peso en el primer mes fueron de 4% a 5% del peso, con lo que constituyeron un indicador temprano de la respuesta que se conseguiría a los 6 meses.

En la figura 8 se puede ver una diferencia significativa, que alcanza a 51%, entre los pacientes que perdieron 10% de su peso con orlistat comparados con el grupo placebo; se ve también que en el grupo de pacientes respondedores la baja de peso fue de 14,5% en el lapso de seis meses. Lo anterior es muy importante, pues es un muy buen resultado en este campo de trabajo; semejante pérdida de peso constituye una gran motivación para que el paciente siga en tratamiento.

Uno de los factores de riesgo más importantes de la obesidad, y especialmente del síndrome metabólico, es el perímetro de cintura. En este trabajo se comparó el efecto en la reducción de este perímetro, tanto en hombres como en mujeres, con los mismos criterios anteriores: un grupo tratado sólo con dieta, otro de pacientes tratados con orlisat que perdieron 10% de su peso basal y el grupo de pacientes respondedores, que bajaron más de 10%.

Los resultados están graficados en la figura 9; la reducción del perímetro de cintura fue mayor en los pacientes respondedores que en el otro grupo con orlistat, y en ambos fue muy superior a los tratados sólo con dieta. La reducción del perímetro de cintura en las mujeres fue 31% superior en las pacientes tratadas con orlistat que en el grupo control, y en los hombres fue 67% superior aun sin tomar en cuenta a los pacientes respondedores, cuyas diferencias fueron aún mayores.

Con una baja de peso mayor de 10% del peso basal, la reducción del perímetro de cintura en hombres fue de 16,5 cm, aproximadamente. Esta reducción incide fuertemente en la mejoría de los parámetros cardiovasculares, ya que uno de los factores de riesgo cardiovascular más importantes, según el estudio NCEP (National Cholesterol Education Program), es el perímetro de cintura sobre 102 cm en hombres y sobre 88 cm en mujeres. Por lo tanto, el uso de este medicamento disminuye un factor de riesgo muy importante.

Riesgo relativo de alteración de la salud asociada a la obesidad

Según el informe de la OMS de1998, los mayores riesgos de salud relacionados con la obesidad son la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades de la vesícula biliar, la dislipidemia, la resistencia insulínica, la disnea y el síndrome de apnea del sueño, que se encuentran aumentados más de 3 veces en los obesos.

Otro grupo de enfermedades tiene un riesgo aumentado en forma moderada (dos a tres veces superior a lo normal) en el obeso; en este grupo están la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial, las enfermedades osteoarticulares (artropatías) y la hiperuricemia o gota.

Otro grupo de condiciones muestra sólo un ligero aumento de riesgo en la obesidad, pero algunas son muy importantes en determinados grupos de pacientes, como el cáncer de colon en hombres y el cáncer de mama y endometrial en mujeres. También están en este grupo algunas anomalías hormonales como el síndrome de ovario poliquístico, que es una enfermedad al parecer asociada con la obesidad y en particular productora de resistencia insulínica, y los problemas de infertilidad, que probablemente se asocian de alguna manera con este síndrome. El riesgo anestésico y los defectos fetales también están levemente aumentados en presencia de obesidad.

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