Resumen

Introducción
Existen algunos fármacos que interfieren en la actividad del TNF. La primera droga disponible fue el etanercept, en 1998, Es un constructo génico de moléculas receptoras para TNF, unidas entre sí por una porción de molécula de inmunoglobulina Ig G. Este fármaco se une tanto al TNF alfa como al TNF beta, pero no se une al TNF ligado a membrana. La importancia de algunos de sus efectos no está aún bien definida.

Otra formas de bloquear la acción del TNF es mediante anticuerpos. Un ejemplo es el infliximab, introducido en el mercado en 1999. Mas reciente es el adalimumab o Humira®, que se une específicamente al TNF alfa y que además, tiene la capacidad de unirse al TNF ligado a membrana. Ambos inhiben la actividad del TNF.

Los datos que han obtenido los reumatólogos en los estudios clínicos muestran, por ejemplo, que al comparar con placebo la monoterapia con etanercept, 59% de los pacientes alcanzan un ACR (un instrumento de evaluación clínico y radiológico) de 20 y 40%, un ACR de 50. Esta respuesta tan notable se prolongaría en el tiempo, pues, actualmente, ya estamos en los 60 meses de seguimiento de estos casos. La combinación de etanercept con MTX demuestra que el agregado de etanercept mejora notablemente la respuesta, en los casos con mala respuesta al MTX solo.

El primer estudio con infliximab en monoterapia dejó lecciones que permitieron realizar el diseño definitivo del estudio ATRACT. Al usar el infliximab sin asociarlo con MTX, la duración del efecto se acortaba notablemente, en comparación con el uso asociado de ambos fármacos. Así, el estudio ATRACT, el más importante sobre infliximab, se diseñó tomando en cuenta que este agente logra la máxima eficacia y buena duración del efecto sólo cuando se usa asociado con el MTX. Luego de un año de tratamiento, con administración de varias dosis de infliximab, la respuesta fue mejor que en el grupo tratado sólo con MTX continuo. El efecto, en cuanto a disminución del número de articulaciones edematosas y sensibles, se mantendría hasta los dos años por lo menos.

Están apareciendo los primeros resultados de los estudios con adalimumab, el cual también produce efectos dramáticos en los pacientes

Mejoría funcional e inhibición de la progresión radiológica
Lo más destacable del efecto de los agentes antiTNF, más allá de la gran mejoría sintomática, es la inhibición del progreso de las lesiones articulares, evidente en las imágenes radiográficas, que se observa en un número importante de pacientes. Con infliximab, la inhibición del progreso de las lesiones radiológicas es mucho mas importante que con la monoterapia con MTX. El efecto, que se observa con cualquier dosis de infliximab, es evidente tanto en la disminución del número de caries óseas como en la disminución del estrechamiento del espacio articular.

También se observa mejoría funcional. Esta respuesta es un requisito que impone la FDA a los nuevos fármacos: no sólo se debe demostrar detención del progreso y abolición del dolor, sino que se debe demostrar mejoría en la capacidad funcional que tenga un impacto importante en la actividad cotidiana del paciente. Con el infliximab se observa que la mejoría alcanzada, tanto clínica como radiológica, excede el mínimo esperado y se evidencia, además, una mejoría funcional que se refleja en el mejor desempeño de las actividades habituales. El nivel de mejoría es muy superior al que se obtiene con MTX como monoterapia.

Se obtienen resultados equivalentes al asociar Humira® con MTX, en pacientes con respuesta previa parcial a este último, en cuanto a mejoría funcional a los seis meses de tratamiento. La inhibición de la progresión radiológica también es equivalente.

No hay duda de que el gran problema en el uso de estos agentes es su altísimo costo, que limita su uso sólo a pacientes que pueden costearlo. Esperamos a futuro un cambio favorable, puesto que, realmente, tenemos en nuestras manos nuevos elementos que pueden beneficiar a un gran número de pacientes.

Selección del agente que se va a usar
La pregunta que se plantea obviamente es ¿cuál de estos agentes es la mejor alternativa para mi paciente?

No existe una respuesta única a esta pregunta. Los estudios no son comparables entre sí, ya que, en rigor, ninguno de estos agentes es totalmente igual al otro. Todos tienen alguna característica particular. Además, no existen estudios comparativos. Se podría decir que todos estos agentes conducen a respuestas similares en pacientes que han tenido una respuesta parcial o insuficiente al MTX y que necesitan algún agente complementario. Que el MTX siga siendo el fármaco de elección como primera línea, en los pacientes con AR inicial, es algo que se podría discutir.

Otro problema es que algunos de los pacientes no mejoran. A pesar de que evidenciamos respuestas de 50, 60 y 70%, queda un porcentaje que no responde al tratamiento. Algunos de estos casos pueden ser reales, pero otros podrían corresponder a un artefacto llamado ACR 20. Este instrumento de evaluación no es óptimo. En mi país, actualmente se están haciendo grandes esfuerzos para diseñar un sistema, simple y clínicamente significativo, que permita evaluar en forma eficaz la respuesta al tratamiento de los pacientes con AR, y que se pueda usar en la clínica y no sólo en los protocolos de investigación. Aunque algunos pacientes no alcanzan una respuesta ACR 20, se observa de igual manera un beneficio sustancial.

Analizando los distintos componentes de la respuesta ACR en pacientes que no respondieron a infliximab en el estudio ATRACT, se observa una mejoría significativa en el indicador CRP (la evaluación del médico tratante) y en el número de articulaciones comprometidas. Quizá la herramienta no es lo bastante sensible para captar todos los beneficios posibles para nuestros pacientes. Sin embargo, es obvio que sí hay pacientes que no mejoran, lo que sigue siendo una gran fuente de preocupación.

Es interesante destacar que, aunque no se alcance una respuesta ACR 20, de todas maneras se evidencia una inhibición significativa de las lesiones óseas en la radiografía en comparación con MTX como fármaco único. El mismo fenómeno se observa con Humira®: los pacientes que no alcanzaron una respuesta ACR 20 presentaron una inhibición importante de los cambios radiográficos, en comparación con MTX solo. Es uno de los puntos de disociación entre respuesta clínica y radiológica. Con MTX como monoterapia, los pacientes pueden presentar mejoría clínica, aunque se mantiene la progresión radiográfica.

Hoy tenemos la oportunidad, por medio de los nuevos elementos farmacológicos disponibles para el tratamiento de la AR, de modificar la evolución de esta enfermedad. Estamos recién empezando a aprender sobre ellos, y es realmente interesante.

No tiene sentido usar estas terapias en pacientes con AR crónica, de veinte o más años de evolución. Esperaríamos poder usarlas en los tres primeros meses, por ejemplo, ya que sabemos que, con la terapia convencional, invariablemente habrá progresión de la enfermedad. Existen opiniones en el sentido de que, si no se interviene antes de unos pocos meses, se pierde la posibilidad de modificar radicalmente el curso de la enfermedad y de inducir remisión, cualquiera que sea el modo de intervención terapéutica.

Con respecto a la AR inicial, un estudio compara etanercept con MTX: se observa un efecto levemente más rápido con etanercept que con MTX, pero a los tres meses no hay una diferencia estadísticamente significativa. Lo que falta en este estudio es la comparación con ambos agentes asociados. Es un estudio que se debe realizar para conocer el efecto de la combinación de ellos. Luego se observa que, aunque a los tres meses no existe diferencia clínica, a los dos años de tratamiento hay mayor progresión radiológica con MTX que con etanercept.

En el estudio ATRACT, el subgrupo de pacientes con AR de menos de tres años de evolución mostró una mejor respuesta con infliximab que con MTX solo, en la respuesta tanto clínica como radiológica. La respuesta no sólo era ACR 20 sino también ACR 50 y ACR 70. Si una respuesta ACR 20 puede significar una mejoría sustancial para el paciente, con ACR 50 o 70, obviamente, los pacientes mejoraron muchísimo.

Un estudio muy interesante, aunque pequeño, que se presentó en el American Congress of Rheumatology en 2002, compara dos grupos de pacientes que inician su primer tratamiento con infliximab asociado con MTX. Luego de un año, se suspendió el infliximab, con seguimiento especial. Se observó que hubo diferencias significativas en el grado de sinovitis, edema óseo y caries articulares a la resonancia nuclear magnética. A pesar de detener el tratamiento con infliximab, ningún paciente con buena respuesta inicial tuvo episodios de reactivación importante en el seguimiento posterior. Esto abre la posibilidad, que falta comprobar, de modificar de manera eficaz el curso de la enfermedad, al bloquear el TNF al inicio del tratamiento con MTX.

Efectos adversos
Se ha comunicado la aparición de infecciones en pacientes en tratamiento con agentes antiTNF. El riesgo de infecciones graves es bajo, pero efectivo. También se pueden presentar infecciones por microorganismos oportunistas. La tuberculosis es uno de los problemas graves, por lo que siempre se debe descartar una TBC latente, antes de comenzar el tratamiento. Sin embargo, este problema irá disminuyendo en importancia. Si se analizan los estudios iniciales, fase I y fase II con Humira®, se observa que, en fase I, con una dosis veinte veces superior a la aprobada, en 198 pacientes hubo cinco casos de reactivación de TBC. Cuando se redujo la dosis, en 284 pacientes, se aislaron 3 casos. En los estudios de fase III, aunque se utilizó el doble de la dosis aprobada, se hizo un screening previo con radiografía de tórax y no hubo ningún caso de TBC entre 511 pacientes. Evidentemente, tendremos menos problemas de este tipo en la medida que seleccionemos y estudiemos mejor a los pacientes

Hay riesgo teórico de aumento en la frecuencia de enfermedades malignas en este grupo de pacientes. La AR de por si trae un mayor riesgo de enfermedades malignas y el uso de MTX se ha asociado con un riesgo aún mayor. Los agentes antiTNF podrían asociarse con un aumento de este riesgo. Hace pocas semanas, la FDA revisó la información acumulada en el seguimiento de pacientes en tratamiento con fármacos antiTNF. Hasta la fecha no se ha establecido que exista una diferencia real, identificada con certeza, en el riesgo de enfermedades malignas Estos pacientes son monitorizados con cuidado, dado este riesgo teórico.

Con el uso de agentes anti-TNF se ha observado la activación o el desencadenamiento de enfermedades desmielinizantes, y hasta es posible evidenciar fenómenos de autoinmunidad. Un grupo interesante de pacientes es el que presenta anticuerpos antiDNA. Corresponde aproximadamente a 15% de los pacientes en tratamiento con etanercept e infliximab. En algunos estudios se han evidenciado algunos casos de lupus eritematoso sistémico. Se observó un síndrome lupus-símil en 40 pacientes con enfermedad de Crohn, en tratamiento con infliximab, y en algunos pacientes con AR tratados con etanercept. Es probable que el número de estos casos haya aumentado a la fecha.

Hay casos aislados, en la literatura, de pacientes en tratamiento con leflunomida, etanercept e infliximab que presentaron vasculitis.

No se conoce la causa de estos efectos adversos, pero ellos ofrecen un enfoque diferente sobre los misterios de las citoquinas y el mecanismo de algunas enfermedades. Mientras más se investigue el mecanismo de estos efectos adversos, más nos acercaremos a la comprensión real de estas patologías.

Falla del tratamiento
Cuando fracasa el tratamiento con estos fármacos, lo primero es evaluar si se maximizó el uso del MTX hasta el límite. Personalmente, confío en el MTX y no cambio de esquema ni agrego drogas antiTNF al tratamiento mientras no llegue a una dosis de 25 mg semanales de este fármaco.

Se puede cambiar a infliximab en pacientes tratados con etanercept y viceversa. Que un paciente no responda bien a uno de estos agentes no significa que no responderá a otro. Estos fármacos tienen diferencias sutiles entre sí y quizás haya algunas diferencias no tan sutiles que aún no apreciamos, las que podrían explicar que un paciente responda mejor a uno o a otro de estos agentes.

Una opción válida son los antagonistas de los receptores de IL-1 (Anakinra).Se puede suponer que existen pacientes con AR en cuya patogenia el principal factor es el TNF y otros en quienes es más importante el efecto de la IL-1. Al menos en teoría, lo anterior tiene mucho sentido. En la práctica, ciertos casos no responden a agentes antiTNF, pero sí a antagonistas de receptores de IL-1.

Generalmente, la respuesta a los anti-IL-1, ya sea solos o asociados con MTX, no es tan intensa como la respuesta a los agentes antiTNF, pero, de todas maneras, podría ser una opción valiosa para algunos pacientes con AR. Es importante destacar que estos estudios no son directamente comparables entre sí.

Respecto a la combinación de agentes biológicos, quizá se podrían asociar antagonistas de receptor IL-1 con agentes antiTNF. Los estudios están actualmente en curso, pero los resultados del primer trabajo publicado no son favorables, por el alto riesgo de efectos adversos graves. Es un estudio pequeño, de 58 pacientes, en que la mitad de ellos además utilizaba esteroides; no sólo se observó el efecto inmunosupresor del agente antiTNF y del antagonista de receptor de IL-1, sino intensos efectos adversos, con siete casos de infecciones graves. Actualmente, la actitud en la literatura es de extrema cautela frente al uso combinado de agentes antiTNF con antagonistas de receptores anti IL-1.

Opciones terapéuticas a futuro
Hay muchas opciones futuras de tratamiento. Como reumatólogos, nos hemos transformado de médicos que usaban grandes dosis de aspirina, en grandes quimioterapeutas, ya que empezamos a utilizar fármacos que inicialmente se usaban sólo en quimioterapia. Igual que otras especialidades, cada día la reumatología estará más comprometida con el uso de agentes biológicos. Cada mes se lanzan al mercado nuevos agentes biológicos, los que, a futuro cambiarán radicalmente nuestra forma de ejercer la medicina. De los nuevos agentes antiTNF, siempre en curso de desarrollo, esperamos que tengan algunas modificaciones en su acción, que su efecto sea más duradero y que sean tan eficaces como los agentes actuales o más.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti CD20 que actúa sobre los linfocitos B. La información preliminar sobre sus efectos se ve favorable. También ha habido ensayos con inhibidores de la integrina alfa 4, pero personalmente no conozco los resultados de estas investigaciones.

El estudio preliminar con anticuerpos monoclonales anti receptor de IL-6 aparece bastante prometedor. También ha habido buena respuesta con anti CD5. La preocupación con todos estos agentes radica en su toxicidad.

Tanto las células presentadoras de antígenos como los linfocitos T de memoria tienen multitud de moléculas, que serían importantes en la interacción de estas células y que son posibles blancos de agentes biológicos. Una de estas combinaciones es B7 y CD28; ambas moléculas actúan como anclas para permitir la interacción intercelular. Los agentes que bloquean estas moléculas están en curso de investigación para el tratamiento de la AR y de la psoriasis. Los primeros resultados con anticuerpos como el CTLA4 Ig y el LEA29 en AR muestran buenas respuestas.

El anticuerpo bloqueador de LFA3, otra molécula coestimuladora, apareció recientemente en el mercado en los Estados Unidos, con indicación principal en la psoriasis. Los estudios con este agente, que inhibe la coestimulación, están en curso.

En cuanto a psoriasis, un estudio fase III sobre 500 pacientes, utilizando el score PPS de mejoría en la piel, muestra que, luego de dos cursos de elefecept, hay una reducción aproximada de 50% en la intensidad de las lesiones. Comparado con la información reunida sobre agentes antiTNF, sería mejor, aún insistiendo en el hecho de que no son comparables. Es posible esperar efectos positivos de estos agentes sobre la psoriasis. El elefecept también es causante de una significativa mejoría en casos de artritis psoriásica.

Hay muchos aspectos que esperan más estudios. Se necesita más investigación sobre la combinación de agentes antiTNF y MTX en etapas tempranas de la AR, con buenos estudios comparativos. Interesa saber cuáles son los agentes más indicados en un paciente que no responde a tratamiento con MTX.

La idea no es adivinar, interpretando la literatura. Se deben realizar estudios comparativos. Probablemente no los realizará ninguna de las empresas farmacéuticas, pero quizás sí los investigadores independientes.

Necesitamos conocer mejor la AR. Quizás las moléculas anti CCP (proteinas citrulinadas), más selectivas y sensibles que el factor reumatoídeo, nos permitan un diagnóstico de certeza más precoz, tal vez en la primera consulta. Así no necesitaremos esperar el viraje del factor reumatoídeo y ganaremos tiempo. Este y otros adelantos que la ingeniería genética podría dar en el futuro, y a los cuales debemos estar atentos, pueden significar grandes progresos.

Una interrogante importante es cuándo iniciar el tratamiento con MTX en la AR. La opinión de la mayoría de los reumatólogos en los Estados Unidos es que no se debe esperar mucho, aunque algunos muestran cierta reticencia frente al manejo agresivo de estos pacientes.

Nuestro objetivo es asegurar una buena respuesta al tratamiento, pero actualmente no está muy claro cómo objetivarlo, fuera de la impresión subjetiva del paciente. Necesitamos herramientas más precisas e indicadores objetivos. No podemos seguir guiando nuestra conducta sólo por la sintomatología. En este momento debemos ser más científicos. Si utilizamos infliximab y el paciente no manifiesta mejoría significativa, deberíamos aumentar la dosis, aumentando casi al doble el costo de la terapia, de por sí ya muy onerosa, sin una certeza absoluta de éxito. Por eso, necesitamos herramientas objetivas, que permitan una toma de decisiones más certera al momento de cambiar el esquema o la dosis de estos agentes.

Por ejemplo, un paciente se presenta con gran aumento de volumen articular y mucho dolor, inicia tratamiento y, luego de un tiempo, vuelve a la consulta sintiéndose muy bien, sin dolor ni aumento de volumen articular. Aunque el paciente puede estar muy satisfecho, no es criterio suficiente. ¿Qué pasa realmente con sus articulaciones? La radiografía podría evidenciar avance del daño articular, a pesar de la mejoría clínica. Al paciente se le debe explicar que hay una disociación, que no se puede saber realmente si está mejor sólo por los síntomas y que se debe, además, evaluar el progreso radiológico.

Con los nuevos agentes, nuestras expectativas se han ampliado notablemente y lo que todos esperamos es la mejoría completa del paciente, no sólo la remisión sintomática.