Antecedentes históricos

Las comunicaciones sobre la sensibilidad a la insulina son muy antiguas. La primera data de 1927, aunque el pionero en efectuar estudios sobre este tema e introducir este concepto fue un médico inglés, en 1936; luego, en las décadas de 1940 y 1950 se comenzó a hablar sobre la correlación entre la distribución de la grasa y las alteraciones metabólicas, se describió la obesidad androide y ginoide y se destacó la importancia de la distribución central de la grasa.

Muchos consideran que el verdadero impulsor de este concepto fue Gerald Reaven, quien en 1988 recibió el premio al mejor trabajo de investigación del año en el Congreso de Diabetes. En ese estudio el autor agrupó bajo el nombre de síndrome X una serie de anormalidades metabólicas: intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial y una dislipidemia caracterizada por una disminución del colesterol HDL y un aumento de los triglicéridos. Además, planteó que el origen de este síndrome estaba en la resistencia a los efectos de la insulina y a una hiperinsulinemia compensatoria cuyo objetivo era mantener los niveles de glicemia dentro de límites normales; o sea, estos pacientes no eran forzosamente diabéticos, gracias a la hiperinsulinemia.

La descripción original de Reaven se tituló Papel de la insulinorresistencia en la enfermedad humana. Por supuesto, había antecedentes de publicaciones anteriores, pero lo destacable fue que este autor agrupó estas condiciones como parte de una entidad común, con lo que quedó establecido que el síndrome metabólico se basa en la insulinorresistencia, la hipertensión arterial, la dislipidemia y la diabetes tipo 2, y que tiene como consecuencia un aumento del riesgo de aterosclerosis y de enfermedades secundarias a ella, como el infarto miocárdico y los accidentes vasculares cerebrales. Reaven no se refirió en ese momento a la obesidad como elemento desencadenante, pero actualmente se ha agregado la obesidad central, que la Sociedad Chilena de Obesidad considera el elemento clave que desencadena todo lo demás.

Hay un trabajo muy interesante, anterior a la publicación de Reaven, realizado en los Estados Unidos en 1981. En él se relacionó la disposición de la grasa con un test de tolerancia de glucosa oral y se partió de la base de que, tanto en el caso de la glicemia como en el de la insulinemia, las áreas debajo de la curva de glucosa y de insulina son muy diferentes si el paciente tiene obesidad central (upper-body obesity) que si tiene obesidad ginoide (lower-body obesity), y se comparó los resultados con controles. En ambos tipos de obesidad se observaron niveles más altos de insulina y de glicemia que en los sujetos control, pero hubo una diferencia significativa en el grupo con disposición central de grasa y las áreas bajo la curva de glucosa e insulina estaban elevadas en los pacientes con obesidad “alta”.

En 1987, Matsuzawa, en Japón, describió por primera vez el síndrome de grasa visceral, con el antecedente de un trabajo similar realizado por uno de sus colegas en Tokio. Estudió el papel que cumple la grasa abdominal en la alteración del metabolismo de la glucosa y de los lípidos en la obesidad humana, midió el área bajo la curva de la glucosa en pacientes con obesidad visceral y observó que era mucho más alta que en presencia de obesidad subcutánea, tanto en hombres como en mujeres.

Otra característica típica del síndrome metabólico es el aumento de los triglicéridos, lo que se asocia con aumento de la grasa visceral, más que la subcutánea, en hombres y mujeres, aunque el colesterol total no está afectado. Lo dicho también constituye una característica del síndrome metabólico, ya que no existe hipercolesterolemia en todos los pacientes; de hecho, sobre todo en mujeres, en este estudio no se observó ninguna diferencia en el colesterol total, aunque la disposición de la grasa fuera central. Matsuzawa y Fujioka aún son investigadores activos. Matsuzawa fue uno de los descubridores de la visfatina, una de las últimas sustancias adipocitarias descritas.

El patrón de oro para medir insulinorresistencia es el clamp euglicémico hiperinsulinémico, con el cual se puede demostrar la correlación que hay entre el área del tejido adiposo visceral, medido por resonancia nuclear magnética, y el grado de sensibilidad insulínica; en la medida en que aumenta el área del tejido adiposo visceral, se reduce la sensibilidad insulínica y viceversa. Este fenómeno es independiente de la raza, porque fue similar en mujeres afroamericanas y caucásicas.

Un médico inglés, dos o tres años después de Reaven, dijo que en estos pacientes aumentan, tanto el riesgo cardiovascular como la probabilidad de morir por infarto, por lo que, refiriéndose a los mismos elementos descritos por Reaven, los llamó el cuarteto de la muerte.

Definición

La definición de insulinorresistencia acuñada por Valenzuela, que es muy completa, establece que es un estado, no una enfermedad, caracterizado por una respuesta reducida a concentraciones circulantes normales de insulina, lo que trae como consecuencia una menor acción biológica de esta hormona, en relación con lo previsto para esa concentración, especialmente en sus efectos sobre los distintos metabolismos intermediarios y, algo muy importante, sobre el endotelio, dado que la insulina es una hormona vasoactiva.

Los órganos más comprometidos en la insulinorresistencia son el tejido muscular esquelético y el tejido adiposo, y la consecuencia biológica, en caso de que el páncreas tenga células beta funcionales que permitan compensarlo, es una hiperinsulinemia, lo cual sucede en 80% de los pacientes. Todo esto tiene un costo sobre las células pancreáticas y si estos pacientes no corrigen esta situación, es probable que desarrollen diabetes en algún momento.

No es fácil determinar en cuál etapa están los pacientes, pero la continuidad de este problema en el tiempo va a desembocar probablemente en una apoptosis acelerada y más precoz de la célula pancreática, con el probable desarrollo ulterior de diabetes. La hiperinsulinemia es la causa de la mayoría de las anormalidades que se observan en el síndrome metabólico, cuyo riesgo es el aumento de la enfermedad coronaria y de los accidentes vasculares cerebrales.

Normalmente, la producción hepática de glucosa se suprime por completo con alrededor de 40 uU/ml de insulina; en cambio, en los pacientes diabéticos, los niveles de insulina necesarios para suprimir la producción hepática de glucosa son 2,5 veces mayores, o sea, alrededor de 100 uU/ml. Lo mismo ocurre con la utilización periférica de glucosa; en los controles, a medida que aumenta la concentración de insulina plasmática, aumenta la captación de glucosa por parte del músculo; en los pacientes diabéticos la concentración de insulina plasmática puede aumentar mucho, pero la captación de glucosa no llega a los niveles que se observan en los pacientes normales.

Fisiología de la insulina

En condiciones normales, la insulina se une a un receptor que tiene dos subunidades alfa, que son extramembranosas, y una beta, con dominio intra y extramembranoso. La unión de la insulina a las subunidades alfa causa un cambio de conformación en la subunidad beta, secundario a un proceso de fosforilación en sus residuos de tirosinaquinasa, como resultado de la cual se origina una serie de fosforilaciones río abajo.

Algunas proteínas citoplasmáticas son activadas directamente por la subunidad beta, pero la mayoría son activadas por una proteína intermediaria, que es el sustrato para el receptor de insulina, de los cuales hay cuatro o cinco que sirven como punto de anclaje de las proteínas citoplasmáticas.

Como resultado de todas estas cascadas de fosforilación, se activa la fosfoinositol 3 quinasa (PI3K), principal estímulo para que se produzca la translocación, desde el citoplasma hacia la membrana, de los transportadores de glucosa, que son insulino dependientes y sirven para captar glucosa e introducirla al interior de la célula. Esta cadena de reacciones depende de que todo funcione bien y pueden presentarse fallas a cualquier nivel: antes del receptor, en el receptor y posterior a él, lo que constituye la base molecular de la insulinorresistencia, que es exactamente lo que sucede con los ácidos grasos.

Entre los efectos metabólicos de la insulina, los más conocidos son los siguientes:

• estimula la captación de glucosa en hígado, músculo y adipocito;
• estimula la síntesis de glucógeno en hígado y músculo;
• activa el consumo de glucosa por la vía oxidativa, al ser utilizada como combustible;
• suprime la producción hepática de glucosa, es decir, suprime la gluconeogénesis y la glucogenolisis;
• favorece la diferenciación adipocitaria, mecanismo mediado por la activación de los PPAR gamma, mediante el cual, probablemente, funcionan las mejores drogas insulinosensibilizadoras disponibles en la actualidad, las tiazolidinedionas;
• inhibe la lipólisis por inhibición de la lipasa hormonosensible;
• estimula la lipogénesis, por activación de la lipoproteinlipasa y de la proteína acilante (es estimulante de la acilación);
• bloquea la síntesis de cuerpos cetónicos;
• tiene un efecto mitogénico que estaría relacionado con algunos factores que no son inhibidos por la insulinorresistencia; es otra vía de activación, que no pasa por la fosforilación de la PI3K sino que funciona por medio de las MAPquinasas y es, por lo tanto, independiente de los fenómenos de insulinorresistencia.

Fisiopatología del tejido adiposo en la obesidad

La distribución regional de la grasa es muy importante y origina la obesidad central o androide y la periférica o ginoide, que se diferencian entre sí por las características de los adipocitos: en la obesidad central, éstos son grandes e insulinorresistentes, a diferencia de los de la obesidad ginoide, en que son más pequeños y más sensibles a la insulina. A través de este mecanismo se puede entender por qué las tiazolidinedionas, que son insulinosensibilizadoras, ocasionan una redistribución, aumentan la grasa subcutánea, constituida por adipocitos mucho más sensibles, y reducen los adipocitos insulinorresistentes.

Estos adipocitos grandes son insulinorresistentes porque sus receptores adrenérgicos beta están aumentados, en comparación con los adipocitos de menor tamaño, los cuales, además, tienen más receptores alfa. Los adipocitos grandes, con gran cantidad de receptores adrenérgicos, presentan dos características importantes, como factores desencadenantes de insulinorresistencia: en primer lugar, son muy lipolíticos, debido a la característica de tener muchos receptores catecolaminérgicos que median la producción de la lipólisis y, dada la insulinorresistencia, tienen efectos antilipolíticos que son mediados por la insulina, pero que están disminuidos. El aumento de la lipólisis y la disminución del efecto antilipolítico llevan a un aumento de los ácidos grasos libres.

Lo descrito se ha interpretado como un intento del propio tejido adiposo para facilitar su oxidación, con el objeto de disminuir su expansión exagerada y mantener el peso estable; pero estos ácidos grasos libres tienen dos efectos negativos a nivel hepático, muscular y del tejido adiposo: la disminución tanto de la captación de glucosa como de su utilización.

El médico inglés Randall describió este fenómeno hace más de 40 años. Randall estudió el ciclo de la glucosa-ácidos grasos y describió que, frente a una infusión de ácidos grasos, aparecía en forma temprana un defecto en la oxidación de glucosa y una compensación por sustrato. Dado que hay una verdadera inundación hepática de ácidos grasos libres, habría una preferencia por utilizar estos ácidos grasos y dejar libre la glucosa, la que, al no ser utilizada, terminaría por salir y elevar la glicemia. Sin embargo, no es probable que este mecanismo sea causa de insulinorresistencia.

La disminución de la captación y utilización de la glucosa reduce la oxidación de la glucosa y su almacenamiento como glucógeno, debido a la disminución de una serie de enzimas que son claves en las cascadas oxidativas y no oxidativas de la glucosa. Randall describió que, frente e una infusión de una solución de lípidos, en los 30 primeros minutos disminuye la obtención temprana de glucosa y, más tardíamente, aparece un defecto en la captación de glucosa que, probablemente, es el verdadero motivo de la insulinorresistencia. Es un fenómeno un poco más tardío, mediado por la inhibición de enzimas claves en la vía de señalización de la insulina.

El ciclo de Randall, como se le denomina, es el ciclo de los ácidos grasos en la insulinorresistencia, pero en condiciones fisiológicas actúa como regulador de la utilización de la glucosa a nivel muscular y hepático, sobre todo en situaciones de hipoglicemia fisiológica, como el ejercicio, el ayuno o al final del embarazo, cuando se produce un aumento de ácidos grasos libres e insulinorresistencia secundaria. El objetivo de este mecanismo sería preservar glucosa para los tejidos sensibles a ella, como el sistema nervioso central. En la obesidad se produce una sobrerregulación que inhibiría la utilización muscular de glucosa aunque no haya hipoglicemia, de modo que sería el desajuste de un mecanismo fisiológico. El principal sitio de captación de glucosa es el tejido muscular esquelético y, por lo tanto, la insulinorresistencia se ejerce principalmente a nivel muscular.

En resumen, las consecuencias del aumento del tejido adiposo visceral son el aumento de la lipólisis, aumento de ácidos grasos libres, inundación hepática vía porta por los ácidos grasos libres e insulinorresistencia.

Las consecuencias a nivel hepático serían la neoglucogénesis, que se debe al aumento de la oxidación de los ácidos grasos libres y a su vez lleva al aumento de la acetil coenzima A, que es el principal activador de la piruvato carboxilasa; lo dicho significa un aumento de la síntesis de ácido oxalacético, principal sustrato para neoglucogénesis. Este mecanismo explica cómo el ácido oxalacético llega a ser la principal fuente de la neoglucogénesis.

En el músculo disminuye la captación y liberación de la glucosa. La hiperinsulinemia es resultado de varios factores; el más importante es la disminución del clearance hepático de insulina, además de la disminución del número y de la afinidad de los receptores por la insulina, debido a la down regulation. El resultado último es una hiperinsulinemia. El aumento de la neoglucogénesis significa aumento de la producción hepática de glucosa y menor captación de glucosa, cuyo resultado va a ser lo mismo: una hiperinsulinemia, en un intento del organismo por preservar la euglicemia.

En resumen, en la insulinorresistencia:

• los ácidos grasos libres provienen de un aumento de la lipólisis de la grasa visceral. mediado por el aumento de receptores beta adrenérgicos, hay un aumento de los ácidos grasos libres que inundan el hígado vía porta;
• disminuye el clearance de insulina, lo cual causa hiperinsulinemia y disminución de la captación de glucosa por parte del músculo y va a llevar a hiperglicemia;
• aumenta la producción hepática de glucosa, la neoglucogénesis, lo que también contribuye a la hiperglicemia;
• aumenta la síntesis de triglicéridos, lo que lleva a dislipidemia. Así se explica lo que describió Reaven, en cuya comunicación aparecía dislipidemia, intolerancia a la glucosa e hipertensión arterial.

La grasa visceral es una fuente importante de los ácidos grasos libres que actúan a nivel músculo-esquelético y de hígado; la mayor parte de los obesos tienen ácidos grasos libres aumentados y el aumento de los ácidos grasos libres, ya sea crónico, como en la obesidad, o agudo, va a causar insulinorresistencia.

En un trabajo realizado en estudiantes de medicina, en el Brasil, se hizo un clamp euglicémico hiperinsulinémico durante 5 horas y se observó que, cuando se administraba insulina a mujeres sanas, en el clamp hiperinsulinémico, con 80 uU/ml, que corresponde a las concentraciones de insulina postprandiales normales, aumentaba la captación de glucosa por el músculo; la captación era progresiva en el tiempo y alcanzaba su máximo a las 2 ó 3 horas y después caía a un plateau del cual no salía.

Si al mismo tiempo se infundían lípidos, dentro de las 2 primeras horas no había ninguna diferencia con el experimento anterior, o sea, la captación de glucosa no variaba. Esta es una de las razones por las cuales la teoría de Randall resulta poco probable como causa de insulinorresistencia, porque es un fenónemo temprano. Sin embargo, después de las 2 horas de la infusión de lípidos, la glicemia seguía aumentando hasta llegar a un plateau.

El análisis demostró que la infusión de lípidos causó alrededor de 50% de insulinorresistencia; en este caso se infundió alrededor de 800 a 900 mg/dl, cantidad similar a la de una lipemia postprandial secundaria a una comida rica en grasas. Se obtuvo los mismos resultados en hombres y en embarazadas. Los autores concluyeron que los ácidos grasos libres producen insulinorresistencia en todos los sujetos.

En otro estudio se evaluaron pacientes delgados versus pacientes obesos no diabéticos, a quienes, después del ayuno nocturno, se les administró solución fisiológica y se les hizo un clamp. Se encontró que el solo hecho de ser obeso aumentaba la insulinorresistencia en alrededor de 50%, en relación con el paciente delgado. En pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa, obesos, se observó una situación similar, sólo que en el paciente diabético el nivel de insulinorresistencia era mayor que en el sujeto obeso no diabético.

Al día siguiente se repitió el mismo experimento, pero se agregó un fármaco para disminuir el nivel de ácidos grasos libres; con esto, la sensibilidad a la insulina aumentó prácticamente a niveles normales en los pacientes obesos, lo que demuestra que cuando el paciente obeso baja de peso y su masa grasa se reduce, mejora la sensibilidad insulínica. En el caso de los pacientes diabéticos, al bajar los niveles de ácidos grasos mejoró la sensibilidad insulínica, pero llegó a niveles similares a los de los obesos no diabéticos, que ya son insulinorresistentes; es decir, no alcanzó niveles normales, de modo que la diabetes per se significa una situación de riesgo adicional. En el obeso no diabético, al bajar de peso su sensibilidad insulínica mejora; en cambio, en el paciente diabético es mucho más difícil lograr esto y su sensibilidad insulínica, probablemente, nunca se va a normalizar.

Los resultados plantean que la normalización de los niveles de ácidos grasos mejora al doble la sensibilidad a la insulina en los pacientes diabéticos, pero, por otra parte, con los medicamentos disponibles no se puede disminuir los niveles plasmáticos de ácidos grasos más de 15% a 20%, de modo que este problema no está resuelto.

Mecanismos del aumento de la producción endógena de glucosa

En teoría, la producción aumentada proviene de la neoglucogénesis. En un estudio se comprobó que la infusión de insulina suprime por completo la producción endógena de glucosa en alrededor de 2 horas, pero si se infunde de manera paralela una solución rica en lípidos, la insulina no es capaz de suprimir la producción hepática de glucosa, lo que demuestra que el aumento de los ácidos grasos produce insulinorresistencia. No hay diferencia en el tiempo si se inyecta insulina o insulina más lípidos, en lo que respecta a neoglucogénesis. En otro trabajo, toda la producción endógena extra de glucosa se produjo por glicogenolisis y no por neoglucogénesis.

En suma, el aumento de la grasa visceral produce aumento en la producción de ácidos grasos libres, lo que reduce la utilización periférica de glucosa y estimula la producción hepática de ésta. Si esto fuera así, todos los pacientes obesos serían diabéticos, pero sólo 20% de ellos son diabéticos, debido a que los ácidos grasos libres causan insulinorresistencia, pero también aumento en la secreción de insulina: por lo tanto, si la célula beta pancreática funciona bien, si no hay alteraciones genéticas que faciliten su destrucción ni hay apoptosis, los pacientes con hiperinsulinemia compensan la insulinorresistencia y no desarrollan hiperglicemia.

En los obesos diabéticos, como en todos los grupos, los ácidos grasos libres causan insulinorresistencia, pero la estimulación de la célula pancreática para producir hiperinsulinemia no alcanza a compensar la insulinorresistencia; en consecuencia, se origina hiperglicemia y, por último, diabetes, lo que ocurre en 20% de los pacientes.

Randall, en 1963, describió la presencia de un defecto en la oxidación de la glucosa que aparece muy tempranamente, en menos de 30 minutos, pero experiencias posteriores demostraron que la insulinorresistencia es un fenómeno un poco más tardío y, por lo tanto, más que un déficit de utilización es un déficit de captación de la glucosa desde el espacio extracelular al intracelular. La hipótesis es que los ácidos grasos libres son causa de un defecto en el transporte de la glucosa que aparece entre 2 y 4 horas desde que se inicia una infusión de lípidos, lo que se asocia fundamentalmente con una disminución de la actividad de la fosfoinositol 3 quinasa, que es una enzima clave en la propagación de la señal de insulina. Por lo tanto, esto plantea un defecto en la señal de la insulina. En forma más tardía se produce un déficit de la síntesis de glicógeno.

Bases moleculares de la insulinorresistencia

En la medida en que aumentan los ácidos grasos libres, aumenta el contenido de triglicéridos intramiocelulares, con un r de 0,74, que es muy alto, de manera que no cabe ninguna duda de que la correlación es perfectamente válida. Lo anterior se explicaría porque, cuando los ácidos grasos libres entran al músculo, son activados a acilcoenzimo A de cadena larga, reesterificados y depositados como triglicéridos; sin embargo, durante la reesterificación, los acilcoenzimo A de cadena larga no pueden causar insulinorresistencia, porque son gotas de aceite que se utilizan como fuente de energía durante la contracción muscular y, por tanto, no son la señal.

Lo que ocurre es que, aunque haya reesterificación hacia triglicéridos, en el camino se produce diacilglicerol, que es la señal que causa la insulinorresistencia, porque esta molécula es el principal estímulo para activar la proteína quinasa C. Ésta interrumpe la señal de la insulina en el sustrato para el receptor de insulina, porque fosforila, no los residuos de tirosina quinasa, sino los de serina, de manera que la señal de insulina se interrumpe en el paso desde la subunidad beta al sustrato del receptor de insulina. Al quedar el mensaje interrumpido a esa altura, no hay translocación de Glut y, por tanto, no hay transportadores de glucosa dependientes de insulina que migren desde el citosol hacia la membrana, de modo que no puede efectuarse la captación de la glucosa. La proteína quinasa C no sólo fosforila serinas, sino que degrada el sustrato y lo hace desaparecer.

Lo anterior se pudo comprobar gracias a un grupo brasileño-estadounidense que realizó estudios muy bien diseñados en voluntarios, con quienes demostraron, por ejemplo, que si en situaciones de clamp se aumenta la concentración de insulina, durante las dos primeras horas no hay cambios en el nivel de diacilglicerol, que permanece en el punto cero. Si a las 6 horas se administra una inyección de lípidos, aumenta de 3 a 4 veces el contenido de diacilglicerol. Esto, una vez más, demuestra la importancia de los lípidos, que son la causa de que a las 6 horas se origine un aumento muy importante del contenido de diacilglicerol.

Para determinar que la quinasa está activa, ella debe desaparecer, porque su actividad tiene lugar a nivel de la membrana; de hecho, entre las 6 y 7 horas, la proteína quinasa C prácticamente desaparece del citoplasma, pero aumenta de manera considerable en la membrana, en concordancia con la insulinorresistencia observada al cabo de 6 ó 7 horas. Así se confirman los límites de tiempo en los cuales se produce la insulinorresistencia y el papel que tienen los ácidos grasos en esta situación.

Cuando se administra una solución que contiene insulina y lípidos, aumentan los ácidos grasos libres, se oxidan a acilcoenzimo A de cadena larga y aumenta el contenido de diacilglicerol, con el consecuente aumento de la actividad de la proteína quinasa C. Como ya se dijo, ésta fosforila el sustrato del receptor de insulina en los residuos de serina y treonina, con lo cual destruye este sustrato; de tal manera que no hay activación de la fosfoinositol 3 quinasa, se interrumpe el mensaje, disminuye la translocación de estos transportadores de glucosa desde el citosol a la membrana y, en consecuencia, no hay captación de glucosa.

Hay fuertes interrelaciones entre insulinorresistencia y aterosclerosis, mediadas por los factores descritos, fundamentalmente la dislipidemia, que es característica de los pacientes con síndrome metabólico y que se compone de hipertrigliceridemia, bajo HDL y aumento de las LDL más pequeñas, densas y aterogénicas. Además, coexiste un cuadro de hipercoagulabilidad, por aumento del PAI-1, que trae consigo una hipofibrinolisis, o sea, una patología procoagulativa. Todo esto se desencadena debido a la obesidad, sobre todo la central.

El mismo grupo que realizó los estudios anteriores diseñó experimentos en los cuales se midió el contenido del factor I kappa B alfa y se observó que, a medida que, en un clamp euglicémico hiperinsulinémico, se inyectaba insulina más lípidos, a las 6 horas (nuevamente, en la etapa en que se presentan todos los problemas de insulinorresistencia), había una fuerte disminución del contenido del I kappa B alfa, inhibidor fisiológico de la proteína NF kappa B, la que a su vez es un factor de transcripción que se desbloquea al disminuir su inhibidor.

Dicho factor de transcripción, al separarse de su inhibidor, puede ingresar al núcleo de la célula, donde activa genes que codifican proteínas inflamatorias, una de las cuales es la proteína C reactiva, tal vez la más importante de todas; pero también aumenta la transcripción del factor p50 de las moléculas de adhesión intravascular e intracelular que, una vez que aumenta su producción, al ser activados los genes inflamatorios, producen todo tipo de proteínas inflamatorias que participan íntimamente en el proceso de aterogénesis.

En suma, la disminución del I kappa B alfa libera el factor de transcripción y se sintetizan proteínas inflamatorias que forman parte integral del síndrome metabólico. De hecho, en la diabetes y el síndrome metabólico se encuentran sustancias inflamatorias y oxidativas de todo tipo. Los ácidos grasos libres activan la señal de insulinorresistencia, que ya se ha identificado como el diacilglicerol, el cual, a su vez, activa la proteína quinasa C, que produce un bloqueo y degradación del sustrato del receptor de insulina; esto causa insulinorresistencia, pero la proteína quinasa C también activa el complejo NF kappa B y facilita la aparición de todos los procesos inflamatorios característicos del síndrome metabólico.

Efectos vasoactivos de la insulina

Cuando se hace un clamp euglicémico hiperinsulinémico, aumenta el flujo sanguíneo de la pierna en forma dependiente del aumento de la insulina, lo que constituye una excelente prueba para demostrar que la insulina es una hormona vasoactiva. El mecanismo subyacente es un gran aumento del flujo de óxido nítrico, el principal vasodilatador fisiológico, producido por el aumento de la insulina. La infusión de ácidos grasos de cadena larga reduce de inmediato el efecto de vasodilatación de la pierna inducido por insulina y, paralelamente, casi desaparece la producción de óxido nítrico.

Por lo tanto, la insulinorresistencia causada por la obesidad ocasiona este problema, que es una de las razones que explican la hipertensión de estos pacientes. Cuando se mide el efecto de la insulina en la producción de óxido nítrico en un paciente normal, a medida que aumenta la concentración de insulina aumenta la producción de óxido nítrico, pero si se agrega wortmannina disminuye esta producción, ya que la wortmannina es un inhibidor de la PI3K.

En resumen:

• En condiciones normales la insulina se une con su receptor, éste se fosforila y se activan la PI3K y una serie de proteínas intermediarias, como PDK1 y Akt; en consecuencia, aumenta la actividad de la sintetasa de óxido nítrico endotelial, con lo que se produce óxido nítrico y vasodilatación.
• Si se inyectan ácidos grasos o se trata de pacientes obesos, se forma acilcoenzima A de cadena larga, aumenta el contenido de diacilglicerol, se activa la proteína quinasa C y se interrumpe la señal insulínica a nivel del sustrato del receptor de insulina.
• Además, la proteína quinasa C es uno de los principales activadores de la NADPH oxidasa, enzima que produce sustancias reactivas de oxígeno, es decir, cuerpos oxidantes.
• El aumento de las sustancias reactivas a oxígeno bloquea la síntesis de óxido nítrico y la vasodilatación; por lo tanto, hay un doble mecanismo de inhibición inducido por los ácidos grasos.

Para demostrar esta hipótesis, se efectuó una inyección de palmitato, ácido graso típico de la dieta humana, en células musculares lisas aórticas y se observó un aumento del contenido de diacilglicerol y de la actividad de la proteína quinasa C; así se demostró que los ácidos grasos aumentan el contenido de diacilglicerol y la actividad de la proteína quinasa C mediante otros mecanismos y que si se bloquea la NADPH oxidasa, se normaliza la situación.

Entonces, aumentan los ácidos grasos libres, aumenta la acil coenzima A de cadena larga, aumenta el diacilglicerol, aumentan los triglicéridos y se activa la proteína quinasa C. Estos efectos explican claramente la insulinorresistencia y las anormalidades hemodinámicas que pueden llevar al desarrollo de hipertensión arterial, inflamación y aterogénesis, todo lo cual constituye el síndrome metabólico.

Diagnóstico de insulinorresistencia

Existen varios exámenes para realizar el diagnóstico, pero ninguno es suficientemente bueno.

El clamp euglicémico hiperinsulinémico es el patrón de oro para medir la insulinorresistencia, pero es una técnica complicada de realizar, que no se usa en clínica. Consiste en inyectar insulina en un brazo hasta producir hiperinsulinemia y, por otro lado, se inyecta glucosa en cantidad suficiente para mantener la euglicemia. En condiciones normales, la cantidad de glucosa que es necesario infundir para mantener la glicemia está directamente relacionada con la sensibilidad insulínica. Si hay mucha sensibilidad a la insulina, se necesita administrar mucha glucosa y, cuanto menos glucosa se necesite para mantener la euglicemia, mayor es la insulinorresistencia.

El modelo mínimo de Berman consiste en un muestreo frecuente a partir de un test de tolerancia intravenosa, que es complicado de hacer, igual que el clamp, de modo que tampoco se realiza en clínica de manera habitual.

El HOMA es uno de los parámetros más utilizados. Resulta del valor de la glicemia multiplicado por la insulina de ayuno, dividido por 405; un valor mayor de 2,5 se considera insulinorresistencia.

El QUICKI consiste en un chequeo cuantitativo de la sensibilidad de insulina; la fórmula es el logaritmo de la insulina de ayuno, más el logaritmo de la glicemia en ayunas. Tiene un valor de 0,331, en condiciones normales, valor que varía según si el paciente es obeso o diabético.

El test de insulina se puede hacer en ayunas y a las dos horas, pero hay diferencias en los puntos de corte. En la Sociedad de Obesidad se utilizan niveles de corte de 15 y 60 para los niveles de ayuno y a las dos horas, pero también se utilizan niveles de 12. No hay unanimidad de criterios. La relación entre glicemia en ayunas e insulina en ayunas no tiene ningún valor en pacientes diabéticos, por lo tanto, sólo se podría realizar en pacientes no diabéticos.

El perímetro de cintura se puede considerar el mejor índice, pero adolece de ciertas dificultades de interpretación y de técnica. La IDF (Federación Internacional de Diabetes) acaba de cambiar los puntos de corte, con el criterio de que no pueden ser universales, sino etnodependientes. Con dicho criterio, colocó a América del Sur, América Central y México en un nivel denominado európidos. Los európidos serían las personas residentes en Europa pero que no son de origen europeo, como asiáticos y otros.

En Chile se utilizaba el punto de corte que estableció el Programa Nacional de Educación de Colesterol (NCEP ATP III), que era típicamente norteamericano y estaba en 102 cm en hombres y 88 cm en mujeres. En pacientes sudamericanos son límites desproporcionados y de hecho son desproporcionados también para los Estados Unidos. Si se usara la medición europea, que es de alrededor de 94 cm y 80 cm, respectivamente, toda la población quedaría incluida y sería una pesadilla para la salud pública. En Chile, los puntos de corte que se utiliza actualmente son 90 cm en hombres y 80 cm en mujeres.

El perímetro de cintura más los triglicéridos bastan para hacer el diagnóstico de insulinorresistencia. El consenso de la IDF de 2004 dice que no hay que medir la insulinorresistencia, porque es muy dificultoso, no existen estudios comparables en todos en los países y la técnica del clamp, que es la mejor de todas, no tiene aplicación en estudios epidemiológicos sino sólo en investigación. Por eso, se plantea utilizar como indicador de insulinorresistencia la obesidad central sine qua non, medida como perímetro de cintura, más la hipertrigliceridemia; o sea, el consenso otorga la mayor importancia a la adiposidad central.

El diagnóstico de síndrome metabólico, según este consenso, se establece en forma similar a lo que señala el NCEP ATP III, es decir, se basa en la presencia de adiposidad central más dos de los siguientes factores:

• hipertrigliceridemia mayor de 150 mg/dl;
• disminución del HDL a menos de 50 mg/dl en mujeres y menos de 40 mg/dl en hombres (aunque este valor pronto va a cambiar);
• hipertensión arterial, definida como una presión mayor de 130/85 mm Hg;
• glicemia de ayuno mayor de 100 mg/dl (bajó el nivel) o diabetes ya diagnosticada.

En un estudio realizado en Chile por el grupo de la Clínica Santa María, liderado por Díaz y García, en el año 2004, se compararon diversos índices para el diagnóstico de la insulinorresistencia en pacientes obesos sometidos a un programa de tratamiento integral de manejo de la obesidad, de tres meses de duración. Lamentablemente, no compararon con clamp, lo cual es una desventaja.

Los autores compararon la estimación de insulinorresistencia mediante perímetro de cintura con test de tolerancia a la glucosa, insulina de ayuno y a las 2 horas, HOMA, QUICKI y triglicéridos/HDL, que es un índice muy bueno según Reaven, luego de 3 meses de aplicar un programa de manejo integral de la obesidad. Comprobaron que el mejor método de pesquisa era el perímetro de cintura; pero usaron los puntos de corte de 88 y 102 cm, por lo tanto los valores están claramente exagerados. En segundo lugar como método de pesquisa quedó el HOMA mayor de 2,5; el QUICKI y los triglicéridos/HDL tuvieron los mismos resultados entre ellos, pero fueron inferiores a los anteriores. Una vez más, no hay consenso en estas mediciones, por lo tanto, tal vez sería suficiente medir el perímetro de cintura y los triglicéridos.

Diatest

La última moda en medición de insulinorresistencia es el Diatest, un nuevo dispositivo acerca del cual la Sociedad Chilena de Obesidad va a realizar la parte chilena de la investigación. Es un aparato canadiense, desarrollado en la Universidad de Edmonton, Alberta, Canadá. el estudio que lo validó, efectuado por Lewanczuk, apareció publicado en Diabetes Care en 2004.

El estudio, que tiene la ventaja de no ser invasivo, consiste en un test respiratorio de insulinorresistencia, en el que se mide el CO2 espirado marcado con carbono 13, después de que al paciente se le ha administrado glucosa marcada con este elemento. En el estudio descrito, en el que se participaron alrededor de 56 pacientes, se observó una muy buena correlación (0,69) entre el clamp euglicémico hiperinsulinémico, considerado como el patrón de oro, y esta medición, superior a la observada con el HOMA. La técnica aún no está aprobada por la FDA, pues los estudios sólo se están realizando en Chile y en la India, pero la idea de tener un dispositivo barato, no invasivo, que se correlacione bien con el clamp y que sea fácil de utilizar es muy interesante. Por ahora, en todo caso, la medición de perímetro de cintura y de triglicéridos es suficiente para diagnosticar la insulinorresistencia.