Resumen

Introducción
He trabajado con el sistema autonómico por un cuarto de siglo y en 1980 desarrollé un sistema de evaluaciones no invasivas de la función autonómica, que permiten evaluar en forma repetida a los pacientes, y comprobar su respuesta a la terapia.

Se han desarrollado variados métodos para evaluar las disautonomías, sin embargo, el instrumento más importante es la mente entrenada, puesto que el sistema autonómico posee múltiples situaciones que no admiten evaluación con tests. Por lo tanto, la evaluación "al lado de la cama" es lo primero, y complementariamente, las evaluaciones de laboratorio.

Se requiere identificar los patrones de falla autonómica, la presencia y distribución de las disfunciones, los desórdenes potencialmente tratables, y establecer condiciones que garanticen una evaluación posterior. Es posible evaluar las disautonomías en función del tiempo, también determinando el efecto de la disfunción en los sistemas y en el paciente.
Hay también áreas que no pueden ser evaluadas en el laboratorio.

Por lo tanto, se precisa una historia y un examen físico dirigido y extenso, que incluye evaluación general: tomar la presión del paciente, la frecuencia cardiaca y temperatura, en posición supina, y luego de un minuto de estar de pie. Al observar la piel, se podrá apreciar si está sudorosa, especialmente los pies, una excelente manera de determinarlo es observar los calcetines del paciente cuando se desnuda, ya que si hay una neuropatía los pies estarán secos y por ende los calcetines también; en sujetos normales, los calcetines estarán húmedos. Se debe buscar cambios distróficos, evidencia de uniones de Charcot; al examinar las pupilas, revisar si tiene una patología compresiva del III par, que causará una pupila dilatada y fija.

Evaluación de laboratorio
Comenzaremos señalando qué pacientes deben enviarse al laboratorio. En primer lugar, aquéllos que tengan una falla autonómica generalizada, ya que la severidad y distribución de la falla autonómica tendrá impacto significativo tanto en el resultado de los exámenes como en el pronóstico.

Se deben reconocer desórdenes benignos que pueden simular otros de seriedad mayor. Con relación a un paciente con síncope que no responde al tratamiento, es probable que estemos en presencia de una neuropatía autonómica limitada, y el laboratorio deberá confirmarlo.
Existe una condición denominada neuropatía de las fibras distales pequeñas: se trata de pacientes con pies calientes, muy difíciles de diagnosticar, tienen EMG normal, pero el test de función autonómica determina falla autonómica. Podrían ser pacientes con neuropatía autonómica restringida o generalizada, o con intolerancia ortostática.

Observaremos la función sudomotora usando una prueba llamada QSART (quantitative sudomotor axon reflex test); también veremos la función cardiovagal y la función adrenérgica.

Si se dispone de un test no invasivo configurado, éste no será difícil de realizar, sin embargo, su interpretación presentará mayor complejidad dado que el estado del paciente puede afectar los resultados. Es necesario preparar adecuadamente al paciente para los análisis, ello implica: no ingerir alimentos tres horas antes de la prueba, y la comida anterior no debe pasar de un desayuno liviano. Prohibimos ciertas drogas que podrían comprometer el test, como anticolinérgicos y diuréticos, los cuales recomendamos suspender por lo menos 48 horas antes. Es importante comprobar que el paciente esté cómodo y sin dolor, asegurarse de que ha vaciado su vejiga. Si hay dolor, el sistema nervioso simpático se activará. La habitación debe estar tibia y el personal en silencio (si tenemos tecnólogos chilenos, seguramente serán amables, pero no sé si estarían en silencio).

Test del axón sudomotor postganglionar
El test del axón sudomotor postganglionar es similar al reflejo arteriovenoso, excepto que estimula sólo una población de glándulas sudoríparas. Si se activan los receptores, se obtiene un reflejo axónico. La vía va antidrómicamente y luego autodrómicamente, libera un citocollum mientras enlaza a los receptores de la glándula sudorípara ecrina. Estos receptores son de tipo M3, y se obtiene una respuesta de sudor. La respuesta eléctrica es como un potencial de axon propagado, con un período de latencia posterior largo.

Al estimular un área y registrar desde otra, estamos probando la integridad de la célula axónica postganglionar. Usamos una corriente constante de 2 amperes y disponemos de una cápsula con varios compartimentos: el A es el de registro, se medirá el sudor en un compartimento; el B estará separado del compartimento de estímulo por una serie de ondas, y un espacio de aire para prevenir cualquier difusión o goteo; el C está lleno con un citocarbón, que tiene nitrógeno cuaternario, y si se conecta al ánodo positivo éste se dirigirá desde el citocarbón hasta la piel.

Si se realizan registros en sujetos con pequeñas cantidades de sudor y en sujetos con cantidades grandes o moderadas en diferentes ocasiones, al comparar la ocasión 1 con la ocasión 2 se obtendrá una excelente respuesta lineal, señalando que el sistema funciona muy bien. Nosotros registramos en diferentes sitios: antebrazo, pierna proximal, distal y pie; si el paciente tiene una neuropatía, ésta se puede detectar al analizar el patrón de respuesta según su duración. Por ejemplo, en sujetos con una neuropatía autonómica el tiempo puede ser bastante largo en el antebrazo, reducido en la pierna distal y ausente en el pie.

Hemos observado 557 sujetos normales desde los 10 a los 83 años, y el volumen de sudor de cada uno de los sitios cambia de acuerdo al género (el hombre suda más que la mujer, debido a que, aunque tenemos el mismo número de glándulas sudoríparas, varía el tamaño de las glándulas y su dependencia hormonal), de acuerdo a la edad y a la temperatura de la piel.

En cuanto al efecto de la edad se ve que hay un descenso significativo de la respuesta, a medida que se aumenta en edad, en los sitios de las piernas, pero no en el antebrazo. Si se observa la sensibilidad, vemos que la cara y el brazo tienden a no deteriorarse con la edad, sin embargo, con la pierna no sucede lo mismo ya que las fibras son más largas.

Test de la frecuencia cardiaca
La respuesta de la frecuencia cardiaca a la respiración profunda es probablemente el test más útil de la función cardiovagal. El valsalva ratio es también muy utilizado. También existen otras pruebas, tales como la respuesta de la frecuencia cardiaca en posición de pie, pero prefiero los dos anteriores.

Al estudiar la respuesta de la frecuencia cardiaca a la respiración profunda, los estímulos son la inspiración con la consiguiente insuflación y la espiración pulmonar: la frecuencia cardiaca aumenta durante la inspiración y disminuye durante la espiración. La importancia de estas vías radica en que ambas, aferente y eferente, son vagales, y esto da una respuesta limpia y clara. Cinco respiraciones por minuto son óptimas para sujetos normales. Si observamos la imagen de un paciente con neuropatía autonómica diabética, vemos una atenuación de las vías, y esto indica una lesión a nivel del nervio vago.

Los hechos más importantes que modulan la respuesta son: la edad, la frecuencia respiratoria, la hipocapnia, y la actividad simpática.

A medida que aumenta la edad se produce una clara reducción. La buena noticia es que los pacientes que se hacen más viejos generalmente se nivelan en algún grado, pero más allá de los 80, se desnivelan. Se trataría de un efecto de sobrevivencia, en otras palabras, la gente que sobrevive luego de los 80 años tiende a ser menos saludables.

Hemos publicado un estudio que presenta las variaciones de la frecuencia cardiaca como una función de la frecuencia respiratoria: se observa que al llegar a la frecuencia respiratoria de cinco por minuto, se tiene la variación cardiaca máxima, y esa es la base para utilizar esta frecuencia en el examen.

Cuando los pacientes inspiran muy profundamente y retienen, se produce un cierto efecto de la hipercapnia, cuando vuelven a respirar, su frecuencia aumenta, pero las variaciones de la frecuencia cardiaca disminuyen, debido a que cuando se exhala el CO2 acumulado hay un efecto significativo en las variaciones alternantes de ella. Esto se observa dramáticamente en sujetos con falla autonómica que tienen su vago dañado.

En cuanto al efecto de bloqueadores farmacológicos en sujetos normales tenemos que, por ejemplo, si el reflejo se bloquea con fentolamina o atropina aumenta la variación de la frecuencia cardiaca en algún grado, el properenol tiende a no presentar ningún efecto.

Valsalva ratio
Esta es una excelente oportunidad para comentar la maniobra de valsalva, a fin de entender el valsalva ratio, además será un preámbulo para comentar la función adrenérgica.

Cuando se realiza la maniobra de valsalva, la presión sanguínea sistólica asciende momentáneamente, esto es lo que denominamos fase 1. Cuando se detiene la maniobra se produce una caída. Se observa lo mismo tanto si el nodo sinusal está inervado como denervado, ya que es un hecho puramente mecánico. Si se aumenta la presión intratorácica se comprimirán una serie de estructuras, incluyendo la aorta, que probablemente producirán aumento de la presión sanguínea. Cuando cesa la maniobra, se produce un descenso momentáneo. Lo más interesante lo constituyen las fases 2 y 4.

La fase 2 se presenta por etapas. En la medida que aumenta la presión intratorácica, se reduce el retorno venoso de la precarga, causando una reducción de la presión sanguínea y de la presión de pulso. Dentro de los cuatro segundos siguientes el simpático se activa y causa un aumento en la resistencia sistémica total, elevando la presión sanguínea tal como ocurre en la fase 1. Si se registra gráficamente, se observará el momento de activación, y será posible obtener un índice adecuado de la actividad simpática; si hay neuropatías es una buena forma de saber si el nodo sinusal se encuentra denervado o no. Esta es la fase 2 tardía.

La fase 4 es más complicada y se observa con el paciente en posición supina, debido principalmente a la activación cardiosimpática. Existe un segundo mecanismo que funciona igualmente bien. Cuando se detiene la maniobra después de un par de segundos, el volumen expulsivo cardiaco se vuelve normal, pero dada la naturaleza del músculo liso, la resistencia periférica total se mantiene aumentada. Se presenta entonces una situación en que el volumen expulsivo cardiaco vuelve a la normalidad, pero la resistencia periférica se encuentra aumentada, obligando a sobreexpulsar. Y el valsalva ratio, mide la respuesta del ritmo cardiaco, de manera que cuando se tiene una caída en la presión sanguínea por reflejos vagales, el ritmo cardiaco aumenta, y cuando la presión sanguínea aumenta, el ritmo cardiaco disminuye. El valsalva ratio es el cuociente entre el ritmo cardiaco máximo y el ritmo cardiaco mínimo, definido éste como el que aparece luego de 30 segundos de concluida la maniobra. En el valsalva ratio existe un modesto efecto de la edad, de la posición del sujeto, de la presión respiratoria y de la duración del esfuerzo.

Indices en la función adrenérgica.
Se dispone de variadas técnicas: medición de presión sanguínea ortostática, registros de ritmo cardiaco, determinación de norepinefrina plasmática en decúbito o de pie, pero es un test poco sensible porque se mide sólo lo que queda en las venas. Se puede realizar el test del apretón de manos sostenido o handgrip, que no es malo, pero no es muy reproducible y tiene baja aceptación entre los pacientes.

Por todo esto, hemos decidido observar la maniobra de valsalva, examinar sus fases, particularmente la 2 y la 4. En un estudio usando disección farmacológica, se observa que durante la fase 2 temprana hay una caída, en la tardía se produce un aumento, y en la 4, un sobreaumento de la actividad simpática. Si al paciente se le aplica antagonistas adrenérgicos como fentolamine, se bloquea la activación simpática periférica; por tanto, cuando se realiza, se observa que la fase 2 tardía esta completamente bloqueada. Sorprendentemente, la fase 4 no es activada por el simpático periférico, ya que no aparece bloqueada; sin embargo la fase 4 es bloqueada con propanolol, indicando que bajo las condiciones de nuestro test, la fase 4 se encuentra principalmente bajo activación simpático cardiaca.

Esto es de gran utilidad si se está buscando pacientes con neuropatías, ya que en una neuropatía, dependiente del tiempo, primeramente se buscarían evidencias de activación simpático periférica, y tardíamente, signos de activación simpático cardiaca. Pacientes con una falla autonómica menor, sólo tendrían alteración a nivel de la fase 2 tardía. Un paciente con neuropatía periférica autonómica, donde la maniobra de valsalva se observa bien, presenta en la fase 2 tardía una subida cerca de la línea basal, indicando que se trata de la inervación simpática periférica. En otro paciente con falla autonómica más progresiva, la fase 2 tardía desapareció y la fase 4 se volvió una respuesta más pasiva, por lo tanto, se puede concluir que la inervación cardiaca también desaparece.

Se dispone de otro método para obtener información más detallada. En un sujeto normal, al examen de tilt hay cambios en la presión sistólica y diastólica, y en un paciente con falla autonómica generalizada, se tiene una presión sistólica y diastólica descendente, y el ritmo cardiaco tiende a subir.

Se dispone de varios hallazgos que facilitan la detección de una falla autonómica menor. Una oscilación excesiva de la presión sanguínea y del ritmo cardiaco indican que el sistema nervioso autónomo se encuentra bajo stress, pero compensado por la hiperactividad del loop barorreflejo. Los pacientes con un síndrome taquicárdico, además de presentar una frecuencia cardiaca excesiva y oscilaciones en la presión sanguínea, siempre tienen caídas dramáticas en la presión luego de 30 segundos, siendo otro hallazgo de ayuda.

Corrección de factores de confusión
Hemos generado un método para observar los índices cardiovagales y sudomotores en pacientes de diferentes edades y géneros. Para compararlos es necesario normalizar los datos, de manera que hemos establecido una escala con puntajes llamada CASS (composite autonomic scoring scale), con el objeto de corregir los factores de confusión de la edad y del género.

Le damos al índice sudomotor un puntaje de cero que significa normal, llegando a 3 como severo; lo mismo ocurre con el índice cardiovagal. Dado que el sistema adrenérgico es importante, usamos una escala de 0 a 4. El primero (sudomotor) está basado en la distribución y severidad de los déficit sudomotores, y el cardiovagal, en el ritmo cardiaco en respiración profunda y el valsalva ratio. El adrenérgico se basa en la respuesta de la presión sanguínea a la maniobra de valsalva y al tilt. Mientras mayor es el puntaje más severa será la falla autonómica.

Por ejemplo, al comparar pacientes con atrofia sistémica múltiple (ASM), con neuropatía autonómica (NA), con neuropatía periférica común (NP) y con enfermedad de Parkinson (EP), observamos que el puntaje estandarizado para NA y para ASM es superior a 5, mientras que para NP y EP, es inferior a 4.

Para terminar, aunque el sistema nervioso autónomo es complejo y extenso, es susceptible de ser evaluado. Se puede realizar una evaluación clínica usando una combinación de métodos invasivos y no invasivos. Las técnicas que hemos visto son aplicables a la evaluación de pacientes que vienen al laboratorio autonómico, con ellas definimos la severidad y la distribución de la falla autonómica, y podemos seguir a estos pacientes en el tiempo.