Resumen

Introducción
Desde su descripción en el año 1921 y hasta 1960, la sobrevida a cinco años del sarcoma de Ewing alcanzaba solamente el 10%. En los años 60, se comenzó a utilizar la quimioterapia con tres drogas: vincristina, actinomicina y ciclofosfamida, lo que permitió aumentar la sobrevida a 33%, según estudios retrospectivos realizados 15 años después. Finalmente, en 1973, apareció el resultado del primer protocolo de Estados Unidos, donde a las tres drogas antes mencionadas, se le agrega adriamicina, llegando a un 60% la sobrevida al cabo de cinco años de seguimiento.

A partir del año 1971, en el hospital Luis Calvo Mackenna se comenzaron a tratar los primeros pacientes con sarcoma de Ewing con las drogas antes mencionadas, más tratamiento local.

Resultados de los primeros pacientes tratados
Se analizaron 34 pacientes registrados entre los años 1971 y 1988, con un seguimiento superior a tres años. El primer paciente mejorado aparece en el año 1976. Las localizaciones fueron axiales y de extremidades, y dentro de las axiales, el 25% ocurrió en la pelvis.

El esquema de tratamiento incluyó: vincristina, actinomicina, ciclofosfamida y adriamicina, con tres ciclos de inducción; luego se aplicó el tratamiento local (cirugía del hueso) o radioterapia en dosis de 60 Gy, con mantención de las mismas drogas a dosis similares, hasta alcanzar un total acumulado de adriamicina de 480 mg/m2.

Para comprender mejor los protocolos es necesario centrarse en los pacientes con sarcoma de Ewing localizado, ya que los metastásicos siguen teniendo una evolución mala. En el análisis anterior se observó que 20 de los 28 pacientes fueron tratados con esquemas completos; de estos 20, ocho sobreviven libres de eventos a cinco años. Uno de ellos es actualmente una mujer adulta que tuvo un sarcoma de Ewing en el húmero, que fue irradiado y amputado. Diez pacientes fallecieron antes del año.

Los resultados descritos en este trabajo son comparables a las series publicadas. Los pacientes que tenían cirugía con o sin radioterapia, sobrevivían libres de eventos en mayor proporción que los que sólo recibían radioterapia como tratamiento local.

Protocolo Nacional 87
A contar del año 1987, los hospitales pediátricos que tratan niños con cáncer se unieron en un programa ministerial llamado Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA), el cual proporcionó la quimioterapia para algunos niños con cáncer. Con los antecedentes descritos se elaboró el Protocolo Nacional 87, basado en el protocolo del St. Jude Children’s Research Hospital Hayes, que en el año 83 reportó un muy buen resultado, tanto en la enfermedad metastásica como en el control local, mediante la utilización de ciclofosfamida y adriamicina en dosis moderadas y secuenciadas. Los resultados de este protocolo se publicaron en Medical and Pediatric Oncology 1997; 29:190-196.

Entre 1987 y 1991 fueron enrolados 37 pacientes. El seguimiento fue de al menos dos años y el promedio de seguimiento superaba los cinco años. La media de edad estaba en los 11 años, el sexo masculino fue el predominante, y el tiempo promedio transcurrido entre los síntomas y el diagnóstico fue de tres meses.

Nuevamente, las localizaciones fueron axiales, 25% de ellas en la pelvis y en las extremidades. 29 pacientes fueron localizados y 20% tenían metástasis al momento del diagnóstico. De los 29 localizados, 14 sobreviven libres de eventos y 15 fallecieron por tumor antes de los dos años. El 14% tuvo recaídas locales, 40% presentó metástasis (antes del año) y un paciente presentó un segundo cáncer (sarcoma de Ewing etmoidal). Ocho de estos pacientes se trataron con cirugía, y de éstos, cinco están en buenas condiciones. Los pacientes tratados con cirugía y radioterapia también fueron ocho, cinco sobreviven libres de eventos. De los 11 pacientes tratados con radioterapia, solamente 33% sobrevive libre de eventos; tres presentaron recaídas locales. Éste es un grupo de difícil abordaje debido al gran tamaño de sus tumores.

Estadísticamente, no conviene sacar conclusiones con números pequeños de pacientes; sin embargo, de acuerdo a las variables expuestas, hay tendencia a una menor sobrevida en los tumores pelvianos. En general el tratamiento local con cirugía tiene mejor sobrevida. Los pacientes con remisión completa frente a la quimioterapia de inducción tuvieron mayor sobrevida que los que respondieron con remisión parcial, demostrando que la quimioterapia es fundamental para el control de las micrometástasis, las metástasis a distancia y para mejorar el control local.

Protocolo Nacional 92
Sobre la base de lo anterior más la información adquirida hasta ese momento, se sientan las bases del Protocolo Nacional 92.

Se demuestra que el origen de las células de Ewing no es endotelial, sino que de la cresta neural y se relaciona con el sistema parasimpático. Se descubrió el marcador inmunohistoquímico myc 2, que se presenta casi en el 100% de los casos. Se mejora el diagnóstico por imágenes mediante el uso de TAC y RNM. Se intensifica la quimioterapia y se agregan las drogas ifosfamida y VP16, basándose en la experiencia del grupo norteamericano cooperativo que demostró una mayor sobrevivencia de los niños tratados con ellas.

En el Protocolo Nacional 92 se enrolan 47 pacientes entre 1991 y 1997, con un seguimiento que supera los cinco años y una mediana de 10 años. Aparecen 25 tumores de extremidades: 15 axiales (5 de ellos pelvianos) y 7 tumores extraóseos (5 de los cuales se catalogan como tumores neuroectodérmicos periféricos). De los 47 pacientes, 37 son localizados y 10 tienen metástasis.

De los 37 pacientes con sarcoma de Ewing localizado; 16 sobreviven libres de eventos y 18 fallecen (17 por tumor y 1 por shock séptico). Hay un aumento en las recaídas locales al incluir en el protocolo a los sarcomas de Ewing extraóseos, ya que presentan problemas de control local. Diez pacientes presentaron metástasis tempranas antes del año, dos están vivos tras una segunda remisión y uno abandona el tratamiento.

De los 36 niños, 9 fueron tratados con cirugía; tres sobreviven libres de eventos por el problema de recaídas locales. Catorce pacientes fueron tratados con cirugía y radioterapia; nueve sobreviven libres de eventos y uno recae localmente. Trece pacientes se trataron con radioterapia, once con hiperfraccionamiento; de éstos, la mitad está sobreviviendo libre de eventos.

Si bien no se han mejorado las cifras significativamente, se sigue utilizando el protocolo del 92. Cualquier estudio con cifras más altas puede tener otros factores, como períodos de observación cortos o utilización de subgrupos. Lo más importante es que en este protocolo se incluyen pacientes con sarcomas de Ewing extraóseos, los que tienen un pronóstico reservado.

Protocolo 98
Actualmente se está trabajando en el protocolo 98, en el cual se incluyen todos los avances de imágenes (incluida RNM a todos los pacientes). Se ha tratado de optimizar la quimioterapia, basándose en publicaciones que demuestran que los niños que reciben adriamicina a las mismas dosis de los protocolos anteriores, pero en períodos más cortos, evolucionan favorablemente. Queremos ampliar las indicaciones de cirugía, y no se va a reducir la dosis de radioterapia cuando es necesario usarla.

En este protocolo participan hasta el momento 16 pacientes enrolados en el hospital Luis Calvo Mackenna; 12 tienen estadios localizados, nueve terminaron el tratamiento y seis de ellos están libres de enfermedad por el momento.

Con respecto a la sobrevida de pacientes con sarcoma de Ewing localizado, se puede decir que tenemos un 45% en nuestro primer protocolo, 55% en el del 87, y 50% en el del 92, que incluye a los pacientes reservados como los sarcomas de Ewing extraóseos. Se espera mejorar estos porcentajes con el protocolo 98.