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← vista completaPublicado el 1 de agosto de 2004 | http://doi.org/10.5867/medwave.2004.07.3614
Inicio de la terapia antifúngica y evaluación de la respuesta clínica
Initiation of antifungal therapy and assessment of clinical response
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada del Curso de Inmersión en Micosis Invasiva, organizado en Santiago por Merck, Sharp & Dohme durante los días 1 y 2 de julio de 2003.
Al analizar la manera de tratar una micosis, es evidente que se debe considerar el agente causal. Será muy diferente tratar una histoplasmosis que tratar una candidiasis esofágica. Depende de cómo se presenta, si es un paciente oncológico, un SIDA, o si es una meningitis, en la cual se podrá presentar encefalitis o absceso causado por Aspergillus.
Los otros medicamentos que recibe el paciente son extremadamente importantes, porque los triazoles de amplio espectro tienen interacciones serias. Si se da quinidina, puede haber paro cardíaco; con calcio o triazolam puede haber paro respiratorio; con cumarínicos puede haber hemorragias letales; con tolbutamida puede haber convulsiones por hipoglicemia; con digoxina puede haber arritmias cardíacas graves. El itraconazol con lovastatina puede causar rabdomiolisis por aumento de concentración de la estatina.
El mecanismo de acción y el metabolismo de los distintos nuevos triazoles son diferentes, pero todos tienen frecuentes interacciones con medicamentos, por lo que hay que actuar con precaución con todos ellos. Existe una amplia gama de efectos deletéreos que pueden ocurrir durante un tratamiento con triazoles y, en mi opinión, nunca se puede exagerar la importancia de sus interacciones.
El objetivo del tratamiento puede ser la prevención, con la profilaxis; la supresión, como la criptococosis en el SIDA; o la curación, como el tratamiento de la candidemia.
A continuación, se revisarán los grupos de agentes antifúngicos en uso actualmente.
Polienos
De amplio espectro, contra levaduras, hongos dimórficos y hongos filamentosos. Se deben usar por vía endovenosa y hay toxicidad por la infusión, que puede ser muy grave. Son nefrotóxicos. La nefrotoxicidad es mayor con Fungizone. Es menor, pero no igual a cero, con Ambesome o Ablecept. Lo único que sabemos es que la toxicidad disminuye con la infusión muy lenta, igual que con anfotericina B, pero no se sabe mucho más sobre su eficacia . La hepatotoxicidad no es tan marcada. Hay aún muchas preguntas, incluso con los nuevos polienos.
Triazoles
En el caso del fluconazol, el espectro es limitado. Es el que tiene la mejor farmacocinética y el menor número de interacciones con otros medicamentos, pero en el que la resistencia es más frecuente. Los triazoles de amplio espectro actúan sobre muchos hongos filamentosos y creo que ahí va a estar su principal campo de indicación. La mayoría de ellos son de absorción variable. La excepción es el voriconazol, del cual se absorbe 96% después de una dosis oral . Se absorbe casi tan bien como el fluconazol y es una de sus ventajas. Su desventaja es que la excreción hepática no es lineal.
El voriconazol se metaboliza por acción de tres enzimas diferentes, no sólo por cit-384, como el itraconazol. Estas enzimas tienen diferentes alelos y sufren mutaciones que modifican su acción. Así, en China y otros países del Lejano Oriente hay 25% de probabilidad de tener niveles plasmáticos extremadamente altos de voriconazol, por menor actividad enzimática. Aún no está claro lo que esto significa. Según algunos, se asocia con cardiotoxicidad; según otros, no hay mayores problemas.
Los triazoles tienen toxicidad baja a moderada; con el voriconazol es mayor.
Nuevos triazoles
Si el hongo es sensible a fluconazol, se pueden usar los nuevos triazoles, pero no tiene sentido pagar el alto costo de ellos si se puede tratar con fluconazol
La respuesta al voriconazol, en Candida resistente a fluconazol, es menos de 50%, lo que me preocupa bastante. La Candida resistente al itraconazol, también es resistente al voriconazol.
Actualmente está en curso el estudio de voriconazol en candidemia, y aún no tenemos esos datos. Habrá que analizar cuántos de esos hemocultivos son realmente resistentes al fluconazol, porque creo que en su mayoría van a ser sensibles.
La diferencia principal entre el voriconazol y el posaconazol está en la tolerancia. En un 20% a 30 % de los casos con voriconazol hay síntomas oftálmicos, con fotopsia y visión borrosa, que aparecen inmediatamente después administrar la droga y que, habitualmente aunque no siempre, desaparecen al continuar la administración de la droga. Con voriconazol, las enzimas hepáticas se alteran con mayor frecuencia que con el itraconazol. Es probable que su hepatotoxicidad sea algo mayor. Lo que más se eleva son las fosfatasas alcalinas y la bilirrubina. Algunos grupos disminuyen la dosis de voriconazol y observan si las fosfatasas alcalinas vuelven a los niveles normales. Otros grupos no se atreven a tanto y prefieren suspender y cambiar el tratamiento.
La fotosensibilidad cutánea ocurre en 18% de los casos y en algunos se ha descrito síndrome de Stevens Johnson, que no es exactamente fotosensibilidad.
Otro aspecto importante es que se puede dar sólo por vía oral, si la creatinina es superior a 2,5. Esto es porque la droga está preparada en ciclodextrina, la que puede ser hepatotóxica. Si el paciente está en diálisis, la ciclodextrina no se va a eliminar adecuadamente y puede resultar hepatotóxica. Si el paciente está en insuficiencia renal, la ciclodextrina y otros medicamentos se van a acumular y puede haber nefrotoxicidad. Por todas estas reacciones, a muchos pacientes hay que retirarlos de los estudios con voriconazol.
Lo importante es que estos medicamentos no son enteramente iguales entre sí; el voriconazol se absorbe muy bien y se metaboliza por acción de tres enzimas, y no sólo por la cit-384. El itraconazol depende de la cit-384. Los niveles sanguíneos son poco predecibles. El grupo de Jennings y otros recomiendan alcanzar una concentración plasmática superior a 250 ng/ml para confirmar eficacia. En realidad, esto no significa eficacia dependiente de la dosis, sino solamente que hay una mayor cantidad del medicamento, medible en la sangre.
Con el itraconazol hay problemas de interacción con otros medicamentos, como rifampicina y serolimus. Si se está dando serolimus simultáneamente con voriconazol, los niveles de aquél pueden aumentar cientos de veces, con lo cual, obviamente, se llega a la toxicidad. El uso simultáneo de estas drogas es una contraindicación prácticamente absoluta. Con ciclosporina y tacrolimus hay que controlar los niveles plasmáticos, pero se pueden usar con precaución.
El posaconazol no se metaboliza con ninguna de estas enzimas, lo que parecería una gran ventaja, pero, desafortunadamente, inhibe la cit-384, aunque ella no lo metaboliza. Por lo tanto, persiste el problema de la interacción con quinidina, tolbutamida y todas los otros medicamentos ya señalados, igual que con el itraconazol. Este medicamento se metaboliza por acción de las glutaraldehidasas y a éstas las estimulan la rifampicina, la carbamazepina y los barbitúricos, por lo que, si se administran simultáneamente algunas de estas drogas, los niveles de posaconazol van a disminuir.
Equinocandinas
El espectro de acción no está claramente definido. Se sabe que actúan bien contra Candida y Aspergillus. Hay resultados definitivos en coccidioidomicosis en ratas. Nosotros hemos obtenido muy buenos resultados en histoplasmosis, aunque otro grupo sostiene que no son muy eficaces en histoplasmosis. También hay buenos resultados en la blatomicosis norteamericana. No hay experiencia con paracoccidioidomicosis.
No tienen buena actividad contra Criptococcus y Fusarium. Hace poco publicamos un caso de Trichosporium ahassi, que se presentó en un paciente en tratamiento con equinocandinas. Es decir, son activas contra algunos hongos. No creo que sean útiles con el Zygomyces.
Las metaboliza el hígado, pero no por las enzimas del citocromo; en cambio, se hidrolizan. Por eso no tienen las interacciones con otros medicamentos que vemos con el itra, el posa y el voriconazol. Sin embargo, si el paciente está recibiendo rifampicina o carbamazepina, se estimulan los sistemas enzimáticos que las degradan y los niveles plasmáticos serán más bajos. No está aún absolutamente claro, porque hay pocos datos al respecto, especialmente en su relación con rifampicina.
En voluntarios normales, la caspofungina, dada junto con ciclosporina, puede ser hepatotóxica. Merck es una empresa muy conservadora, que pide que no se use ambas drogas a la vez. La FDA pide más experiencia para sacar conclusiones definitivas; pero Merck es renuente y en sus protocolos pide, por una parte, que se informe si hay un resultado mortal en pacientes con caspofungina y ciclospirina; en cambio, indican que si se dispone de tacrolimus no hay inconveniente, por lo que muchos centros prefieren cambiar a tacrolimus.
Por otro lado, la micafungina junto con ciclosporina, en voluntarios normales, puede causar una discreta elevación de las enzimas hepáticas, pero la empresa productora no se inquieta mayormente, porque es de poca importancia. Es todo cosa de interpretación de los resultados. Por eso, la interacción entre estos dos medicamentos todavía es una interrogante.
Entre las equinocandinas, hay tres drogas, bastante parecidas entre sí en cuanto al espectro, potencia, dosis, absorción y toxicidad. Cada fabricante dice que la suya tiene alguna ventaja comparativa, pero en realidad son casi iguales. Creo que a las tres se las va a aprobar para su uso en Candida y Aspergillus, y entonces tendremos que evaluar cuál de las tres es la mejor en cada caso. Tenemos más experiencia con la caspofungina, porque fue la primera en aparecer
Su objetivo molecular es el beta-1-3- glucano de la pared celular del hongo. Se unen a él e inhiben la enzima sintética, por un mecanismo que aún no se comprende bien, pero que es rápido e irreversible. Para que actúe, la célula debe estar creciendo. Por eso, en el Aspergillus, el objetivo es la punta de la hifa y, en las levaduras, es todo el perímetro de la célula.
Son hidrosolubles y no se absorben bien por vía oral. La acción antifúngica es rápida e intensa y se administran una vez al día. Se argumenta que esta característica es especialmente útil para la administración oral, pero, personalmente, creo que son medicamentos potentes y rápidos, y prefiero tenerlos para uso intravenoso, porque creo que su lugar está fundamentalmente en la UCI.
El modelo para evaluar la supresión prolongada de la infección es la algorra y la esofagitis por Candida. Se escoge, porque es un cuadro en que el paciente no va a morir si el medicamento no funciona.
El cuadro clínico puede llevar a confusión. Un paciente neutropénico crónico puede tener una reacción de injerto contra huésped, con una infección por hongos filamentosos. Se pueden observar hifas segmentadas ramificadas, y pensar que es un Aspergillus, pero puede ser un Pheohyphomyces o un Fusarium, o incluso un Zygomyces; si el técnico del laboratorio no es lo bastante experto, todos resistentes. Recordemos que el A. fumigatus es sensible a la anfotericina B in vitro, pero los otros son resistentes, incluso el A. terreus, que también es resistente a la anfotericina. No basta con que el laboratorio informe simplemente “Aspergillus”. Debe ayudar a diferenciar de qué especie se trata, para poder elegir el tratamiento.
En el primer trabajo que realizamos comparando caspofungina con anfotericina B, se pudo observar que, en realidad, la caspofungina es mejor. Merck recomienda la dosis de 50 mg, porque es la más baja dentro del rango de respuesta máxima. Es el rango de dosis para esofagitis y es también la dosis probada en candidemia.
Con la micafungina, si se analizan sólo los síntomas, se aprecia que con dosis de 12,5 mg son pocos los casos que se curan. El número mejora con 25 mg, pero la mayoría de los casos se curan con 50 mg. Por eso, en los protocolos de micafungina se consideró la dosis de 50 mg, pero midiendo la respuesta, no sólo por la clínica sino por esofagoscopía, aun cuando con 50 mg parece andar muy bien. Analizando la esofagoscopía, se ve que la mejoría endoscópica sigue hasta la dosis de 100 mg o, por lo menos, hasta 75 mg. La pregunta que se plantea es si se trata de una respuesta dosis-dependiente.
Con caspofungina en dosis de 50 mg, la respuesta en candidemia no fue buena; el buen resultado se obtuvo con 100 mg.
Aún no hay definida una dosis tóxica para ninguno de estos medicamentos. Los resultados de estudios de candidemia, en animales, arrojan resultados similares: cuanto más alta la dosis, mejor respuesta.
En realidad, aún no se sabe si 100 mg de caspofungina al día son más eficaces que 50. Sí se sabe que se tolera muy bien y es poco tóxica. Personalmente, creo que el único motivo que tiene Merck para no recomendar dosis más altas es que es una empresa muy conservadora. Aunque no lo sé con certeza, creo que una dosis más alta podría ser mejor.
La competencia de la caspofungina es la anidulafungina Se va a probar con dosis más altas, con un protocolo de 100 mg. Tengo clara la inversión multimillonaria que significa el protocolo con pruebas de dosis de 25, 50, 75 y 100 mg, pero, aunque la anidulafungina parezca mejor, como clínico, me gustaría verla comparada con dosis equivalentes de caspofungina. No es un raciocinio muy científico de mi parte, pero es mi pensamiento intuitivo y es lo que haría si pudiera conseguir el medicamento. Suponiendo, obviamente, que esos medicamentos tienen la misma potencia, miligramo por miligramo. Esto se ha comprobado en modelos animales, y estoy suponiendo que sucede lo mismo en los humanos. Esto es, nuevamente, una intuición de mi parte.
Un trabajo publicado en el New England Journal of Medicine demuestra que la negativización de los hemocultivos, es similar con caspofungina 50 mg y con anfotericina B. Eso reafirma la idea de que son casi equivalentes.
Otro trabajo, con un número pequeño de pacientes, pero con C. glabrata, que habitualmente es resistente al fluconazol, reafirma mi idea respecto a que algunos de estos casos responden bien a la caspofungina. No puedo asegurar nada, dado el número muy reducido de casos, pero, por lo menos, no hay ningún desastre, tratándose de C. glabrata. También es importante observar que responden bien ambos grupos de pacientes, por bajo que sea el recuento de leucocitos, y la mortalidad global es la misma, 39% y 38%. Lo que no acabo de entender en este estudio, y de verdad no lo creo, es que la mortalidad atribuible a la candidemia sea de sólo 5% y 7%, que no calza en absoluto con mi propia experiencia. No es una enfermedad trivial. Si yo hubiera sido el árbitro del artículo, lo hubiera objetado, porque este resultado es imposible, en mi opinión.
Las Candidas resistentes al fluconazol, tanto C. albicans como C. glabrata y C. parapsilosis no muestran tendencia importante al fracaso del tratamiento. En la enfermedad mucosa que no responde a una semana de tratamiento con fluconazol, 64% de los pacientes muestran buena respuesta a la caspofungina. El resultado no es perfecto, pero, por lo menos algunos casos mejoran. En 17 pacientes con esofagitis por C. albicans, con MIC a fluconazol sobre 8, en algunas muy alto, 79% tuvieron buena respuesta a la caspofungina.
Estos medicamentos son una alternativa buena, aunque no óptima, para los pacientes con Candida resistente a fluconazol, porque ofrecen la posibilidad de obtener por lo menos algunas respuestas.
Toxicidad
Si se observan los resultados de laboratorio, la creatinina, la baja de potasio, la anfotericina B es más complicada que la caspofungina, lo que no causa ninguna sorpresa.
Comparada con fluconazol, la toxicidad es parecida: náuseas, vómitos, cefalea, diarrea, nada peor que con el fluconazol. También es de baja nefrotoxicidad.
La toxicidad de los tres medicamentos es comparable. Personalmente me alegro de la posibilidad de contar con tres medicamentos nuevos y potentes en poco tiempo más. Van a competir en el mercado, lo que significa que, tal vez, el precio baje un poco.
No significa que no me alegre de que Merck saque la caspofungina al mercado. También me alegré cuando Pfizer sacó el voriconazol, pero estoy impaciente por que salga al mercado el posaconazol, por el mismo motivo. Si hay varios medicamentos equivalentes en el mercado, es posible que por lo menos algunos bajen de precio. Son excelentes, pero cuestan una fortuna.
Tratamiento sistémico con agentes antifúngicos
Hay por lo menos un estudio grande sobre pacientes en UCI que reciben algún agente antifúngico antes de tener el diagnóstico de candidemia. Esto es importante, especialmente si se usa fluconazol, porque, luego de subir la dosis de fluconazol y administrarlo durante dos semanas, personalmente nunca volvería a usar el fluconazol para tratar la candidemia. En varios pacientes se observa que el tratamiento se inició sólo después del diagnóstico de candidemia. Sería excelente poder hacer el diagnóstico en forma rápida y precoz y determinar si es una C. albicans o no albicans. Si es una Candida no albicans, personalmente usaría caspofungina o anfotericina B hasta conocer exactamente el microorganismo y su sensibilidad.
¿Por qué no usar anfotericina B para Candida? Si el problema fuera la eficacia, nunca habríamos desarrollado los nuevos medicamentos, porque la anfotericina B es muy potente contra Candida. El problema es que sólo se puede usar por vía endovenosa y es un medicamento muy complicado. Las formulaciones lipídicas sirven tanto como la anfotericina B. El fluconazol sirve igualmente para los microorganismos sensibles. La caspofungina es tan útil como la anfotericina B.
Es decir, tenemos ahora diversas opciones. Se tiende a pensar en la anfotericina B como un medicamento barato, pero, si se consideran las consecuencias de su uso, no es barato.
Un excelente estudio, publicado en Clinical Infectious Diseases, analiza a 700 pacientes hospitalizados, en forma consecutiva, en un hospital de Boston. Se definió la insuficiencia renal como el aumento de la creatinina al doble, o un valor de creatinina igual o superior a dos, que es un criterio bastante conservador. La dosis de anfotericina B que producía insuficiencia renal era baja, menos de 1 gramo de dosis total. El resultado fue que la mortalidad fue más alta en los que recibían anfotericina B. La mortalidad global, en el grupo de 700 pacientes, fue de 27%, pero, una vez que aparecía la insuficiencia renal, la mortalidad era de 54%, y sólo de 16% en los que no presentaban insuficiencia renal. La función renal se alteró en un tercio de los pacientes. Es, por tanto, un problema común. El odds ratio de mortalidad, una vez que aparece la insuficiencia renal, era de 6,2, sin relación con edad, enfermedad de base ni días de hospitalización. La única asociación causal era el uso de anfotericina B. Por lo tanto, usar anfotericina B es malo en US$30.000, que es el costo del tratamiento de la insuficiencia renal en los Estados Unidos, independiente de si el paciente vive o muere.
Personalmente, utilizo las anfotericinas B lipídicas. Son caras y es uno de los motivos de que el costo del día/UCI, en los Estados Unidos, esté entre 2 mil y 3 mil dólares.
Los datos más recientes sobre la infusión lenta corresponden a un estudio pequeño, en micosis invasora comprobada o probable, tratada entre 3 y 20 días con 1,5 a 2 mg por kg. No se observa mayor aumento de la creatinina, o sea, la nefrotoxicidad es más baja. Creemos que, efectivamente, son más seguras para el riñón, pero el número de casos es aún muy pequeño para sacar conclusiones definitivas. No tenemos todavía los datos sobre eficacia, que son realmente indispensables. Ni el más claro de los estudios que muestra mejoría de la infección arroja resultados nítidos sobre eficacia, porque está hecho con sólo 30 pacientes. Se necesitan estudios más grandes.
Mi recomendación actual para el tratamiento de la Candida es la caspofungina, si la Candida está documentada como resistente al fluconazol. Es cara, pero se tolera bien, no es tóxica y no tiene tantas interacciones peligrosas como los triazoles de amplio espectro. Es también de elección si hay algún problema renal, porque no es nefrotóxica.
Si en el paciente se utilizó recientemente alguno de los triazoles, la probabilidad de resistencia al fluconazol es muy alta, por lo que esta es otra indicación para la caspofungina. La micafungina y la anidulafungina se parecen mucho a la caspofungina. El voriconazol o el posaconazol serían mi segunda recomendación. Me preocupa la resistencia cruzada con el fluconazol.
La indicación de usar anfotericina B en vez de fluconazol, como primera línea, sería el paciente crítico, con un score APACHE muy alto, al borde de la muerte. En realidad, en estos casos usaría caspofungina, por una razón muy simple: la nefrotoxicidad de la anfotericina B es más alta en el paciente en shock; en cambio, la caspofungina se tolera bien, es muy potente y no daña el riñón.
Prevención de candidiasis
Para prevención, el uso prolongado en la candidiasis mucocutánea arriesga la resistencia. La profilaxis por tiempo corto, en el transplante hepático, la neutropenia o el tratamiento citostático, arriesga la aparición de C. glabrata o C. kruzei, como ya ha sucedido, además de no prevenir la aspergilosis.
Donde está sucediendo el cambio más relevante, en los Estados Unidos, es respecto al fluconazol. En un estudio publicado en Annals of Surgery, los pacientes en la UCI general del Hospital Johns Hopkins se calificaron para profilaxis con fluconazol cuando el investigador estimaba que su permanencia en UCI sería superior a tres días, cosa que ocurrió en un tercio de los pacientes. Se usó la vía oral en todos, incluso en los casos de íleo o cirugía digestiva, ya que el fluconazol se absorbe muy bien. La dosis de carga inicial fue de 800 mg y se continuó con 400 mg diarios. Se controló con placebo y, en los resultados, la incidencia de infecciones por Candida fue mucho mayor en el grupo con placebo que en el grupo tratado. La reducción fue de 50%, ya que la incidencia global de infección fue 16%, y en el grupo con fluconazol disminuyó a 8%. En ese hospital se usa de rutina la profilaxis con fluconazol en la UCI, en la cual hay siempre muchos casos de trasplante hepático y de pacientes críticos muy inmunodeprimidos. Es probable que no suceda lo mismo en una UCI estándar aquí en Chile.
Otro estudio que compara placebo con fluconazol, para profilaxis en pacientes que están en ventilador mecánico por 8 horas y se prevé que continuarán en la UCI por tres días o más, demuestra nuevamente el efecto protector del fluconazol, al disminuir la frecuencia de candidemia, con valor de p menor de 0,003. El estudio continuó hasta el día 40 y 50, pero los pasos se dieron casi todos en los 15 primeros días.
Sobre esta base, hay un consumo considerable de fluconazol en las UCI del país.
También puede ser útil en la UCI general, donde el riesgo de Aspergillus es bajo, pues la profilaxis con fluconazol no previene la aspergilosis. Si se trabaja en una UCI oncológica o en un Servicio de Trasplante, en que la aspergilosis es un riesgo, se debe considerar el uso de itraconazol. Es lo que hacemos en mi servicio de trasplante pulmonar.
Criptococosis
Solo un par de comentarios sobre Criptococo.
Aunque tengo entendido que en Chile ya no se ve tanto SIDA, en San Antonio siempre tenemos el problema. Cuando un paciente de VIH llega con enfermedad criptocócica, con cefalea, sin síntomas focales, se realiza punción lumbar, con medición de la presión de apertura. Si está muy alta, se drena hasta bajarla a nivel normal. Nunca utilizamos corticoides en estos casos. Repetimos la punción lumbar diariamente hasta que la presión se estabiliza, Si no se estabiliza, colocamos una derivación.
Utilizamos anfotericina B y yo, personalmente, tiendo a agregar flucitosina por dos semanas. Cuando el cultivo sale negativo, cambio a fluconazol. Si el cultivo permanece positivo, igual cambio a fluconazol y repito el cultivo en dos semanas. Si persiste positivo, cambio a otro medicamento. Si no hay compromiso de SNC y existe sólo neumonía criptocócica, siempre uso fluconazol solo. Un aspecto importante es que se está viendo cada vez más recaídas y recidivas de meningitis criptocócica.
En un estudio relativamente reciente, 20 pacientes con MIC de 8, 21 o menos, con fluconazol, todos sobrevivieron; 5 con MIC alto, todos fallecieron. Esto plantea que la resistencia del criptococo al fluconazol es un problema. Con respecto a voriconazol, según datos de John Perfect, en 40 cepas aisladas, el MIC 90 era de 0,03 y era 8 para el fluconazol. No es un microorganismo demasiado resistente.
Sin embargo, aunque el voriconazol es una droga que penetra muy bien al LCR, sobre 60% en el estudio, la respuesta fue buena sólo en 34%. No es, por tanto, la solución ideal para la meningitis criptocócica difícil.
Una última observación sobre aspergilosis. Recordar que el resultado depende de la enfermedad de base más que de la droga que se usa, la que habitualmente es anfotericina B. Es peor en el alotrasplante de médula ósea y en trasplante de pulmón. La anfotericina B no es un buen medicamento. No mata el Aspergillus, pero mata al paciente. Personalmente, evito usarla y hago cualquier cosa por conseguir recursos y comprar las alternativas.
Lo primero que quiero enfatizar es mejorar el cuadro de base. Si se acorta el tiempo quirúrgico, se disminuye el número de transfusiones de sangre, si el trasplante mismo es menos complicado, se puede sacar pronto al paciente de la UCI y las cosas andan muchísimo mejor. Los buenos resultados no obedecen sólo al uso de las anfotericinas lipídicas, sino a la optimización de todos los demás factores.
Los oncólogos, a diferencia de los equipos de trasplante, hacen otra cosa cuando se dispone de medicamentos mejores para tratamiento antifúngico. Aunque disponemos de antifúngicos mejores, las quimioterapias son cada vez más inmunosupresoras, por lo que es difícil evaluar lo que está pasando realmente en oncología.
En resumen, las alternativas terapéuticas que tenemos, para la infección documentada, posible o probable, son: la profilaxis, que significa dar el medicamento a personas que no lo necesitan, producir toxicidad en los pocos casos que sí lo necesitan y una elevada toxicidad económica. Si se encara mejor la situación, se podría mejorar los resultados, porque si se espera a tener la infección documentada, la mayoría de los pacientes ya estarán muertos.
La buena noticia sobre aspergilosis es que ya no todos los pacientes se mueren. El voriconazol es la droga de elección para aspergilosis.
En el único estudio Fase III realizado que compara voriconazol con anfotericina B, los resultados, en los 11 primeros días, serían buenos para la anfotericina, pero en realidad no lo son, porque los pacientes no salieron por sus pies del hospital, sino que fallecieron o bien se cambiaron a otro medicamento, en general a anfotericina lípidica. La tasa de respuesta, completa o parcial, fue menor. Se ve que la sobrevida es significativamente mejor.
Muchos de estos pacientes eran hematológicos o receptores de trasplante de médula ósea. Esto es muy importante. Una cuarta parte de los trasplantes eran alogeneicos, que es lo peor de lo peor. La sobrevida global fue de 71%, es decir, bastante buena en pacientes de este tipo. Pero no es 100% y debemos mejorarlo.
Cirugía en aspergilosis
En ciertos pacientes con lesiones de aspergilosis hay lugar para la cirugía, especialmente si la lesión está próxima a la arteria pulmonar u otro vaso grande que puede romperse. En Francia operan independientemente del recuento de plaquetas o de glóbulos blancos, y no les ha ido muy bien. Muchos de estos casos no tienen un diagnóstico claro de aspergilosis previo a la cirugía.
En los Estados Unidos hay renuencia a operar como lo hicieron en Francia, ya que se teme más a los abogados que a los Aspergillus, así que nadie opera con plaquetas bajas y sin indicación diagnóstica precisa.
Otros hongos filamentosos
Se deben considerar Fusarium, Mucor, Scedosporium y otros Zygomycetes, aunque si aparece Alternaria o uno de estos, lo más probable es que sean contaminantes.
Todos estos, salvo el Zygomyces, son resistentes a la anfotericina B y la mortalidad es muy alta. Podrían ser sensibles al voriconazol o posaconazol y, tal vez, a dosis altas de Anbesol, pero todavía no estoy seguro, y en realidad no lo creo, pero son la única esperanza para estos pacientes.
Una palabra sobre zygomicosis. El voriconazol no es bueno in vitro. Nadie lo ha usado in vivo, así que no se conoce el efecto. El posaconazol es útil in vitro contra varios géneros de Zygomycetes. Nosotros obtuvimos muy buen resultado en modelos animales y tenemos un caso publicado en el CID. Nuestro planteamiento tentativo es que el posaconazol es eficaz en zygomicosis, aunque no podemos estar seguros.
El Pheohyphomyces siempre tiende a ser resistente. Su pronóstico no es malo en el imnunocompetente, pero es muy malo en el inmunodeprimido.
En el estudio de sensibilidad in vitro de todos estos hongos, el voriconazol es bastante eficaz. El peor es el Scedosporium prolificans. El resto de los hongos respondería bastante bien.
La sensibilidad del Fusarium al voriconazol, nuevamente según el trabajo de John Perfect, no es buena. En seis casos de fusariosis diseminada hubo éxito en un caso y fracaso en los otros cinco, aunque el MIC parecía muy bueno. Se necesita desarrollar mejores medicamentos para fusariosis y scedosporiosis.
Conclusiones
Como resumen de todo lo dicho, para Candida, el fluconazol se usa extensamente en profilaxis y en tratamiento. La caspofungina es de elección en la resistencia al fluconazol. La anfotericina B se evita, especialmente si el paciente está en shock.
Para aspergilosis diseminada, la elección es el voriconazol, con la precaución de las interacciones con otros medicamentos y la toxicidad. En estos casos yo, personalmente, considero la caspofungina. La anfotericina B también es una alternativa.
En algunas publicaciones se plantea que la terapia combinada puede ser buena. El trabajo de Kirkpatrick, con modelos animales, demuestra que la asociación de voriconazol con caspofungina da buenos resultados. Sin embargo, si se analiza el trabajo con cuidado, se observa que la combinación no es, en realidad, mejor que el voriconazol solo. Es un gran problema con los estudios en animales. Es muy difícil demostrar que una combinación de medicamentos es mejor que cada uno por separado.
Hay informes aislados de tratamientos combinados, algunos con buenos resultados, otros no. No hay ninguna demostración clara y segura de que alguna combinación de medicamentos sea realmente superior al medicamento aislado. Una combinación de cualesquiera de estos medicamentos sube el costo en miles de dólares, por lo que hay que extremar la cautela al respecto, hasta que alguno de los grandes laboratorios de investigación, como Merck, Pfizer u otro, esté dispuesto a gastar una fortuna en un estudio realmente importante que demuestre que una combinación es mejor que cada medicamento aislado.
