Estudio

La epidemiología estudia la distribución y determinantes de la frecuencia de enfermedades en poblaciones humanas. El objetivo primario de un estudio epidemiológico es evualar la relación entre un factor ambiental (exposición) y la enfermedad de interés (resultado). El objetivo de salud pública es, sin embargo, identificar aquellas exposiciones que sean modificables, permitiendo así prevenir y minimizar la prevalencia e incidencia de la enfermedad en la población. Es importante considerar que la base de toda evidencia epidemiològica es estadística y probabilística.

En términos generales los estudios epidemiológicos pueden ser de dos tipos: estudios experimentales y estudios no-experimentales, conocidos también como estudios observacionales.

Dentro de los estudios experimentales se incluye los ensayos clínicos de intervención,cuyos diseños los hacen científicamente más rigurosos, en los que la exposición ( en este contexto referida como un tratamiento o intervención) se encuentra bajo directo control del investigador. Estos estudios proveen evidencia sobre causalidad, al demostrar que la exposición es una “causa” del resultado.

Los ensayos clínicos aleatorizados representan el tipo más efectivo de estudios utilizados para evaluar los efectos de una intervención, tales como una droga, una nueva terapia u otras intervenciones médicas. En estos estudios los sujetos incorporados son generalmente un grupo de pacientes identificados como “elegibles” (por cumplir con todos los requisitos y criterios preestablecidos), los cuales son asignados en forma aleatoria al grupo experimental o al grupo control. Este tipo de estudio es el que más se asemeja a los experimentos controlados de laboratorio. Los principales tópicos metodológicos se refieren a evitar sesgos sistemáticos, aumentando así las posibilidades de detectar diferencias reales entre los grupos.

Los estudios epidemiológicos observacionales, no-experimentales, por el contrario, sólo pueden demostrar una “asociación” entre la exposición y los resultados, y como tales no establecen causalidad. Estos estudios pueden ser de corte transversal ( la exposición y los resultados son medidos simultáneamente en un punto en el tiempo) o longitudinales ( la exposición y resultados son medidos o estimados en diferentes puntos en el tiempo).

Los estudios de caso-control comparan personas con la enfermedad con aquellas sin enfermedad; los datos sobre la exposición son reunidos en forma retrospectiva, por lo que se les denomina también como estudios retrospectivos. La mayor parte de los estudios realizados para examinar el efecto de factores ambientales sobre la incidencia del cáncer de mama han sido del tipo caso y control. Sus ventajas son que son relativamente poco onerosos y pueden ser completados en períodos cortos de tiempo, permitiendo a los investigadores evaluar datos sobre los efectos de una variedad de exposiciones sobre los resultados. Su principal resultante estadística se denomina “odds ratio”(OR), la cual indica la probabilidad de tener la enfermedad comparando a los grupos expuesto y no-expuesto.

Los principales tópicos metodológicos en este tipo de estudios se relacionan con el pareo de casos y controles, diversos tipos de sesgos de información, así como el apropiado empleo de técnicas estadísticas con el fin de ajustar los efectos de factores confundentes conocidos.

Los estudios de cohorte, referidos también como estudios de seguimiento o longitudinales, comparan sujetos expuestos al o a los factores en cuestión con aquellos no expuestos. El estudio sigue, en forma prospectiva, a los sujetos en el tiempo, para determinar diferencias en los resultados entre dos o más grupos. Los estudios prospectivos entregan una evidencia de causalidad más fuerte que los estudios retrospectivos, pero resultan más costosos y difíciles, especialmente si los eventos son poco frecuentes o toman un largo tiempo para desarrollarse. A diferencia de los estudios experimentales, el control de los efectos de otros factores es realizado mediante ajustes estadísticos de la relación entre “exposición” y “resultados”. El riesgo relativo (RR) de adquirir la enfermedad para sujetos expuestos versus no expuestos es el principal dato estadístico, el que deriva directamente de los resultados de estos estudios prospectivos.

Se encuentran en marcha y son bien conocidos diversos estudios prospectivos sobre la salud de la mujer, que continúa aportando información sobre variados “resultados”, incluyendo el cáncer de mama. The Nurses Health Study, conocido también como estudio de las enfermeras americanas, iniciado por investigadores de la Universidad de Harvard es un estudio prospectivo cuyos resultados están aportando fuerte evidencia sobre el efecto de factores reproductivos, de la ingesta alcohólica, el IMC, el uso de anticonceptivos y de HTR sobre el riesgo de cáncer de mama.

Factores confundentes y sesgos.- Debe tenerse en cuenta que en investigación epidemiológica una asociación observada (o la ausencia de ella) entre exposición y resultado, puede ser el efecto de un tercer factor asociado con la exposición, pero que afecta en forma independiente el riesgo de desarrollar la enfermedad. Factores confundentes que deben ser controlados al estudiar la exposición a hormonas esteroidales y el riesgo de cáncer de mama incluyen: edad, edad de la menarquia, estado menopáusico, historia reproductiva, uso previo de terapia hormonal, dieta, consumo de alcohol, índice de masa corporal, historia familiar de cáncer de mama, etc. Los sesgos son debidos al diseño del estudio (sesgos de detección o vigilancia, de selección, del observador, de publicación, etc.).

Los impulsores de la Medicina Basada en la Evidencia postulan que, las terapias utilizadas en la clínica, deben haber sido probadas previamente en ensayos controlados, prospectivos y con asignación aleatoria, en los cuales los sujetos son asignados al azar a placebo o tratamiento. Son considerados en la actualidad el “ patrón de oro” en investigación médica y se consideran superiores a los estudios observacionales, en los cuales es el propio paciente el que decide tratarse.

Los beneficios que se puede esperar de la THR serían, en realidad, mucho menores que los sugeridos por los estudios epidemiológicos de observación, ya que las mujeres que deciden usarla son más sanas y tienen mejores hábitos que aquellas que optan por no usarla, produciéndose lo que se ha dado en llamar “ el sesgo de la usuaria saludable”.

Los médicos hemos creído por años que la THR podría prevenir la enfermedad coronaria y los accidentes vasculares, además de ayudar a prolongar la vida. Sin embargo la evidencia científica más rigurosa, a partir de estudios controlados, estaría demostrando que estas maravillas no se sostienen bajo escrutinio científico riguroso (estudios HERS y WHI ).

En el estudio HERS de prevención secundaria, la THR administrada en forma combinada continua, a mujeres con antecedentes de enfermedad coronaria, en vez de proteger de los infartos y accidentes cerebro-vasculares, aumentaba estos riesgos, especialmente durante el primer año de uso, en que el riesgo de infarto aumentó un 50%.

En el estudio WHI detectó durante los tres primeros años de la investigación, un leve aumento de los infartos, accidentes cerebro-vasculares y embolias pulmonares, entre las mujeres que recibieron estrógenos conjugados equinos 0.625 mg/día y medroxiprogesterona acetato 2,5 mg/día en forma combinada continua comparadas con el grupo placebo. A partir del cuarto año de uso se observó un aumento significativo del RR para cáncer de mama, lo que motivó la suspensión prematura del estudio, al completarse un promedio de 5.2 años de seguimiento.

¿Sirven los estudios de observación?
La mayoría de nuestros conocimientos y comprensión de las relaciones entre factores ambientales y el riesgo de cáncer de mama se originan primariamente en estudios observacionales.

La glorificación de los estudios prospectivos, doble ciego y aleatorizados no es compartida por todos Muchos epidemiólogos postulan que los estudios observacionales no representan investigaciones triviales y que de ninguna forma se podría prescindir de ellos, ya que muchas veces, por no decir la mayoría de las veces, constituyen la única forma éticamente aceptable de estudiar la respuesta a medicamentos en seres humanos.

Se argumenta que las mujeres que deciden utilizar THR son más delgadas, comen mejor, fuman y beben menos y hacen más ejercicios que las no usuarias La existencia del sesgo de la usuaria saludable, en los estudios de observación, debe ser considerado y de hecho, muchas veces, los expertos estadísticos toman en consideración estas diferencias para llegar a conclusiones.

Si bien las conclusiones de los estudios prospectivos y controlados con frecuencia son diferentes de las obtenidas de los estudios de observación, debemos tener en cuenta que estos ensayos clínicos controlados, no siempre son infalibles. Un epidemiólogo de Oxford señala a este respecto que un estudio controlado y prospectivo concluyó que la vitamina E protegía las coronarias, como ya lo habían mostrado diversos estudios no controlados de observación. Sin embargo recientemente, un estudio prospectivo mucho más grande demostró lo opuesto.

Sabido es que las participantes en el lapidario estudio HERS, además de la terapia hormonal, mantuvieron los otros medicamentos para proteger sus coronarias (estatinas, hipotensotes, hipoglicemiantes, aspirina, etc.), lo que puede haber contribuido a distorsionar los resultados.

En la práctica clínica las pacientes son seres concretos que deciden la utilización de THR en forma conjunta con su médico. En los estudios prospectivos y controlados los sujetos son entes abstractos, reclutados en forma impersonal, muchas veces a través de avisos en la prensa o encuestas telefónicas, sin derecho a decidir de acuerdo a sus real necesidades y preferencias. Algunas de las características de estas poblaciones, como por ejemplo las incorporadas al estudio WHI, resultan curiosas y poco representativas de las mujeres reales, que vemos en la práctica clínica (con relación a edad, estado nutritivo, etc.).

Es posible que sea el tipo de persona que recibe la THR el factor más importante en el éxito de ésta, superior aún a los efectos específicos de los medicamentos. Si se llegara a concluir que la auto-selección de las pacientes para recibir THR es un predictor importante del éxito de ésta, resultaría vital entregar a las candidatas a ser tratadas los elementos de juicio para alcanzar una decisión informada.

En la vida real el médico tiene muchas más incertidumbres que evidencias y no le es posible practicar una Medicina Basada en la Evidencia, teórica y bien fundamentada. No se puede tener todas las evidencias para actuar, ni evitar correr riesgos. Tiene a su paciente al frente y debe trasmitirle lo que se sabe y a veces, también lo que es dudoso, haciendo que ella misma sea parte del proceso de decisión. La decisión de no ofrecer THR es aceptar las consecuencias de la menopausia no tratada y, a nuestro juicio, no está bien fundamentada en ausencia de contraindicaciones formales. Por otra parte la decisión de mantener la THR en el tiempo, en una paciente en particular, debe estar sujeta a revisión permanente por la dupla paciente-médico. La práctica clínica representa un destilado esencial, basado en evidencia, criterio y experiencia.

A veces, el mejor método de investigación conduce a resultados absurdos y métodos mucho más simples resultan superiores. Las que ayer eran “verdades definitivas “, hoy yacen por los suelos. Debemos ser modestos observadores de los avances de la ciencia y aplicarlos sin dogmatismos, teniendo como norte mantener la salud de la mujer después de la menopausia a través de medidas preventivas. ¡Cuáles instrumentos farmacológicos usemos, hormonales o no, resulta menos relevante!

En la práctica diaria se nos consulta, muy a menudo, si estamos a favor o en contra de la hormonoterapia de reemplazo en la menopausia, como si ése fuera un tema sobre el que debemos tomar partido, y que lamentablemente muchos médicos adoptan una postura similar, lo cual confunde aún más al público.

La THR ha sido, es y seguirá siendo, por largo tiempo, un tratamiento controvertido y polémico. Lo que no podemos perder de vista es que la prolongación de la vida más allá de la menopausia es en sí misma un hecho artificial, con consecuencias deletéreas para la salud, parcialmente como resultado del hipoestrogenismo prolongado en el tiempo.
Sólo artificialmente, lo más probable utilizando fármacos, podremos balancear esta situación para asegurar una vejez digna y saludable a nuestras mujeres.

Seguramente, lo que irá variando en el tiempo serán las modalidades de administración de la THR y el arsenal terapéutico que tengamos a nuestra disposición.