Introducción

El aumento del riesgo cardiovascular reportado por el WHI, aunque de magnitud moderada, fue el resultado más inesperado de dicho estudio. Todos los demás resultados, ya sea de incremento o reducción del riesgo de desarrollar determinadas patologías habían sido demostradas previamente por varios estudios observacionales y meta-análisis. Es interesante, por tanto, analizar las posibles causas de la discrepancia en lo referente a eventos cardiovasculares.

Conclusiones de los estudios observacionales

Como se observa en la Figura 1, la mayoría de los estudios observacionales había demostrado que la TRH o la TRE (terapia de reemplazo estrogénica) iniciada en la perimenopausia y mantenida por tiempos variables, se asociaba a menor riesgo cardiovascular. Si analizamos una publicación reciente del Estudio de las Enfermeras (Grodstein F, et al. Ann Intern Med 2000;133;9) se reportaban los siguientes resultados de la THR en prevención primaria: en comparación a las no usuarias (RR=1,0) las usuarias de hormonoterapia en base a estrógenos conjugados equinos (ECE) 0,3-0,625 y 1,25 mg, tuvieron un riesgo relativo ajustado de enfermedad coronaria de 0,58–0,54 y 0,70, respectivamente, todas significativas. Estas mismas dosis referidas a enfermedad cerebro vascular dio los siguientes RR=0,54–1,35 y 1,63, respectivamente, siendo las dos últimas cifras significativas. En otras palabras, cualquier dosis de ECE era protectora a nivel coronario, lo que contrastaba con la enfermedad cerebro vascular, donde las dosis de 0,625 y 1,25 mg incrementaban el riesgo y la de 0,3 mg lo disminuía, aunque no alcanzaba significancia estadística.

Mecanismos descritos que hacían plausible un efecto cardioprotector
Existe un largo listado de efectos cardiovasculares que pueden ser considerados beneficiosos en protección cardiovascular. Entre ellos cabe mencionar:

• Efectos lipídicos: elevación de HDL y reducción de LDL y LP(a). La excepción está dada por el alza moderada de triglicéridos;
• Efecto vasodilatador arterial;
• Incremento de la secreción de óxido nítrico endotelial, lo que favorece la vasodilatación;
• Reducción de la oxidación de LDL;
• Reducción de las moléculas de adhesión en la pared vascular, responsables de la atracción de mononucleares que participan en la patogenia de aterosclerosis;
• Reducción de la agregación plaquetaria, mayor actividad fibrinolítica (reducción de PAI-I) y discreta disminución de homocisteína;
• En modelos animales se ha demostrado que los estrógenos pueden también disminuir la captación de lipoproteínas en las arterias y retardar el desarrollo de ateroesclerosis, disminuir la injuria vascular y modular el crecimiento de células endoteliales y de músculo liso post injuria.

Efectos potencialmente deletéreos de la THR en el sistema cardiovascular

Podemos describir al menos tres efectos deletéreos de la TRE/TRH, todos los cuales se relacionan casi exclusivamente a la administración de estrógenos por vía oral. Estos efectos son:

• Aumento de la Proteína C Reactiva (PCR) en 85%, lo que implica una mayor señal pro-inflamatoria;
• Un efecto final protrombótico descrito con antelación al WHI y corroborado por el estudio HERS. Este efecto se debería a una variación de al menos dos factores de coagulación: aumento del péptido activador de protrombina (F1+2) (procoagulante) y disminución de antitrombina III (anticoagulante). Estas, y posiblemente otras modificaciones que favorecen la coagulación, superan a los mecanismos fibrinolíticos y de menor agregación plaquetaria antes descritos;
• Aumento de triglicéridos plasmáticos.

Resultados cardiovasculares del WHI

El estudio WHI reportó 3 efectos cardiovasculares que fueron adversos, los que se describen en la Tabla 1. Se observa que, al igual que lo reportado por estudios observacionales, la THR se asocia a incremento del riesgo de embolía pulmonar y de accidente cerebrovascular. Lo impactante es la disparidad respecto a enfermedad coronaria, que disminuye según los observacionales y aumenta en el estudio WHI.

Cabe destacar que el mayor incremento de eventos coronarios se observaron durante el primer año, tal como se observa en la Figura 2. Posteriormente el RR se hace cercano a 1,0, a excepción del 5º año, en que vuelve a subir, sin deberse a un incremento de eventos en el grupo con THR, sino más bien a una reducción transitoria de los eventos en el grupo placebo. Este perfil de eventos —aumento en el primer año que tiende a disminuir posteriormente— se asemeja a lo reportado el primer año del estudio HERS. Es decir, pasado el primer año de uso, el riesgo coronario de la THR disminuye y se asemeja al grupo placebo.

Posibles explicaciones de estos resultados
Una crítica general al estudio WHI es la alta tasa de abandono de pacientes a lo largo del seguimiento, la que asciende a 42% en el grupo con THR, excediendo el número de abandonos proyectado por los investigadores. Si bien se menciona que esto no influyó en los resultados, siempre queda una duda razonable al respecto.
En segundo lugar, las pacientes eran de edad avanzada para iniciar THR (promedio de edad al ingreso al estudio fue de 63,2±7,1 años; sólo un tercio de ellas estaba en el grupo etario de 50-60 años, que son las que habitualmente tratamos con THR en nuestro medio.

Además existe una duda razonable respecto a si las mujeres en el estudio eran o no totalmente sanas desde el punto de vista cardiovascular. Aparte de la consideración respecto a la edad avanzada, había un 35,3% con sobrepeso y 34,2% con obesidad, había hipertensión sistólica en 17,6% y diastólica en 9,1%; un 10,5% eran fumadoras actuales y casi un 40% habían sido ex-fumadoras. Un 4,4% tenía diabetes y 12,5% hipercolesterolemia que necesitaba tratamiento farmacológico. Más criticable aún es la presencia de antecedentes cardiovasculares previos: 1,6% de infarto previo; 2,8% de angina; 1,1%de procedimientos de revascularización coronaria; 0,7% de accidente cerebrovascular y 0,9% de embolía pulmonar o trombosis venosa profunda. En conclusión, dada la edad y las comorbilidades antes descritas, es difícil considerar que estas pacientes eran absolutamente “sanas” desde el punto de vista cardiovascular.

La pregunta es ¿por qué hubo incremento del riesgo coronario si en el estudio de prevención secundaria como es el HERS, esta situación no se produjo en las que tomaban THR? No tenemos respuesta a ésta y a otra serie de interrogantes pero podemos asumir que la dosis de ECE que se utilizó fue elevada para la edad de las pacientes y sabemos que a esta dosis la terapia tiene efectos procoagulantes y proinflamatorios como los descritos previamente, que pudieron ser causantes del mayor número de eventos coronarios. Además, el estudio PEPI y otros estudios nos han enseñado que el acetato de medroxiprogesterona que se utilizó en el estudio no es la progestina ideal desde el punto de vista metabólico y cardiovascular, menos aún en un esquema combinado continuo. Queda la interrogante acerca de si el uso de dosis más bajas de estrógenos, la asociación con otra progestina diferente, tal como la progesterona micronizada, o el uso de estrógenos por vía no oral, podría haber determinado cambios trascendentes en los resultados cardiovasculares del WHI. Esta información ya no se podrá obtener del WHI, pero sí podremos responder varias de nuestras interrogantes si se re-analizan los datos de dicho estudio, averiguando específicamente si el grupo más joven —y suponemos que más sano— de entre 50-60 años, se comportó en forma diferente a los grupos etarios de mayor edad.

Conclusiones

La mayor discrepancia del estudio WHI con los estudios observacionales es el incremento del riesgo coronario que reporta el primero. Si bien el estudio WHI es de una solidez numérica notable, existen varias dudas respecto a lo adecuado de su diseño. Las demás evidencias existentes sugieren que el uso de dosis más bajas o de vías no orales podría haber dado resultados diferentes.

Debemos estar preparados para otros análisis de los datos del WHI, independiente de los investigadores actuales del proyecto, como también a los resultados de la rama del WHI que utilizó estrógenos conjugados puros y que aún permanece activa hasta el 2005. A más largo plazo tendremos los resultados del estudio europeo WISDOM que también estudia el impacto cardiovascular de la THR posmenopáusica.

En el intertanto, los médicos deberán tomar sus propias conclusiones; habrá algunos que rechacen de plano la THR, otros que nieguen los resultados del WHI y la mayoría –según creemos- que restringirá sus indicaciones de THR a las mujeres peri y posmenopáusicas recientes y sintomáticas; en estos casos la terapia raramente se justifica por un período superior a 5 años.

Lo que si queda claro es que, dados los resultados del WHI y del HERS, no podremos recomendar la THR en prevención cardiovascular primaria ni secundaria.

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