La THR Antes del WHI

a) Desarrollo, expectativa de vida y envejecimiento
A fines del Siglo XIX la expectativa promedio de vida de la mujer no superaba la edad promedio de aparición de la menopausia. El siglo recién pasado se acompañó de una importante prolongación de la vida, lo que permitió registrar sus consecuencias en mujeres que habían alcanzado la menopausia y que llegaban a vivir más de tres décadas después. En primer lugar se constató que si bien las mujeres vivían hasta un 70% más hacia fines del siglo el proceso de envejecimiento seguía su curso inalterable. En segundo lugar, pudo constatarse que el cese de la actividad endocrina del ovario se asociaba a pérdida de masa ósea, involución urogenital, aceleración en la aparición de enfermedades cardiovasculares y finalmente, a un deterioro cognitivo progresivo que podía evolucionar a una demencia senil.

Lo anterior produce una situación muy preocupante: el desarrollo determina una prolongación importante de la vida pero acompañada, frecuentemente, de un deterioro importante en su calidad. El envejecimiento poblacional se alcanza a expensas de individuos enfermos que consumen una cantidad creciente de recursos. La comprensión de la morbilidad en la tercera edad se convierte así en una necesidad social prioritaria.

Cómo lograr que las personas en sus últimas dos o tres décadas de vida conserven buenas condiciones de salud es el mayor desafío de la medicina actual.

b) THR: de la organoterapia a la hormonoterapia
En 1889 Brown-Séquard lanzó la idea de sustituir las secreciones internas de las glándulas endocrinas con déficits funcionales, con extractos de glándulas endocrinas de animales.

Después de un intento fallido de tratar el envejecimiento gonadal masculino con extractos testiculares animales, la órganoterapia logró en 1891 su primer gran éxito al tratar el mixedema con extractos de tiroides animal. La órganoterapia llegó espectacularmente a su mayoría de edad en 1921 con la extracción de insulina de páncreas animal para tratar la Diabetes Mellitus. La sustitución ovárica por otra parte, costó muchas décadas de trabajo hasta que en 1942 se aprobó el uso de Premarin, un extracto de orina de yegua preñada rico en sustancias estrogénicas. Previamente, en 1938, se había logrado la síntesis de un estrógeno no esteroidal, el dietilestilbestrol, en Inglaterra y muy poco después, la síntesis de etinilestradiol en Alemania. En las últimas seis décadas la THR ha usado indistintamente el Premarin (último remanente de la órganoterapia) y estrógenos de síntesis, como son el valerianato de estradiol, los equinos sintéticos, el etinilestradiol y el estradiol micronizado, oral o percutáneo.

c) Las razones de la THR
La principal razón que tenían los clínicos para ofrecer terapia estrogénica en los años cuarenta y cincuenta era, además de aliviar el síndrome vasomotor, la prevención y tratamiento de la involución urogenital. En 1941, Albright describió que la osteoporosis postmenopáusica se debía a la carencia estrogénica, lo cual hizo suponer que los estrógenos podían evitar su aparición. Sorprendentemente, muchos años debieron pasar antes que se demostrara que efectivamente eran capaces de mantener la masa ósea en menopáusicas tratadas y sólo la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) ha demostrado la capacidad de los estrógenos para prevenir fracturas. En las pasadas dos décadas la epidemiología observacional sugirió un importante efecto cardioprotector de los estrógenos, así como la capacidad para proteger del deterioro cognitivo que acompaña la menopausia. Los resultados del WHI parecieran probar que la THR combinada no sólo no protege de la aparición de enfermedad cardiovascular, sino que paradójicamente incrementa su riesgo de aparición. La protección primaria del deterioro cognitivo asociado al hipoestrogenismo prolongado se encuentra en pleno estudio, pero hay evidencias contradictorias respecto de la utilidad de la THR al respecto, una vez que éste se encuentra constituido.

d) THR y cáncer endometrial
En 1975 se demostró que la terapia con estrógenos sólo se asociaba a un muy importante aumento del RR de carcinoma endometrial. Trabajos posteriores de Gambrell demostraron que este riesgo podía ser anulado si se agregaba progestinas por algunos días a la terapia con estrógenos. Así, la terapia secuencial, con estrógenos administrados generalmente en forma continua y progestinas administradas por 10-14 días cada mes, se comenzó usar en vez de la terapia cíclica con estrógenos solos administrados por 3 semanas cada mes. La reaparición de las reglas sin embargo, provocó rechazo en algunas mujeres, especialmente si había pasado un tiempo significativo sin menstruar.

e) THR y cáncer mamario
Como esta neoplasia está fuertemente asociada a la presencia y duración de la actividad endocrina del ovario, resultaba lógico pensar que el uso de hormonas ováricas después de la menopausia sería capaz de incrementar el riesgo de esta neoplasia. El efecto oncogénico mamario de la estrogenoterapia sola es tan débil sin embargo, que los estudios epidemiológicos tomaron más de 30 años en dar razón a esta suposición. El re-análisis de los datos epidemiológicos disponibles en más de 150.000 mujeres menopáusicas, un tercio de las cuales tenía antecedentes de haber recibido THR con estrógenos, demostró que después de 5 años, el RR de cáncer mamario se incrementaba en un 2,3% por año de uso (Lancet 1997;350: 1047), una cifra muy similar a la observada con el retraso de la menopausia. El riesgo se concentraba en mujeres delgadas y se diluía en las obesas, lo que indicaba que los estrógenos incrementaban el riesgo sólo en aquellas con un muy bajo riesgo de base. Sin embargo, las cifras no eran aplicables a los tipos de THR que usaban progestinas además de los estrógenos. Gambrell había postulado que las progestinas serían capaces de proteger no sólo el endometrio sino también la mama del riesgo neoplásico, lo que resultaba muy atractivo. Sin embargo, en 1988 los epidemiólogos Key y Pike (Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24:29) postularon la hipótesis que la adición de progestinas a los estrógenos, no sólo no protegería del riesgo de cáncer mamario, sino que lo incrementaría significativamente. En 1989 Berkvist (N Engl J Med 1989; 321:293) publicó los primeros datos que sugerían que el uso de progestinas en la THR incrementaba importantemente el RR de cáncer mamario. Si bien sus resultados fueron muy cuestionados, los estudios epidemiológicos en los siguientes 12 años fueron paulatinamente sugiriendo que la adición de progestinas incrementaba el riesgo de cáncer mamario más allá del esperado con los estrógenos solos.

f) La THR combinada continua
Esta modalidad surgió como un intento de lograr simultáneamente amenorrea y adecuada protección endometrial en las pacientes. A pesar de que esta modalidad de THR se asocia a un incremento significativo en la densidad radiológica de la mama (vinculada a riesgo de cáncer mamario), se ignoraron las advertencias epidemiológicas y mamográficas que sugerían un mayor riesgo de esta neoplasia. Pacientes y médicos se complacían de la amenorrea, muy frecuente en las pacientes así tratadas. Así, la aceptación de la modalidad fue masiva, a tal punto que en los últimos años fue la modalidad más prescrita de THR en Estados Unidos. Por esta razón, la THR con estrógenos conjugados equinos en dosis de 0,625 y acetato de medroxiprogesterona (AMP) en dosis de 2,5 mg fue escogida para la rama del WHI que estudiaba en forma prospectiva y controlada los riesgos y beneficios de la THR en mujeres con útero.

Women’s Health Initiative (WHI)

a) El estudio WHI en perspectiva
El WHI es el primer estudio experimental que estudia los riesgos y beneficios de la THR en un contexto de prevención primaria. Las mujeres participantes, de 50 a 79 años, entraron al estudio (planificado para un total de 8,5 años) con un promedio de edad de 63,2 años. Más de un tercio de ellas era obesas y otro tercio tenía sobrepeso. Debe destacarse que su riesgo de cáncer mamario al entrar al estudio era relativamente alto: dos tercios tenían entre 1 y 2% de riesgo de cáncer mamario y un quinto, entre 2 y 5% en los siguientes 5 años. En Estados Unidos, por el solo hecho de alcanzar los 60 años de edad se alcanza un riesgo "alto" (1,66% en los siguientes 5 años) de cáncer mamario, de modo que las mujeres estudiadas, no sólo provenían de un país con alto riesgo vital de cáncer mamario, sino que eran además, por su edad y características clínicas (sobrepeso y obesidad), de relativo alto riesgo dentro de su país. Similarmente, si bien muy pocas mujeres tenían evidencias de enfermedad cardiovascular (infarto al miocardio, accidente cerebral vascular o tromboembolismo venoso) al comienzo del estudio, un tercio estaba en tratamiento por hipertensión arterial, una de cada ocho de ellas presentaba hipercolesterolemia, la mitad tenía antecedentes de tabaquismo y un 4,4% eran diabéticas en tratamiento. Lo anterior, a la vez de representar fielmente la realidad de salud de las mujeres "sanas" en ese grupo de edad en Estados Unidos, sugiere la existencia de aterosclerosis subclínica al comienzo del estudio. Finalmente, una de cada cuatro pacientes había sido tratada, o estaba siendo tratada, con THR (dos tercios con combinados continuos) y más de tres de cada diez de estas últimas, por períodos mayores de 5 años.

b) Los resultados del WHI
Los análisis fueron hechos con la técnica de "intención de tratamiento", que no toma en cuenta los abandonos terapéuticos, de modo que los riesgos y beneficios observables en las pacientes adherentes al tratamiento son subestimados. Las pacientes tratadas con el esquema combinado continuo presentaron, en relación a las que recibieron placebo, un RR de enfermedad cardiovascular de 1,22, incluyendo infarto del miocardio (RR = 1,29), accidente cerebrovascular (RR = 1,41) y enfermedad venosa tromboembólica (RR = 2,11); El RR de cáncer de mama invasor fue de 1,26; el de cáncer endometrial y el de cáncer colo-rectal fueron de 0,83 (NS) y 0,63, respectivamente. Junto con la reducción del RR de cáncer colo-rectal el grupo con tratamiento activo experimentó una reducción del RR de fracturas de columna (RR = 0,66), de cadera (RR = 0,66) y de otros sitios osteoporóticos (RR = 0,77).

c) Suspensión prematura del estudio
El Comité de Seguridad y de Monitoreo de Datos (DSMB) del WHI estableció, al inicio del estudio, límites superiores de seguridad, calculados sofisticadamente, en relación a los posibles efectos adversos, así como un Indice Global de eventos monitorizados que resumía el balance final de riesgos y beneficios. Hacia fines de 1999 el DSMB observó pequeños pero consistentes efectos adversos tempranos en eventos cardiovasculares. En el 2000 y en el 2001 el DSMB comunicó que los aumentos de eventos cardiovasculares persistían pero que el ensayo debía seguir su curso porque la relación entre riesgos y beneficios aún era incierta. A fines de Mayo de 2002 el DSMB encontró que la situación en relación a los eventos cardiovasculares persistía, sin haber cruzado el límite superior de seguridad. Sin embargo, el instrumento estadístico específico de monitoreo de riesgo de cáncer mamario había sobrepasado el límite superior designado a priori y el Indice Global calculado apoyaba la noción de un balance total que favorecía el daño sobre el beneficio. Así el DSMB recomendó el aborto prematuro del estudio, a la vez que recomendó mantener la rama del estudio que estudia el efecto de los estrógenos solos en mujeres histerectomizadas, ya que el balance entre riesgos y beneficios de esta estrategia permanecía incierto.

d) Aumento del riesgo de cáncer mamario
Si bien el 26% de aumento del RR (38 versus 30 por 10.000 personas-año) observado con la terapia combinada continua no alcanzó significación estadística nominal (Intervalo de Confianza Nominal 95%: 1,00-1,59), el estadístico específico de monitoreo de este riesgo fue altamente significativo. Las mujeres con antecedentes de THR previa tuvieron un riesgo asociado con el tratamiento mayor que las mujeres sin THR previa: HR (hazard ratio) de 1,06 para las usuarias nuevas de THR versus 2,13 para las con THR previa menor a 5 años; 4,61 para las con THR entre 5 y 10 años y finalmente, 1,81 para las con THR sobre 10 años.

e) Aumento del riesgo cardiovascular
La epidemiología había predicho prácticamente todos los resultados del WHI, con la gran excepción de los hallazgos cardiovasculares. En primer lugar, estudios tan prestigiados como los de Framingham (Gordon 1978) y el de las Enfermeras (Colditz et al 1987) habían sugerido que la condición de menopausia incrementa el riesgo cardiovascular. Posteriormente, se publicaron múltiples estudios observacionales, que por su naturaleza no están exentos de sesgo, que sugerían que el reemplazo estrogénico o estrógeno-progestativo en la postmenopausia se asociaba a una reducción de un 30 a 50% en el riesgo de enfermedad coronaria (Grady et al, 1992; Grodstein et al, 1996). Las modificaciones beneficiosas que la THR ejerce sobre varios factores de riesgo de enfermedad coronaria dieron plausibilidad biológica al importante beneficio cardiovascular que aportaba esta terapia. Este beneficio se hacía extensivo también a la prevención cardiovascular secundaria. Todos estos hallazgos hicieron que los médicos consideraran a la protección cardiovascular como uno de los objetivos centrales de la THR, lo que obviamente redundó en un incremento progresivo de su indicación.

Considerando los beneficios cardiovasculares de la THR, los análisis riesgo-beneficio daban un balance altamente positivo para dicha terapia. Por ello, era indispensable confirmar, mediante estudios experimentales, los hallazgos cardiovasculares de los estudios observacionales para poder así afinar mejor las indicaciones de la THR. El primer revés al concepto antes enunciado, lo dio el estudio HERS que descartó que la THR tuviera beneficios en prevención secundaria de enfermedad coronaria (Grady D et al. JAMA 1998; 280: 605). Más aún, se reportaba un incremento temprano de los episodios coronarios en el primer año y un incremento global de los episodios tromboembólicos durante todo el estudio.

Pero los resultados más inesperados vinieron de la mano del estudio WHI. En mujeres supuestamente sanas desde el punto de vista cardiovascular, la THR no sólo no protegía sino que incrementaba, los episodios coronarios, cerebrovasculares y tromboembólicos. La conclusión más importante de los autores de dicho estudio fue que no se podía recomendar la THR para prevenir enfermedades crónicas, dado que sus riesgos superaban los beneficios.

Los hallazgos del estudio WHI son contundentes, aunque no exentos de crítica. Creemos que el grupo etario escogido fue inadecuado y muy diferente del tipo de pacientes que suelen iniciar THR en nuestro país (rango etario de 45-55 años). El incremento de episodios coronarios y trombo-embólicos desde el primer año de THR, apoya la hipótesis de que las acciones protrombóticas y proinflamatorias de la THR oral pudieron ser responsables de este efecto. En este mismo sentido, la dosis de estrógenos utilizada pudo haber sido exagerada; la tendencia mundial en la última década es a rebajar dicha dosis y a usar progestinas diferentes a AMP. El esquema combinado continuo también ha sido objeto de controversia, dado que la administración permanente de progestinas, especialmente de AMP, niega varios de los beneficios demostrados para los estrógenos. De hecho, los estudios epidemiológicos que habían demostrado protección cardiovascular habían utilizado mayoritariamente estrogenoterapia pura y en menor proporción, esquemas secuenciales, pero nunca combinado continuo.

f) Beneficios observados
Es notable que, por primera vez, se demuestre experimentalmente que la THR previene las fracturas en columna, cadera y otros sitios afectados por la osteoporosis, en forma contundente. El estudio también confirmó la reducción de la incidencia de cáncer colo-rectal reportada por los estudios epidemiológicos. Estos beneficios constituyen preciados haberes de la THR.

g) Beneficios no reportados
Desafortunadamente, el WHI no se diseñó para estudiar el impacto de la THR sobre la calidad de vida. Los estudios clínicos y epidemiológicos son unánimes en reconocer la mejoría en la calidad de vida de las mujeres que reciben THR, la cual va más allá del alivio del síndrome vasomotor, incluyendo mejorías en el ánimo, la sexualidad y la función urogenital. Para muchos clínicos este solo beneficio de la THR justifica su uso y probablemente, mientras no se demuestren experimentalmente otros beneficios de la THR, constituirá el fundamento más importante de su indicación.

Recomendaciones clínicas y estrategias terapéuticas posibles

a) Conclusiones prácticas del estudio
En primer lugar, los resultados hacen desaparecer en principio la noción que la THR (específicamente la terapia combinada continua) podría proporcionar prevención primaria de patologías cardiovasculares. Muy específicamente, pacientes con trombofilias (como mutación del Factor V de Leyden), o con antecedentes de tromboflebitis espontáneas o asociadas al uso de estrógenos orales (anticonceptivos orales, THR) no debieran recibir THR combinada continua o estrógenos orales. En segundo lugar, pacientes hipertensas no controladas o con factores de riesgo de accidente cerebrovascular, no debieran recibir THR combinada continua o estrógenos orales. En tercer lugar, mujeres con alto riesgo epidemiológico de sufrir eventos coronarios (diabéticas, dislipidémicas, resistentes a la insulina, hipertensas o con enfermedad coronaria previa) no debieran recibir THR combinada continua o estrógenos orales, porque aparentemente predominarían los efectos protrombóticos y proinflamatorios (aumento de la Proteína C Reactiva, PCR) sobre los efectos profibrinolíticos en las modalidades orales. Estas restricciones posiblemente no se apliquen a los estrógenos administrados por vía percutánea, los cuales, si bien no elevan significativamente los niveles de colesterol HDL ni reducen los de colesterol LDL (factores positivos), no son capaces de elevar ni los triglicéridos ni la PCR, ni inducirían un estado procoagulante (factores negativos).

En relación al riesgo mamario, se puede concluir que en principio la asociación permanente de progestinas a los estrógenos incrementa el riesgo de cáncer mamario más allá de lo previsible con estrógenos solos. Lo anterior se basa en que los límites de seguridad del DSMB en este sentido, se establecieron teniendo lo observado con estrógenos solos (Lancet 1997;350:1047), que se resume en un incremento de riesgo relativo de cáncer mamario de 2,3% por año de uso, que alcanzaba significación estadística después de 5 años; además, esta conclusión se basa en el simple hecho que la rama del WHI que estudia los estrógenos solos en mujeres histerectomizadas no ha alcanzado el incremento de riesgo máximo permitido por lo cual sigue en curso lo que permite sindicar a la progestina como la principal sospechosa del exceso observado de riesgo. La pregunta pertinente es si esta conclusión se puede extrapolar o no a las modalidades secuenciales de THR. En principio, podría asumirse que el uso de progestinas por 12 ó 14 días al mes enfrentaría a la mama a un riesgo menor que su uso continuo, pero no existen evidencias que esto sea así.

Como consecuencia de las reflexiones anteriores, mujeres con un riesgo elevado de cáncer mamario (por ejemplo: mayores de 60 años, obesas, con períodos reproductivos sobre 40 años, nulíparas o con antecedente de primer parto después de los 32 años o consumidoras habituales de alcohol) probablemente no debieran usar las modalidades de THR con exposición frecuente a progestinas (modalidades combinada continua y secuencial mensual), a menos que sea por una indicación precisa y por tiempo corto. En principio, y por seguridad, esta precaución debiera extenderse a las modalidades de terapias combinadas continuas percutáneas. Muchos médicos seguramente preferirán abstenerse por completo de usar las modalidades continuas de THR, aún en mujeres de bajo riesgo de cáncer mamario, como son las pacientes delgadas.

b) Individualización de la THR
Uno de las sorpresas del WHI ha sido, sin duda, el agudo contraste entre el perfil clínico promedio de las pacientes participantes en el estudio, con el de la mayoría de nuestras pacientes, claramente más jóvenes al comenzar la terapia y con menores factores de riesgo mamario y cardiovascular. Todo buen clínico sabe que la THR óptima es muy individual y variable para cada paciente en particular. Por ejemplo, la experiencia nos hace evitar la vía oral en pacientes con riesgo tromboembólico elevado y es habitual indicar con precaución esta vía a pacientes hipertensas, que podrían excepcionalmente ver gravada su condición por la inducción de angiotensinógeno hepático por el primer paso hepático de estrógenos. La vía oral se desaconseja igualmente en mujeres jaquecosas, que pueden ver agravada su condición de tales, por lo cual se prefiere el uso de estrógenos percutáneos en ellas. En mujeres que nos consultan después de lo 65 años se nos hace claro que los estrógenos deben ser usados en dosis pequeñas y que debiéramos evitar los sangrados. La tibolona como alternativa a los estrógenos aparece atractiva en estos casos ya que, en general, no induce sangrados uterinos ni produce tensión mamaria y puede además, usarse en dosis reducidas a la mitad, con buenos resultados en el manejo de los síntomas y en la protección ósea. Si bien hay sugerencias de carácter mixto (positivas y negativas) respecto del riesgo cardiovascular y, en general, positivas respecto del riesgo mamario, no hay evidencias clínicas definitivas que permitan asegurar una reducción o un incremento de eventos cardiovasculares o mamarios asociados con su uso. Evidentemente, todas las maniobras de individualización terapéutica tienden a provocar lo que se ha dado en llamar el “sesgo de la usuaria sana”.

c) Estrategias terapéuticas
La THR está indicada en mujeres sintomáticas que experimentan deterioro de su calidad de vida, comenzando su uso de preferencia en la perimenopausia. Las recomendaciones terapéuticas abajo enumeradas constituyen proposiciones lógicas, basadas en el estado actual de conocimientos, con una discrepancia muy fuerte, especialmente en el área cardiovascular entre los estudios epidemiológicos y el estudio WHI. Sólo el tiempo y muchas investigaciones más despejarán las incertidumbres y validarán o descartarán lo propuesto.

• La THR no debe ser indicada como prevención cardiovascular primaria ni secundaria mientras no se documente que otras dosis, vías de administración o esquemas hormonales otorguen beneficio cardiovascular;
• La THR debe evitarse en pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, en especial la administrada por vía oral;
• La THR por vía oral en dosis habituales no debe ser utilizada en pacientes con alto riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares (hipertensas mal controladas o con antecedentes de accidentes cerebro-vasculares);
• Las pacientes con antecedentes o factores de riesgo de enfermedad coronaria, o accidente cerebrovascular que requieran de THR podrían usar estrógenos por vía percutanea ya que esta modalidad de administración de estrógenos no ha demostrado inducir un estado protrombótico o proinflamatorio;
• Las pacientes con alto riesgo de cáncer mamario que requieran de THR deben evitar su uso prolongado (superior a 5 años), deben usar las mínimas dosis eficaces de hormonas y minimizar la exposición mamaria a progestinas.