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Actas de Reuniones Clínicas
Medwave 2005 Abr;5(4):e2385 doi: 10.5867/medwave.2005.04.2385
Infecciones por adenovirus
Adenovirus infections
Sergio Salgado

Resumen

La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Servicio de Pediatría del Hospital Clínico San Borja Arriarán.

Edición científica: Dr. Luis Delpiano.


 
Aspectos virológicos básicos

Este virus pertenece a la familia Adenoviridae, la que se divide en dos géneros: Aviadenovirus y Mastaadenovirus. Los virus de la familia Aviadenovirus afectan principalmente a aves y los de la familia Mastaadenovirus a mamíferos.

Los Mastaadenovirus poseen forma icosaédrica, 80 a 110 nm de diámetro, 250 capsómeros y fibras proyectadas a partir de cada vértice, que corresponden a proteínas que participan en la adherencia epitelial. Existen 51 serotipos que afectan a seres humanos, subdivisión realizada principalmente por neutralización; estos serotipos se clasifican en siete grupos, según las características de homología del ADN y las características estructurales de los polipéptidos que lo componen.

Características generales de los adenovirus (ADV)
  • Son virus con ADN desnudo de doble hebra;
  • son estables en el medio ambiente (carecen de cubierta lipídica);
  • su composición consiste en 13% de DNA y 87% de proteínas;
  • el genoma corresponde a ADN de doble cadena lineal, con peso molecular de 20 a 30 millones D y 36.000 pares de bases, aproximadamente;
  • las proteínas corresponden a los polipéptidos estructurales, forman la cápside externa y se designan con números romanos;
  • la cápside se compone de 252 capsómeros; doce de ellos se ubican en los vértices, se denominan peptonas y forman fibras relacionadas con la adherencia a la célula. El resto de los capsómeros se denominan hexones y forman las 20 paredes del icosaedro;
  • las proteínas V y VII se encuentran dentro del ADN, actuando como proteínas fijadoras; la proteína II corresponde al hexón, la proteína III es la proteína de la base de la pentona y tiene efectos tóxicos para el organismo, la proteína IV forma la fibra y las proteínas VI, VIII, IX y IIIa se encuentran asociadas con el hexón y le dan su estructura al virus.
  • el ciclo replicativo del adenovirus se realiza dentro del núcleo de la célula huésped y la progenie se libera por lisis celular;
  • se han descrito 51 serotipos por neutralización y diversos genotipos;
  • estos genotipos se asocian a diversos síndromes clínicos, desde infecciones persistentes e inaparentes, especialmente en el tejido linfático; de hecho, su nombre deriva de haber sido descubiertos, en 1953, en un cultivo de células de adenoides.

Epidemiología de las infecciones por adenovirus

En Chile, las infecciones por adenovirus representan 3% a 5% de los ingresos hospitalarios por infección respiratoria aguda (IRA) baja. Los serotipos 3, 7 y 21 son los más asociados con este tipo de infecciones, y, en niños hospitalizados chilenos, predominan los serotipos 7, 2 y 1, según datos obtenidos en el Hospital Roberto del Río y descritos por Avendaño.

El ADV afecta principalmente a menores de cinco años y corresponde a la segunda causa de IRA que requiere hospitalización, en Chile. Conlleva un alto riesgo de contagio nosocomial y la excreción viral puede demorar hasta dos semanas o incluso meses; además, existe correlación entre la gravedad y el tiempo de excreción viral.

Se presenta durante todo el año, a diferencia de otros virus, y con cierta frecuencia se observa en brotes de infecciones hospitalarias, cuya tasa de ataque secundaria en Chile puede llegar a un 55% (Ped Infect Dis J 2000 Jun; 19(6):527-31). La evolución de algunos casos puede ser grave, hasta mortal, o dejar secuelas pulmonares importantes. Lo anterior ocurre principalmente en América del Sur (Chile, Argentina, Brasil), donde se ha descrito el tipo genómico 7H.

Patogenia

Este virus establece tres tipos de interacciones con las células del huésped:

  • La primera es la infección lítica, que corresponde al ciclo replicativo del virus y da como resultado la muerte celular, con liberación de viriones.
  • Otro tipo de interacción es la infección latente, que afecta principalmente las células linfáticas, libera una pequeña cantidad de virus y así causa una infección no evidente.
  • El tercer tipo de infección, no descrita en seres humanos, pero sí en animales de experimentación, consiste en la integración al ADN celular y posterior replicación; sin producción de viriones infecciosos pero relacionado a la capacidad oncogénica del virus.

La transmisión se efectúa por contacto directo (no hay reservorios animales) por medio de gotitas respiratorias, material fecal, fomites, contacto íntimo o piscinas que no están debidamente cloradas. El virus infecta principalmente células epiteliales de mucosas del tracto respiratorio, intestinal, conjuntiva o córnea, causa daño directo celular y persiste en el tejido linfoídeo.

Enfermedad respiratoria aguda por ADV

La enfermedad respiratoria aguda, se caracteriza por fiebre, tos, faringitis y adenitis cervical. Estos virus son una causa importante y definida de neumonía vírica, tanto en niños como en adultos. Es más importante en los niños y también se ha asociado con un cuadro clínico parecido al coqueluche, caracterizado por un curso clínico prolongado, debido principalmente al serotipo 5. La infección respiratoria aguda por adenovirus no difiere inicialmente de la que causan otros virus, especialmente el VRS, aunque determina mayor frecuencia de neumonía condensante y los síntomas catarrales son menos importantes. Los serotipos que causan cuadros de neumonía son los 1, 2, 3, 5 y 7.

El síndrome bronquial obstructivo se caracteriza por rápida progresión y difícil manejo; puede asociarse con conjuntivitis y pseudomembrana (20%), fiebre alta e imágenes radiológicas progresivas bilaterales multifocales.

Las neumonías causadas por adenovirus se caracterizan por la progresión a pesar del tratamiento; los pacientes reciben antibióticos, broncodilatadores, kinesiterapia, etc, y a pesar de todas las medidas su evolución es mala. En 70% de los casos, el hemograma al ingreso plantea infección viral. Es infrecuente encontrar leucocitosis, desviación a izquierda y VHS elevada, pero, cuando hay, pueden dificultar la diferenciación con la etiología bacteriana.

Las secuelas afectan particularmente el pulmón; se ha asociado con hiperreactividad bronquial, atelectasias, bronquiectasias, bronquiolitis obliterante, fibrosis intersticial y síndrome de pulmón hiperlúcido. Estudios realizados con tomografía computada han demostrado que las secuelas son de aparición precoz.

La faringitis febril aguda y la fiebre faringoconjuntival también pueden deberse a adenovirus, principalmente a los serotipos 1, 3, 5 y 7. La faringitis puede ser un cuadro inespecífico; la fiebre faringoconjuntival es un cuadro un poco más definido, y es frecuente en la forma de brotes epidémicos que afecta en especial a niños pequeños.

La conjuntivitis y queratoconjuntivitis epidémica, causada por los serotipos 3 y 7, consiste en una conjuntivitis folicular caracterizada por aspecto empedrado o globular de la conjuntiva palpebral e inflamación de ambas conjuntivas; este cuadro en general es doloroso y de difícil tratamiento.

La gastroenteritis vírica aguda por serotipos 40 y 41, se identifica en hasta alrededor de un 15% (reporte uruguayo) de los casos que necesitan hospitalización. Estos son difíciles de cultivar en medios celulares corrientes usados para otros adenovirus y rara vez causan fiebre y síntomas respiratorios. En los Estados Unidos y Chile, se han observado cifras menores, cercanas a 4%; la diferencia podría obedecer al uso de mejores medios de cultivos celulares.

Presentaciones menos comunes de las infecciones por adenovirus son: el síndrome coqueluchoídeo y la invaginación intestinal (descrita principalmente en niños pequeños); también cistitis hemorrágica aguda, miocarditis, trastornos musculoesqueléticos e infecciones cutáneas y genitales, incluso un cuadro semejante a la uretritis de transmisión sexual. Otro grupo importante de pacientes eventualmente afectados por adenovirus es el de los inmunocomprometidos, en quienes se presentan enfermedades graves que pueden llegar incluso a la falla orgánica múltiple. El cuadro más común en estos pacientes es la neumonía grave.

Una publicación reciente de Pediatric Infectious Disease de un trabajo efectuado en el Hospital Roberto del Río, en la zona norte de Santiago, describe los resultados de un estudio prospectivo (1989 y 2001), con el fin de comparar la infección simple por adenovirus con la infección mixta por VRS más adenovirus en menores de un año. Se incluyó a 4.927 pacientes hospitalizados por IRA baja, a quienes se les realizó inmunofluorescencia y cultivo viral de aspirado nasofaríngeo, dentro de las primeras 72 horas del ingreso. La evolución de los pacientes con infección mixta (VRS-ADV) no fue peor que la de pacientes con infección simple. Este resultado difiere de lo descrito en infecciones mixtas por ADV más Bordetella pertussis, que sí evolucionan en forma más grave. También se comprobó que, en los pacientes con inmunofluorescencia positiva desde el ingreso, la evolución fue peor que la de los pacientes diagnosticados en forma tardía por aislamiento viral, concluyendo que probablemente, la inmunofluorescencia positiva desde el ingreso estaría indicando una mayor carga viral.

Diagnóstico de laboratorio

La mayoría de los tipos de ADV se aísla en cultivos celulares, considerados como el gold standard para estos virus, sobre todo los cultivos de células epiteliales, en las que se presenta un efecto lítico, con cuerpos de inclusión característicos que aparece en un período que varía de los 2 a los 20 días.

El diagnóstico rápido mediante IF (inmunofluorescencia) o ELISA sólo detecta alrededor de 60% de los casos con cultivos positivos. Por esto siempre debe primar la clínica, sobre todo en un paciente hospitalizado, para decidir su aislamiento.

La reacción en cadena de polimerasa (PCR) es más sensible que los métodos anteriores, pero su interpretación se dificulta por la presencia de infecciones subclínicas agudas y persistentes en el tejido linfoideo.

Para la caracterización genómica se pueden cortar las hebras de ADN con enzimas de restricción, técnica compleja que no demora menos de siete días y que en general se utiliza para detectar el tipo genómico del serotipo infectante de alguna patología.

La serología se realiza mediante neutralización, pero es de muy poca utilidad, debido a la complejidad técnica que representa la falta de un antígeno común para todos los serotipos.

Las pruebas serológicas, como fijación del complemento, inhibición de la hemoaglutinación, ELISA y técnicas de neutralización, se han usado para detectar anticuerpos específicos de tipo, después de una infección adenovírica; pero en general, todas estas técnicas, sobre todo las técnicas de fijación, hemoaglutinación y neutralización, ya no se utilizan, por lo que el diagnóstico serológico se emplea rara vez, excepto para confirmar el serotipo de un aislamiento fecal o de las vías respiratorias superiores.

Otro test que se describió hace poco y que se ha desarrollado en Chile es la inmunocromatografía, que aparece como una buena alternativa, rápida y sensible, para prevenir la infección, particularmente la infección nosocomial. Este test se realiza en 15 minutos, aproximadamente, y no exige instrumentación especial. Al compararlo con la sensibilidad del aislamiento por cultivo viral, superaría 70% de sensibilidad; su especificidad se aproxima a 100% y sus costos de implementación son moderados.

Tratamiento, prevención y control

No existe tratamiento conocido para la infección por adenovirus, por lo que el tratamiento siempre es sintomático. No se ha demostrado beneficio de los corticoides; existiendo publicaciones que comunican mayor mortalidad al utilizarlos. En la actualidad no se dispone de vacunas para uso en la población general, aunque sí existe una vacuna de uso restringido, basada en virus vivo atenuado, de uso oral, que contiene los serotipos 4 y 7 empleada principalmente en el personal militar de los Estados Unidos. No se ha probado aún en niños.

El problema más serio de la infección por ADV se plantea en el ámbito hospitalario, por lo que las principales medidas deben encaminarse a prevenir la infección nosocomial. Para esto, la recomendación se basa en dos medidas: aislamiento individual del paciente y examen virológico seriado en pacientes sospechosos, cuya la inmunofluorescencia inicial ha salido negativa.

En este sentido, cabe recordar que la inmunofluorescencia sólo detecta 50% a 60% de los casos graves de infección por adenovirus, por lo que el resultado negativo no descarta la presencia de éste. En los casos positivos de adenovirus, la detección viral por más de tres días es un factor de mal pronóstico, por lo que se debe disponer de recursos para estudios seriados de adenovirus en los casos que al inicio son positivos y que evolucionan en forma tórpida.

La detección de adenovirus mediante PCR sería, a su vez, un factor predictor de infección diseminada por adenovirus, en especial en un paciente inmunocomprometido con clínica que plantea infección por adenovirus; algunos resultados indican que la aparición de ADN viral precede el desarrollo de infección grave o fatal, lo que permite adelantarse a la clínica al realizar la PCR, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, y tomar medidas excepcionales como el uso de algunos antivirales que aún se encuentran en fase de experimentación.

No existen antivirales demostradamente eficaces, aunque fármacos como el ganciclovir y la rivabirina se han utilizado en pacientes inmunodeprimidos con infecciones graves por adenovirus con resultados variables. Las series, pequeñas en general, incluyen a pacientes con patología de base importante, por lo que no hay todavía una recomendación para el uso de ningún antiviral. No obstante, se ha descrito una evolución levemente mejor con el uso de Zidofovir en pacientes trasplantados hepáticos o de médula ósea, pero sin estudios grandes doble ciego que puedan dar pautas para el uso de este antiviral.

Brote epidémico ocurrido en Concepción

Entre el 1 de julio de 1998 y el 31 de marzo de 1999, ocurrió un brote epidémico en la ciudad de Concepción, que incluyó a 191 menores hospitalizados en el Hospital Regional de esa ciudad. El brote significó un aumento de 765% en relación con lo observado el año 1997 (en el que hubo 20 casos). La letalidad global fue de 9,9% (19 fallecidos). El número de casos y fallecidos por mes se mantuvo parejo durante el brote, salvo en el mes de septiembre, en el que hubo más fallecidos y menos casos.

La probable fuente de contagio se determinó en 146 casos (76,4% del total); el origen comunitario predominó discretamente, con 48,6%, frente al origen intrahospitalario, que fue de 41,1%. Una proporción menor (10,3%) de estos pacientes se contagió en dos centros de acogida de menores. Hubo predominio de sexo masculino, con 125 casos (65,4%). En cuanto a los grupos de edad, el de 1 a 23 meses reunió a 74,8% de los casos; pero el grupo de 6 a 11 meses tuvo el mayor peso relativo.

La manifestación clínica más frecuente fue la bronconeumonía, en 141 casos (74%), seguida por el síndrome bronquial obstructivo, en 16 casos (8,5%). Los pacientes fallecidos fueron todos menores de dos años, con predominio del grupo de 6 a 11 meses, aunque la mayor letalidad se concentró entre los menores de seis meses, en su mayoría hombres. Sólo 3 de los 19 fallecidos eran portadores de una patología de base.

En los casos de infecciones intrahospitalarias, la tasa de ataque en el período de julio a diciembre fue de 4,8% y la mortalidad de los casos intrahospitalarios alcanzó a 14,8%, entre julio y marzo.

Después del brote epidémico se buscó los factores causales del contagio hospitalario; se encontró hacinamiento intrahospitalario, debido en parte a la gran incidencia de cuadros respiratorios causados por otros virus, como el VRS; incumplimiento del lavado de manos por parte del personal y estudiantes del área de la salud; insumos insuficientes de material de aseo y protección e insuficiente apoyo de laboratorio.

Luego de identificar las causas del brote se implementó medidas de control y prevención a fin de disminuir la infección intrahospitalaria:

  • se aisló a los pacientes y se crearon salas de ingreso;
  • se estableció una distancia mínima de un metro entre camas, con demarcación de la distancia en el piso;
  • se hizo capacitación y supervisión del personal y alumnos de la carrera de la salud en los aspectos de aislamiento y prevención de las infecciones cruzadas;
  • se aseguró la disponibilidad permanente de los insumos para la prevención de este tipo de infecciones;
  • se estableció un laboratorio diario para virus respiratorios, sin un máximo de exámenes por día;
  • se estableció un protocolo de seguimiento de los casos diagnosticados y de los casos que cursan con un cuadro que plantea adenovirus;
  • por último, se difundió normas de prevención de infecciones ligadas a la prevención de salud en todos los niveles de la red asistencial.

Conclusiones

Es importante sospechar tempranamente la infección por adenovirus, incluso desde el ingreso, para implementar su aislamiento y realizar exámenes seriados, en caso de sospecha, dada la dificultad de hacer el diagnóstico precoz en estos niños, por el bajo rendimiento de la inmunofluorescencia. Es necesario implementar estrategias de diagnóstico viral rápido, aislamiento de los pacientes y educación del personal de salud, a fin de evitar la infección cruzada en pacientes hospitalizados, con el objetivo de disminuir la evolución mortal o con secuelas posteriores importantes, sobre todo en la infección aguda baja. Lo anterior mejorará el balance de costo-beneficio en escala personal, institucional y social.

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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Servicio de Pediatría del Hospital Clínico San Borja Arriarán.

Edición científica: Dr. Luis Delpiano.

Expositor: Sergio Salgado[1]

Filiación:
[1] Becado de Pediatría, Hospital San Borja Arriarán, Santiago, Chile

Citación: Salgado S. Adenovirus infections. Medwave 2005 Abr;5(4):e2385 doi: 10.5867/medwave.2005.04.2385

Fecha de publicación: 1/5/2005

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