Epidemiología local

La epidemiología de la ictericia neonatal en los Servicios de Neonatología de los hospitales Roberto del Río y San José es muy similar a la del Hospital San Borja Arriarán; allí también se reciben recién nacidos con diagnóstico de hiperbilirrubinemia hasta los 15 días de edad, aunque ya hayan sido dados de alta, gracias a que se dispone de seis cupos de aislamiento.

En una revisión de los casos ingresados desde el año 2002 hasta el primer semestre de 2004, que se realizó porque se observó un aumento de las hospitalizaciones por ictericia, para fototerapia, se encontró que:

• 43% de los niños hospitalizados había recibido fototerapia, lo que significa que este diagnóstico es el más importante, por su frecuencia, para los neonatólogos.
• 67% de estos niños eran recién nacidos de término, definidos por la Academia Americana de Pediatría como mayores de 34 semanas, es decir, desde 35 semanas hacia arriba, y con pesos mayores de 2.500 g;
• el resto correspondió a prematuros;
• el peso promedio fue 3.173 g;
• 20% correspondió a reingresos.
• en el lapso descrito se reunió una casuística de 1.000 recién nacidos.

En cuanto a los valores de ingreso y alta:

• El valor promedio de bilirrubina al ingresar a fototerapia se mantuvo relativamente constante, aumentando hacia el cuarto día.
• La bilirrubina máxima promedio de estos niños fue 17 mg/dl;
• la bilirrubina de alta promedio fue 12,6 mg/dl;
• para los reingresos, la bilirrubina máxima promedio de ingreso fue 23,6 mg/dl y la bilirrubina de alta, 12,5 mg/dl, es decir, similar a lo anterior, porque una vez que se alimentan estos niños, la bilirrubina baja mucho más rápido.
• Ingresaron alrededor del tercer día;
• estuvieron un poco más de un día hospitalizados, en promedio.

Con respecto a las indicaciones de fototerapia, la prematurez fue la principal, pero en los niños de término un gran porcentaje fueron catalogados como ictericias idiopáticas o fisiológicas, e incompatibilidades ABO, pero sin hemólisis; el resto de las causas son muy infrecuentes.

Alrededor de 26% de los niños que recibieron fototerapia eran reingresos, que entraban a la terapia alrededor del séptimo día, con un rango de 4 a 13 días. Es muy raro que esto ocurra después de los 15 días.

En el grupo de reingreso:

• el diagnóstico principal fue hiperbilirrubinemia sin incompatibilidad
• en segundo lugar como causa, 30% de los niños estaban hipoalimentados.
• estuvieron 2,5 días hospitalizados.
• los pesos promedios eran inferiores, o sea, eran niños pequeños para su edad gestacional (PEG) o cercanos al término, entre las 35 y 37 semanas, lo que ha sido definido por la Academia Americana de Pediatría como un factor de riesgo.
• No se reportaron eventos adversos ni hubo ningún caso de kernicterus en este grupo de niños;
• Sólo hubo un paciente con bilirrubina mayor de 30 mg/dl, al cual se le realizó una exanguinotransfusión.

Hiperbilirrubinemia grave

De los niños con bilirrubinemia grave, es decir, mayor de 20 mg/dl:

• la mayoría ingresaron por primera vez y dentro de los primeros días de vida; sólo 26% fueron reingresos;
• la mayoría de las ictericias fueron idiopáticas, aunque también fueron frecuentes los niños hipoalimentados;
• las incompatibilidades fueron más graves;
• hubo 38 casos durante el primer semestre del año 2004, 47 en 2003 y 8 casos en 2002, o sea, el problema ha ido aumentando en el tiempo. En el segundo semestre de 2004 aparecieron 24 casos más;
• no se reportó ningún evento adverso atribuible a toxicidad por bilirrubina, no hubo encefalopatías agudas ni registro de secuelas inmediatas, aunque tal vez hay un sesgo, porque el seguimiento lo realizan los neurólogos;
• de los niños que ingresaron con bilirrubinemia mayor de 20 mg/dl, se realizó recambio en 4 casos en el año 2002, 11 en 2003, 3 en el primer semestre de 2004 y 4 en el segundo semestre.

En cuanto a las hiperbilirrubinemias mayores de 25 y 30:

• En el año 2002, 1 niño presentó bilirrubinemia mayor de 30 mg/dl y 3 pacientes presentaron cifras mayores de 25 mg/dl; a todos se les realizó recambio.
• En 2003 hubo 5 pacientes con bilirrubinemia mayor a 25 mg/dl y 1 paciente con bilirrubinemia mayor de 30 mg/dl y se realizaron 3 recambios.
• En el año 2004 hubo un aumento significativo, apareciendo 10 pacientes con bilirrubinemia mayor de 25 mg/dl y 3 con un valor mayor de 30 mg/dl. Se efectuaron cuatro recambios.

Hubo un aumento en la indicación de lactancia materna exclusiva en el puerperio y se indicó en escasas ocasiones lactancia artificial, lo cual podría asociarse a la mayor incidencia de hiperbilirrubinemia más grave. El 2002 un paciente presentó encefalopatía por bilirrubina.

En las nuevas curvas de la Academia Americana de Pediatría, que fueron diseñadas según factores de riesgo, la línea amarilla corresponde a alto riesgo, la violeta a riesgo moderado y la azul a sin riesgo. El Dr. Fernando Mena diseñó unas curvas, hace alrededor de 5 años, basadas en las curvas de la Academia Americana de Pediatría del año 1994, pero modificadas según la realidad local, que son bastante similares a las utilizadas en la unidad de neonatología y coinciden plenamente con las curvas nuevas de alto y mediano riesgo de la Academia Americana de Pediatría. En Chile se indicaba fototerapia de manera más precoz, desde antes, porque por factores raciales, nuestros niños tienen niveles mayores de bilirrubinemia.

Hiperbilirrubinemia neonatal

Probablemente la hiperbilirrubinemia es el diagnóstico más frecuente en recién nacidos sanos. La bilirrubina tiene efectos beneficiosos y tóxicos en el cerebro, según el nivel, pero esos niveles aún no se conocen; es un importante antioxidante celular a niveles fisiológicos, pero sobre ciertos niveles es tóxica.

En cuanto a su metabolismo, la bilirrubina deriva en 75% del grupo hem y en 25% de la eritropoyesis ineficaz, y existe una cadena enzimática que parte con la hem oxigenasa, que cataliza el paso de hemoglobina a biliverdina; después, la biliverdina reductasa cataliza el paso de biliverdina a bilirrubina, la cual se une a la albúmina, siendo captada por una proteína receptora en el hígado llamada ligandina, que ingresa la bilirrubina al retículo endoplásmico, donde la glucuronil transferasa la transforma en bilirrubina conjugada. Después se excreta por el sistema biliar como bilirrubina conjugada y la beta glucoronidasa cataliza el paso a bilirrubina no conjugada, que se reabsorbe, conformándose el circuito enterohepático. Cierta cantidad de bilirrubina se excreta como estercobilinógeno, debido a la transformación enzimática de las bacterias intestinales.

Clínicamente, la hiperbilirrubinemia en el recién nacido se detecta con valores mayores de 7 mg/dl, versus 2 mg/dl en el adulto. 60% de los recién nacidos de término y 80% de los prematuros presentan ictericia clínica, y 15 a 20% de ellos desarrollan niveles de hiperbilirrubinemia que requieren fototerapia, mientras que en Estados Unidos este porcentaje llega sólo a 6%.

Existen diferencias raciales; por ejemplo, las hiperbilirrubinemias significativas, mayores de 12,9 mg/dl, se presenta en 10% de los niños de raza blanca, 4,5% de los de raza negra y hasta 23 a 25% de los de raza asiática o latina. Por esto, la Academia Americana de Pediatría ha definido a ser asiático como un factor de riesgo mayor, pero a los latinos no los menciona, aunque en Chile las cifras son similares a las de razas asiáticas.

En el año 1994 aparecieron recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría, basadas en opiniones de expertos que, de manera arbitraria, definieron valores que podrían implicar riesgo de toxicidad por bilirrubina; sin embargo, se vio que con valores superiores a éstos había niños que no desarrollaban ningún problema secundario a la hiperbilirrubinemia, y viceversa, niños que con niveles más bajos desarrollaban kernicterus, por lo tanto, aún no está completamente definido sobre qué concentración de bilirrubina o bajo qué circunstancia se produce el daño cerebral.

Alrededor del año 2000 comenzó una controversia mundial, con la aparición de nuevos casos de kernicterus, que prácticamente había desaparecido, planteándose que la aplicación de la curva de 1994 llevaba a error, porque la indicación de tratamiento se hacía con valores muy altos de bilirrubina. La indicación absoluta de fototerapia en el primer y segundo día estaba dada por valores de 15 mg/dl y a las 48 horas, de 18 mg/dl, o sea, eran valores bastantes más altos que los que se usaban en Chile. La exanguinotransfusión se indicaba con valores superiores a 25 mg/dl entre el primer y segundo día, lo cual es muy alto, y sobre 30 mg/dl después del segundo día.

Entonces, se produjo una controversia a nivel mundial sobre qué debiera considerarse fisiológico, porque depende de la edad gestacional, del momento en que se toma la muestra, del tipo de alimentación y de la etnia. Después de esto, Maisels diseñó una curva normal para los niveles de bilirrubina de recién nacidos de término, cuyo percentil 97 estaba en 12,9 mg/dl, valor que por convención se definió como hiperbilirrubinemia significativa, pero no tiene ningún valor pronóstico.

Las concentraciones nocivas varían en los diferentes grupos étnicos; en los Estados Unidos, los peaks de bilirrubina son más precoces que en Chile y Corea, por lo cual en Chile es más complicado dar altas precoces, porque se producen reingresos. En los niños cercanos al término, entre 35 y 37 semanas, los peaks de bilirrubina son más tardíos y aún más graves.

Kernicterus

La mayoría de los casos de kernicterus descritos a nivel mundial se han producido con valores superiores a 20 mg/dl; ha habido muy pocos casos con niveles inferiores. La mayoría de estos niños estaban con lactancia materna exclusiva, lo cual es importante, porque reavivó la controversia respecto a la indicación de lactancia materna exclusiva.

En el año 2000 y 2001, la Academia Americana de Pediatría y el CDC alertaron sobre la reaparición de nuevos casos de encefalopatía aguda por bilirrubina y de kernicterus en todo el mundo. A finales de 2004 apareció un análisis de todos los casos de kernicterus descritos en el mundo, que eran 123 en total, y se concluyó que nunca debería producirse una bilirrubinemia de 30 mg/dl, valor con el cual siempre debería realizarse un recambio, porque sobre este nivel existe un quiebre en las curvas de daño.

En este grupo, hasta 77% de los niños hicieron kernicterus, versus 22% de los niños que tenían niveles inferiores, lo cual no ocurre en Chile, porque aunque vemos niveles bastante altos, casi no se producen casos de encefalopatía aguda ni kernicterus, patologías que tampoco son vistas por neurólogos durante el seguimiento.

También se trató de definir el daño agudo como encefalopatía por bilirrubina y a la secuela como el kernicterus, que corresponde al depósito de bilirrubina no conjugada en ciertas áreas ricas en gangliósidos de los núcleos basales, globo pálido y núcleos subtalámicos, que llevan a un daño motor.

Las variables apoyadas por la evidencia, que interfieren o afectan el depósito de bilirrubina son:

• Concentración de bilirrubina libre. Se definió como 30 mg/dl el punto de corte de mayor riesgo.
• Integridad de la barrera hematoencefálica.
• Concentración de albúmina. Un niño hipoalbuminémico tendría un factor de riesgo para presentar toxicidad por hiperbilirrubinemia.
• Asfixia, hipoxia, acidosis o reperfusión.
• Susceptibilidad propia de la neurona.
• Niveles de oxidasa o de antioxidantes a nivel cerebral.

En cuanto a las secuelas asociadas, en varios estudios se ha analizado el riesgo de presentar hiperbilirrubinemia significativa, dado que el kernicterus es poco frecuente. En el estudio europeo denominado Estudio Colaborativo Perinatal, publicado en 1992, se incluyeron 44.000 niños que presentaron hiperbilirrubinemia mayor de 17 mg/dl; 16,7% de estos niños mostraron signos motores finos extrapiramidales, torpeza motora, anormalidades de la marcha, falla de la estereognosia fina, nistagmus y anormalidad vasomotora.

Los estudios de potenciales evocados demuestran que en casos de hiperbilirrubinemia grave (sobre 20 mg/dl), en la etapa aguda existe una alteración de los potenciales evocados auditivos, que revierte al disminuir el valor de la bilirrubinemia, pero 10 a 12% de estos niños quedan con alteraciones leves de los potenciales evocados, como una secuela auditiva. O sea, un niño con hiperbilirrubinemia grave debiera ser derivado al neurólogo para seguimiento y se le debería solicitar una evaluación auditiva.

De 123 casos de kernicterus descritos en el mundo, 35 tenían ictericia idiopática y 88 presentaban factores comórbidos, como incompatibilidad y otros; la mayoría de estos niños eran alimentados con lactancia exclusiva; la mayoría de los casos se produjo en países orientales y en los Estados Unidos se produjo el 33,3% de los casos, probablemente porque disponen de mejores registros.

Todos los niños que desarrollaron kernicterus por una hiperbilirrubinemia fisiológica o sin incompatibilidad, lo hicieron con valores superiores a 20 mg/dl; en los niños con incompatibilidad y otras comorbilidades también se observa esta tendencia, es decir, sobre 20 mg/dl podrían desarrollar kernicterus, pero en este grupo hubo algunos casos que lo desarrollaron con valores inferiores, en los primeros días de vida.

Factores predictores

Para determinar si es posible predecir si un niño va a desarrollar hiperbilirrubinemia, lo primero que se hizo fue analizar el nivel de bilirrubina, en las primeras 6 horas de vida, de neonatos con incompatibilidad ABO o Rh, encontrándose que si este valor era superior a 6 mg/dl, tenía un valor predictivo positivo de 39% de llegar a hiperbilirrubinemia mayor de 20 mg/dl; por lo tanto, una bilirrubina mayor de 6 mg/dl en las primeras horas de vida, en niños con incompatibilidad, parece ser un buen factor predictor.

En un trabajo de Bhutani publicado en Pediatrics, se analizó un grupo de 2.840 recién nacidos. En aquellos con Coombs negativo se determinó bilirrubina total y transcutánea cada 12 horas y con los resultados obtenidos se definieron tres grupos; del grupo de alto riesgo, 39,5% de los niños ingresó a fototerapia, cifra que bajó a 12,9% en los niños con riesgo alto-intermedio y a 2% en los niños de riesgo intermedio-bajo. Del grupo de bajo riesgo, ninguno entró a fototerapia.

Por lo tanto, un niño con hiperbilirrubinemia puede ser clasificado en esta curva, hasta las 144 horas de vida, para predecir hacia dónde va y si va a requerir fototerapia.

Rol de la lactancia materna

Existe una controversia respecto a lo que sucede con la ictericia por lactancia materna o del amamantamiento. Es un hecho clínico que los niños alimentados con lactancia materna exclusiva tienen niveles más altos de bilirrubina durante los primeros días, en comparación con los niños alimentados en forma exclusiva con fórmula. El mecanismo más probable de este fenómeno es que exista una mayor reabsorción de bilirrubina por el intestino, o sea, un aumento de la circulación enterohepática, debido a frecuencia inadecuada de lactancia o a insuficiente producción o digestión de la leche materna.

Por lo tanto, no basta con que el niño se alimente con leche materna, sino que esto debe acompañarse de una frecuencia de amamantamiento inadecuada; por eso se observa con mayor frecuencia en niños que ingresan a fototerapia, ya que quedan con alimentación cada 4 horas, que es ineficaz, aumenta la circulación enterohepática y por ende, la bilirrubinemia; por lo tanto si un niño ingresa a fototerapia, debe alimentarse en forma más frecuente.

Cuando se analizaron niños de una población general, dados de alta, con muy buena lactancia, se encontró que no tenían niveles de bilirrubina más altos, porque tenían una frecuencia de libre demanda, por eso aún es correcto indicarle a las madres que alimenten a sus niños con frecuencia.

En suma, la lactancia materna favorece la hiperbilirrubinemia, de modo que estos niños tienen niveles de bilirrubina mayores que los alimentados con fórmula, pero menores que los que reciben alimentación mixta, porque éstos son niños hipoalimentados a los cuales fue necesario agregar alimentación artificial; por lo tanto, el factor principal no es la lactancia en sí, ni la leche, ni sus productos, sino el aporte enteral insuficiente y el consiguiente aumento de la circulación enterohepática.

Prematurez

Los reportes de kernicterus en el prematuro prácticamente han desaparecido, a nivel mundial, pero, aunque las hiperbilirrubinemias tienden a no ser tan graves, suelen persistir más de una semana. Al parecer, la prematurez per se no es un factor de riesgo significativo para desarrollar hiperbilirrubinemia.

Aunque la Academia Americana de Pediatría no ha definido curvas específicas para prematuros, varias publicaciones recomiendan diferentes curvas, y existen normogramas para la indicación de fototerapia en prematuros. De los prematuros, sólo 2 hicieron kernicterus, y éste apareció con niveles más bajos de bilirrubina (13 y 14 mg/dl), de modo que es necesario ser más precavido con estos niños. Según un trabajo realizado en Canadá, el número de exanguinotransfusiones realizadas en prematuros ha disminuido en el tiempo, dado que a los prematuros se les toman muestras para bilirrubinemia a las dos horas y se indica fototerapia precoz.

Recién nacidos de 35 a 37 semanas

Otro punto de controversia es lo que sucede con niños de 35 a 37 semanas que se van al puerperio con su madre. Se ha visto que estos niños toleran con lentitud el aporte enteral y tienen una maduración más lenta de la glucuronil transferasa.

Un estudio publicado en 2004 muestra que estos niños desarrollan hiperbilirrubinemias mayores de 20 mg/dl con una frecuencia 2,4 veces mayor que los niños de término, por lo que tener esta edad gestacional sería en sí un factor de riesgo significativo de hiperbilirrubinemia grave, por lo tanto es importante observar de cerca a los niños menores de 37 semanas.

Por otro lado, estos niños desarrollan ictericia más tardíamente, por lo tanto, no se les debe indicar alta precoz y se debe esperar hasta que se establezca una lactancia adecuada.

Recomendaciones para manejo en niños de término

En julio del 2004 aparecieron las nuevas recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para el manejo de la hiperbilirrubinemia en niños de término, es decir, mayores de 35 semanas, basadas en las evidencias actuales disponibles, agrupadas en los siguientes niveles:

• Estudios bien diseñados, aleatorios, controlados, o estudios diagnósticos en poblaciones relevantes.
• Estudios puntuales, únicos, pero bien diseñados.
• Estudios observacionales, es decir, caso control o cohorte.
• Opiniones de expertos o reportes de casos.

Los niveles 1 y 2 son fuertemente recomendados, el 3, recomendado y el 4, opcional. También hubo indicaciones que no se recomendaban, porque la evidencia demostró que eran deletéreas.

Esta guía propuso como objetivos:

• promover una lactancia exitosa;
• establecer protocolos de enfermería para el manejo de los niños;
• medir niveles séricos o transcutáneos de bilirrubina en niños con ictericia dentro de las primeras 24 horas;
• reconocer que la estimación clínica lleva a error;
• interpretar adecuadamente los niveles de bilirrubina, según las nuevas curvas diseñadas;
• reconocer que los niños de 35 a 37 semanas tienen un riesgo mayor de hiperbilirrubinemia, por lo requieren una evaluación clínica sistemática;
• entregarles a los padres información escrita y verbal sobre la ictericia;
• diseñar un seguimiento adecuado, en policlínicos de hiperbilirrubinemia, porque muchas veces estos niños no son controlados hasta los 15 días de vida (sólo en algunos consultorios los controlan a las 48 horas), por lo tanto está presente el riesgo de reingreso;
• cuando el tratamiento está indicado no debe posponerse;
• se apoya la fototerapia, la exanguinotransfusión y la terapia con inmunoglobulina en la hiperbilirrubinemia por incompatibilidad; la Academia de Pediatría no apoya ninguna otra terapia, incluyendo el fenobarbital.

Prevención primaria y secundaria

Los pediatras deben seguir recomendando que la lactancia sea 8 a 12 veces al día, a libre demanda, pero frecuente. Se demostró que la suplementación con agua o con solución glucosada al 5% no disminuye el nivel de bilirrubina ni previene la hiperbilirrubinemia. Si se quisiera complementar la lactancia materna, deben indicarse fórmulas lácteas.

En cuanto a prevención secundaria, se deben tomar muestras de grupo y Rh a todas las embarazadas y muestra de sangre de cordón, a las madres Rh negativo o grupo 0. Todos los niños deben ser evaluados de manera rutinaria, cada 8 ó 12 horas, por una enfermera, que idealmente realice compresión digital con luz natural, cerca de la ventana.

Como la evaluación clínica puede llevar a error, se han introducido varios aparatos de medición transcutánea de bilirrubina, con los cuales no es necesario puncionar al niño; ya están disponibles 6 a 8 estudios que demuestran que estos dispositivos tienen muy buena correlación con la bilirrubina plasmática con niveles de bilirrubina bajo 15 mg/dl, por lo tanto, son un buen método de screening. Su uso reduciría la toma de muestras en 35% y su único problema es el costo elevado.

Si un niño presenta ictericia durante su primer día de vida, debiera realizarse un nivel de bilirrubina plasmático, aunque clínicamente parezca una ictericia leve; además, se debe realizar bilirrubinemia ante cualquier duda y si el niño parece más ictérico de lo que corresponde a su edad. Tomar una bilirrubina es más barato que enfrentarse a rehospitalizaciones, secuelas, etc.

Es necesario solicitar, además de una bilirrubina total, una bilirrubina directa, examen de orina y descartar sepsis en los niños que desarrollan hiperbilirrubinemias significativas, mayores de 20 mg/dl, en aquellos que estando en fototerapia vuelven a aumentar sus niveles de bilirrubina o los que cruzan los percentiles de riesgo, o sea, que aumentan sus niveles rápidamente. En el resto de los casos es suficiente con bilirrubinemias totales.

Las indicaciones de laboratorio son: si al primer día presenta ictericia, tomar sólo bilirrubina plasmática total; si es muy alta o fracasa la fototerapia, debiera repetirse el Coombs, los subtipos, hacer un análisis para determinar si existe esferocitosis o un problema hemolítico no inmune, y realizar un recuento de reticulocitos y evaluar glucosa 6 fosfato dehidrogenasa.

Si la bilirrubina es de predominio directo, debiera realizarse un examen de orina como primer enfoque diagnóstico, porque la infección urinaria es la principal causa de hiperbilirrubinemia con aumento de la fracción directa en el recién nacido. Si es más tardío, después de las tres semanas, se debe realizar el estudio correspondiente a ictericia colestásica.

Con respecto a la evaluación previa al alta, la Academia recomienda dos esquemas: realizar a todos los niños antes de su egreso una bilirrubinemia, lo cual parece excesivo, o hacérsela a los niños con factores de riesgo mayores, según las evidencias actuales, que indican que el factor de riesgo más importante es caer en zona de alto riesgo en la curva de Buthani, o la aparición de ictericia durante las primeras 24 horas, cuya presencia indica que ese niño va a caer rápidamente en fototerapia.

Otros factores mayores de riesgo mayor son: la edad gestacional entre 35 y 36 semanas; que los hermanos hayan recibido fototerapia, antecedente importante de recopilar, porque si es positivo el niño debe pasar al grupo de alto riesgo, aunque no tenga ningún otro factor importante; neonatos con lactancia materna exclusiva, hipoalimentados, cuyo peso haya disminuido más de 10%; y ser de raza asiática, pero no menciona nada de los latinos.

Por otro lado, es importante entregar una información adecuada a los padres y tener un buen centro donde seguirlos.