Nociones básicas

Los aminoglucósidos, entre los cuales se cuentan amikacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, estreptomicina y neomicina, están en uso desde 1944. Son antibióticos sintetizados por ciertas bacterias del suelo denominadas Actinomicetos, como Streptomices sp y Microsporas sp. Se caracterizan por ser policationes cuyas propiedades dependen de la polaridad; porque su actividad es óptima a pH 6; y porque su eficacia se reduce a pH bajo, lo que explica su escaso efecto en abscesos, cuyo ambiente, en general, es ácido.

Farmacocinética

• No son metabolizados en el organismo.
• Sólo en pequeño porcentaje se unen a proteínas plasmáticas.
• Un aumento súbito de la concentración plasmática incrementa el riesgo de bloqueo de la placa neuromuscular, por lo que su infusión debe ser lenta.
• Por vía endovenosa, el pico máximo se alcanza a los 30 minutos de terminada la infusión.
• Sólo atraviesan la barrera hematoencefálica si las meninges se encuentran inflamadas.
• Tienen una vida media de dos a tres horas, con excreción en orina hasta 40 a 200 horas después de terminada la infusión.
• La excreción se realiza en 98% por filtración glomerular, 1% por secreción tubular y menos de 1% por heces y saliva.
• Tienen efecto post antibiótico, que es el período de supresión del crecimiento bacteriano que ocurre después de interrumpir la exposición a concentraciones superiores a la concentración inhibitoria mínima, efecto que es dosis dependiente.

El efecto post antibiótico está ampliamente estudiado y ha sido motivo de muchas publicaciones en los últimos años, especialmente desde 1998. Una dosis diaria determina picos séricos mayores, ya que la dosis total diaria se administra de una sola vez y, por lo tanto, el efecto post antibiótico es más prolongado.

Farmacodinamia

Los aminoglucósidos son bactericidas rápidos; su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica por acción directa sobre los ribosomas; alteran la unión del RNAm al ribosoma y modifican la lectura del código genético. Alteran también la membrana citoplasmática y la gradiente electroquímica.

La resistencia microbiana se adquiere mediante tres mecanismos principales: inactivación enzimática del aminoglucósido por interferencia en la captura, mediante una impermeabilización de la membrana; producción de enzimas que inactivan directamente los aminoglucósidos (acetiltransferasa, adeniltransferasa y fosfotransferasa); y cambios en los sitios de unión ribosomales.

Cuando la bacteria se vuelve resistente a los aminoglucósidos, la membrana plasmática se hace impermeable, lo que impide el paso del aminoglucósido, que no puede actuar sobre la síntesis proteica ni ejercer su acción bactericida. El segundo mecanismo de acción puede ejercerse por medio de plasmidios, que facilitan el intercambio de información sobre los factores de resistencia (enzimas); éstas se transfieren en el interior de la colonia e incluso a otras colonias, lo que determina resistencia trans especie a los aminoglucósidos. Se ha demostrado que la combinación con penicilina disminuye la resistencia, ya que ambas tienen una acción sinérgica. La amikacina y la netilmicina son los aminoglucósidos menos afectados por enzimas inactivantes.

Los principales efectos adversos que se atribuyen a los aminoglucósidos son la ototoxicidad y la nefrotoxicidad. La ototoxicidad se debe a que su vida media es cinco veces mayor en la endolinfa y perilinfa, en relación al líquido plasmático, y se debe a la destrucción directa de células sensoriales cocleares y vestibulares, lo que produce daño en la audición, vértigo o ataxia, respectivamente. Puede ocurrir días o semanas después del tratamiento, no forzosamente durante éste, y es permanente.

La nefrotoxicidad se presenta en 5% a 10% de los pacientes hospitalizados tratados con aminoglucósidos, y se debe al potencial intrínseco del fármaco de dañar las estructuras subcelulares y a la cantidad de fármaco acumulado en la corteza renal. En adultos está demostrado que el uso de una dosis diaria disminuye significativamente el riesgo de esta complicación, frente al uso de dosis múltiples. Lo anterior está descrito desde hace bastante tiempo y está avalado por un metaanálisis publicado en el British Medical Journal.

Espectro de acción de los aminoglucósidos

Este grupo de antibióticos actúa contra bacilos gramnegativos aerobios; en combinación con betalactámicos, es posible lograr un sinergismo contra cocáceas gram positivos; es importante recordar que los anaerobios son resistentes a los aminoglucósidos. El espectro de acción clásico reconocido de los aminoglucósidos se refiere a bacilos gram negativos aerobios, los que tienen las siguientes características de sensibilidad:

• Klebsiella sp y Enterobacter aerogenes presentan buena sensibilidad frente a amikacina, gentamicina, netilmicina y tobramicina;
• Serratia marsecens tiene buena sensibilidad ante gentamicina;
• Pseudomonas aeruginosa es sensible principalmente a tobramicina;
• Franchisella tularensis responde a estreptomicina y gentamicina;
• Brucella abortus y Yersinia pestis son sensibles a estreptomicina y gentamicina;
• Frente a cocos gram positivos aerobios, se prefiere su uso asociado con betalactámicos;
• Tanto Streptococcus viridans como Enterococcus fecalis, Staphylococcus aureus y S. epidermidis son sensibles a gentamicina;
• Con respecto a micobacterias, el Micobacterium tuberculosis tradicionalmente se ha tratado con estreptomicina, asociada con otros antibióticos.

Susceptibilidad para aminoglucósidos en pacientes pediátricos

Los datos presentados corresponden a información obtenida de patógenos aislados entre diciembre de 2003 y agosto de 2004, en el Laboratorio de Microbiología del Hospital Clínico San Borja Arriarán.

El agente aislado con más frecuencia en infecciones del tracto urinario, tanto en la comunidad como en niños hospitalizados, fue Escherichia coli, aislada en 81% de las muestras ambulatorias, 69% de las muestras en pacientes hospitalizados y 88% de las de los servicios de urgencia.

En segundo lugar se asiló Pseudomonas aeruginosa, que alcanza 4% y 7% en infecciones comunitarias y hospitalarias, respectivamente. Klebsiella pneumoniae se encuentra en 4% de las infecciones ambulatorias y 7% de las de hospitalizados; Proteus mirabilis corresponde al 4%, tanto en ambulatorios como en hospitalizados. Enterobacter corresponde a 3% y 7%, respectivamente, de los pacientes ambulatorios y hospitalizados.

La susceptibilidad de Escherichia coli frente a aminoglucósidos es de 96,7% en gentamicina y 96,7% en amikacina; Klebsiella pneumoniae es susceptible en 77,8% a gentamicina y 100% a amikacina. De los microorganismos aislados en hospitales, en infecciones del tracto urinario, el 84,6% fue sensible a gentamicina y 91% a amikacina. Lejos, la nitrofurantoína fue la que demostró mejor sensibilidad en todos los grupos.

En pacientes hospitalizados, Pseudomonas aeruginosa mostró una resistencia de 100% a ampicilina-sulbactam y 0% a cefixima e imipenem. Con respecto a los aminoglucósidos, hubo 3,6% de resistencia a gentamicina y 10,7% a amikacina, los que son de gran utilidad en infecciones por esta bacteria.

Nuevas publicaciones sobre aminoglucósidos

El objeto de esta reunión es presentar un metaanálisis sobre la administración de aminoglucósidos en intervalo extendido en niños, publicado recientemente (“Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis”. Pediatrics 2004 Jul;114(1):e111-8. Contopoulos-Ioannidis DG; Giotis ND; Baliatsa DV; Ioannidis JP. Departments of Pediatrics, University of Ioannina School of Medicine, Ioannina, Greece).

Como antecedentes se mencionan características que permitirían el uso de una dosis diaria, como la actividad bactericida dependiente de la concentración; el mayor nivel máximo alcanzado con una dosis diaria; un efecto post antibiótico prolongado cuando se alcanzan picos séricos mayores; el bajo riesgo de los aminoglucósidos de originar resistencia adaptativa; y la menor acumulación de estos fármacos en el túbulo renal y en el oído medio.

El método consistió en una intensa búsqueda en las bases de datos PubMed (1966-2003) y Embase (1982-2003), y en el Cochrane Controlled Trials Registry (2003), para encontrar las referencias de los estudios calificados y de los artículos de revisión pediátricos. Los criterios de selección exigían que fueran estudios clínicos controlados y aleatorios en pacientes pediátricos, que compararan dosis única versus dosis múltiples, con dosis totales diarias similares, y que la administración de los medicamentos fuera parenteral.

Se registraron: los fracasos clínicos y microbiológicos; la nefrotoxicidad primaria, definida por el aumento de la creatinina sérica o la disminución del clearance de creatinina, según los umbrales definidos en cada estudio; la nefrotoxicidad secundaria, definida por la excreción urinaria aumentada de proteínas y fosfolípidos; y la ototoxicidad, determinada por audiometría, respuesta a potenciales evocados auditivos o emisiones otoacústicas para neonatos y lactantes, o por cualquier otro método.

Se eligió 24 estudios realizados entre 1991 y 2003; de ellos, 6 fueron realizados en UCI neonatales, 3 en pacientes con fibrosis quística, 5 en pacientes con cáncer, 4 en pacientes con infecciones del tracto urinario, 5 en pacientes con diversas infecciones e indicaciones infectológicas y 1 en una UCI pediátrica.

En la mayoría de los trabajos, los tratamientos con aminoglucósidos duraron menos de diez días; sólo en 11 trabajos alguno de los pacientes había recibido tratamiento por un tiempo mayor. Cuatro trabajos fueron excluidos debido a que las dosis utilizadas impedían la comparación de los dos grupos; siete trabajos tenían más de 100 pacientes y uno de ellos tenía 412.

En relación con el fracaso microbiológico o clínico al usar una sola dosis o varias dosis, no hubo diferencias significativas; sin embargo, con dosis única hubo un porcentaje de fracaso global de 4,6%, cifra que con dosis múltiples fue de 6,9%. El fracaso clínico fue de 6,7% en los pacientes que recibieron dosis única y 10,5% en los que recibieron dosis múltiple, diferencia que tampoco resultó estadísticamente significativa. El fracaso microbiológico fue de 1,8% en pacientes con dosis única, y 4% en pacientes que recibieron dosis múltiples, lo que tampoco alcanzó significación estadística.

La nefrotoxicidad primaria fue de 1,6% en ambos esquemas; por lo tanto, no hubo diferencias estadísticas. La nefrotoxicidad secundaria fue de 4,4% con dosis única y de 15,9% con dosis múltiples, diferencia estadísticamente significativa, con un p-value de 0,03. La ototoxicidad fue de 2,3% con dosis única y de 2% con dosis múltiple, diferencia que no fue significativa.

Conclusiones

Este metaanálisis demuestra que, en pacientes pediátricos, el uso de una dosis única diaria de aminoglucósidos tiende a ser más eficaz, aunque las cifras no alcanzan significación estadística; que el rango de nefrotoxicidad y ototoxicidad es similar al del esquema de múltiples dosis diarias; y que la nefrotoxicidad secundaria es significativamente menor.

Si bien no hay diferencias estadísticas, los fracasos de tratamiento suelen ser menos frecuentes al usar dosis únicas y, por otra parte, el deterioro renal observado en pacientes que tuvieron esta complicación fue reversible.

La dosis única ofrece una disminución relativa de 70% en el riesgo de presentar proteinuria y excreción de fosfolípidos por la orina que, si bien en sí no significan patología, podrían significarla en pacientes que necesiten tratamientos más prolongados.

El informe de ototoxicidad fue incompleto y sólo tres estudios tenían audiometrías, potenciales evocados o emisiones otoacústicas, lo que no permite llegar a conclusiones definitivas en relación con la ototoxicidad.

De lo expuesto se puede deducir que el uso de dosis única tiene ventajas y que, además, permite reducir los costos hospitalarios y los tiempos de preparación en farmacia y enfermería. Quizás para los médicos esto no sea tan importante, pues en general ellos no consideran los costos de la hospitalización, pero sí lo es para los funcionarios y para la medicina privada, que valora cada una de estas funciones.

Además, esta forma de administración se convertiría en una muy buena alternativa para el manejo de pacientes ambulatorios, que podrían acudir a recibir una dosis única diaria de tratamiento parenteral y permanecerían el resto del tiempo en sus casas, lo que constituye una buena opción para el tratamiento en países en desarrollo, que no cuentan con las condiciones para tener a los pacientes hospitalizados.

En vista de los antecedentes expuestos, obtenidos mediante la medicina basada en la evidencia, la Unidad de Infectología del Servicio de Pediatría de este hospital propone a los clínicos y a los equipos de enfermería que adopten la administración de aminoglucósidos en monodosis.