Introducción

La aplicación de importantes avances tecnológicos y el mayor entendimiento de la fisiopatología fetal y neonatal durante los dos últimos decenios, han ayudado a reducir la morbimortalidad de estos pacientes, logrando mejorar la sobrevida de los recién nacidos con peso de nacimiento cada vez menor.

Concomitantemente, la anemia, una de las complicaciones más frecuentes que se presenta en los pacientes menores de 1500 gramos de peso de nacimiento, también se ha visto reducida principalmente en las unidades neonatales de más alta complejidad. Algunos informes demuestran tasas de reducción del número de transfusiones por paciente que van de 10 a 5 o inclusive 2 transfusiones por prematuro (1). A pesar de esto, en Estados Unidos, se estima que entre el 60% y 80% de los prematuros de muy bajo peso de nacimiento reciben por lo menos una transfusión de sangre durante su hospitalización (2).

La anemia del prematuro (AP) afecta principalmente a los menores de 32 semanas de gestación, es desarrollada entre la tercera y decimosegunda semana de vida y es la forma más frecuente de anemia que se ve en Neonatología (3). Sus características patogénicas la hacen especial y, por ende, su abordaje terapéutico es diferente al de otros tipos de anemia del recién nacido.

La importancia de la anemia del prematuro y de las numerosas transfusiones sanguíneas a que se exponen estos pacientes (con sus conocidas complicaciones), hacen plantearse algunas interrogantes: ¿es posible reducir la incidencia de anemia del prematuro? ¿se podría reducir el número de transfusiones que recibe cada paciente, considerando los riesgos que esta terapia conlleva?

Los objetivos de este artículo son revisar la etiopatogenia de la anemia del prematuro para intentar razonar sobre cuán beneficiosa pudiera resultar una transfusión sanguínea para un recién nacido pretérmino y aproximarse a algunas medidas preventivas de esta enfermedad con la idea de aminorar el riesgo que conlleva la terapia transfusional.

Eritropoiesis fetal

Durante toda la gestación los factores responsables de la eritropoiesis fetal son producidos sólo por el feto (4).

En el embrión humano, los glóbulos rojos son visibles desde la segunda semana de gestación en el saco vitelino (donde sólo se producen glóbulos rojos y macrófagos), los que se caracterizan por ser de gran tamaño (VCM 200 fL.), nucleados y de corta duración. Desde la sexta semana de gestación el hígado llega a ser el órgano hematopoiético principal, sobre todo de la serie eritroide (5). En esta etapa los glóbulos rojos ya no son nucleados y son de un menor tamaño que los producidos anteriormente. A partir del sexto mes de gestación es la médula ósea el órgano generador de las células sanguíneas por excelencia (6).

Los glóbulos rojos contienen principalmente hemoglobina (Hb) del tipo embrionaria y fetal durante la gestación, reflejando la expresión de diferentes genes ubicados en los cromosomas 11 y 16. Ambos tipos de hemoglobina se caracterizan por tener una alta afinidad por el oxígeno debido a la baja fijación al 2-3 difosfoglicerato intraeritrocitario (7).

En un recién nacido prematuro puede encontrarse hasta un 97% de Hb fetal (a diferencia del nacido a término cuyo contenido de Hb fetal alcanza al 70% u 80%) (8). Por otra parte la hemoglobina adulta, que comienza a generarse importantemente después del nacimiento, posee una baja afinidad por el oxígeno. De esta manera se observa que sólo el 1% de los eritrocitos a los 6 meses de edad poseen Hb del tipo fetal. Como es de suponer, cada uno de estos distintos tipos de hemoglobina cumple un rol específico y diferente de acuerdo a la etapa del desarrollo.

La eritropoietina (EPO) es el principal factor de crecimiento responsable de la eritropoiesis y se ha podido detectar desde las 19 semanas de gestación (9). El hígado es el sitio donde se produce de preferencia la EPO durante la vida fetal, aunque también se ha detectado mRNA de EPO a nivel renal sugiriendo que existiría a ese nivel algún grado de síntesis menor (5). De hecho, se han demostrado niveles de EPO suficientes para generar cantidades normales de glóbulos rojos en fetos anéfricos (10).

La hipoxia no es el único factor que influye sobre el gen regulador que controla la producción de la EPO, ya que si así fuera, los lactantes pretérminos se presentarían policitémicos, considerando el ambiente hipóxico uterino en que se desarrollan. Al parecer existen también factores contrareguladores como la Interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral (11). Tras el nacimiento los riñones se constituyen en los generadores de EPO por excelencia, desconociéndose la causa que desencadena este cambio de funciones (6).

Etiopatogenia de la anemia del prematuro

Considerando lo anteriormente expuesto, el recién nacido prematuro inicia su vida extrauterina con una Hb de alta afinidad por el oxígeno (P50 más bajo) y en un ambiente rico en este elemento. En teoría esto podría traducirse en una baja entrega de oxígeno tisular. Sin embargo en la práctica se observa una elevada liberación de oxígeno, la que excede la demanda tisular, conduciendo como respuesta a una caída del nivel de EPO y declinación de la eritropoiesis. De todas formas el promedio de descarga de oxígeno a los tejidos es más bajo en el prematuro que en el recién nacido de término (12).

Tras el nacimiento, los niveles de Hb del prematuro sufren un descenso fisiológico más marcado y precoz que el que presenta un recién nacido de término. De esa manera se alcanza a las 8 semanas un nadir promedio de 9,4 g/dl (rango 8,0 – 11,4 g/dl) en los con peso entre 1500 y 2000 gramos y de 8,8 g/dl (rango 7,1 – 11,5 g/dl) en prematuros nacidos con peso entre 1000 y 1500 gramos (13). Inclusive se han descrito pacientes con valores de Hb tan bajos como 6 a 7 g/dl con buena tolerancia clínica y ausencia de sintomatología (14). La característica morfológica corresponde a una anemia normocítica – normocrómica.

Esta reducción fisiológica del nivel de Hb obedecería principalmente a una capacidad de respuesta reducida para generar EPO frente a la anemia, aunque fuera sintomática (15), a pesar que tanto los precursores eritroides presentes en la médula como en la sangre son altamente sensibles a la EPO (16). Se ha visto que las concentraciones de EPO son significativamente más bajas en prematuros anémicos que en adultos con el mismo grado de anemia. Se desconoce por qué la médula ósea no responde adecuadamente frente al estímulo hipóxico.

Influyen de manera importante acentuando la generación de la anemia del prematuro, la vida media acortada de los glóbulos rojos fetales (17), una expansión del volumen extracelular dada por un rápido crecimiento corporal (17), desbalances nutricionales (18) y las elevadas pérdidas sanguíneas debido a la flebotomía para exámenes de laboratorio (19). Se ha llegado a adjudicar a esta última como la causa más importante de anemia en los prematuros de muy bajo peso de nacimiento sobre todo en las primeras semanas de vida. Producto de la exagerada extracción de sangre, el 50% de todas las transfusiones sanguíneas las reciben estos prematuros durante las dos primeras semanas de vida (1).

Manifestaciones clínicas de la anemia del prematuro

Ante la ausencia de un marcador fidedigno de hipoxia tisular, habría que considerar que la aparición de síntomas atribuibles a una reducida entrega tisular de oxígeno no sólo dependen de la existencia de un bajo nivel de Hb, sino que pudieran deberse a otros importantes factores de tipo no hematológicos tales como el gasto cardíaco y la presión parcial de oxígeno, el porcentaje de Hb fetal y la actividad del 2-3 difosfoglicerato. Por lo tanto, considerar sólo el valor de Hb para decidir una transfusión parecería inadecuado (12).

Los síntomas como taquicardia y taquipnea, en ausencia de una enfermedad cardíaca o pulmonar, pueden reflejar una inadecuada liberación de oxígeno tisular. Sin embargo, no se ha establecido una relación entre el bajo nivel de hemoglobina y este tipo de manifestaciones clínicas (12).

También se ha relacionado a la anemia del prematuro con el aumento del número de episodios de apnea y bradicardia, ganancia de peso insuficiente y elevación del nivel de lactato plasmático (12).

Aunque existen trabajos que concluyen que el uso de las transfusiones de glóbulos rojos en prematuros anémicos revierten sus síntomas, otros difieren no encontrando esta asociación (14).

También cabe hacer notar que el almacenamiento de glóbulos rojos conlleva a una pérdida del 2-3 difosfoglicerato en los eritrocitos provocando una menor capacidad liberadora de oxígeno por parte de la hemoglobina disminuyendo su eficiencia como suministradores de oxígeno (20).

Los estudios que muestran el nivel de tolerancia a la anemia por parte de un grupo de prematuros menores de 32 semanas de gestación, midiendo la función ventricular, los requerimientos de energía, el consumo de oxígeno, la producción de CO2 y la ganancia de peso, concluyen que los prematuros asintomáticos toleran niveles de hemoglobina tan bajos como 6,5 g/dl sin mostrar compromiso de sus funciones fisiológicas (21).

Está también comprobado que el nivel de hemoglobina es un pobre predictor de liberación de oxígeno tisular, y que las manifestaciones clínicas tales como taquicardia, taquipnea, apnea, dificultad en la alimentación y pobre ganancia de peso no pueden ser categóricamente atribuidas tan sólo a la anemia o a la inadecuada liberación de oxígeno tisular. Por lo tanto, se puede afirmar que aún no existe una respuesta a la pregunta ¿cuán bajo puede caer el hematocrito (o hemoglobina) en un prematuro sin que aparezcan signos clínicos? (12).

¿Por qué evitar las transfusiones sanguíneas en neonatos?

Vale la pena considerar que en opinión de algunos autores (12) es necesario obtener el consentimiento informado por parte del paciente previo al uso de una transfusión sanguínea, pues es sabido que no es un tratamiento inocuo.

Aunque algunos de los riesgos de transmisión de enfermedades a través de las transfusiones sanguíneas se han reducido en los países desarrollados, también es cierto que día a día existe un aumento en el número de agentes infecciosos potencialmente transmisibles por esta vía, siendo esta la complicación más temida.

Un ejemplo de esto lo constituyen los priones cuyas repercusiones son aún desconocidas para la especie humana, aunque el mundo médico ya está alertado de algunos potenciales riesgos. Sin embargo, ya es tema central de publicaciones como la reciente de Nora Hunter y col. titulada “Transmission of prion diseases by blood transfusion” (22) en la que se plantea la posibilidad de transmisión de la Encefalitis Espongiforme a través de esta vía. Por otra parte desde hace poco tiempo se viene describiendo la muerte de pacientes adultos asociada a la transmisión del Virus del Nilo, transmitido también a través de transfusiones sanguíneas (23,24).

Según un informe de la FDA (entre los años 1986 y 1991) un 16% de las transfusiones fatales habrían estado contaminadas con agentes bacterianos. Entre los agentes contaminantes se encuentran Pseudomonas, Yersinia y otros gérmenes de la piel como Staphilococcus epidermidis (25).

En Chile, un país en vías de desarrollo, indudablemente las condiciones de seguridad de las transfusiones sanguíneas, en lo que se refiere a transmisión de infecciones, se encuentra muy por debajo de las exhibidas por los países desarrollados, según se da a conocer en el reciente informe elaborado por la OPS para el año 2001, en el cual se muestra que una gran cantidad de unidades de sangre no fueron sometidas a tamizaje alguno (26).

Menos conocidas, pero no por eso menos importantes, son las reacciones adversas no infecciosas, principalmente las alteraciones de tipo inmunológico. Se ha visto que los prematuros son incapaces de generar anticuerpos alogénicos frente a algunos antígenos de los glóbulos rojos transfundidos hasta después del tercer mes de vida. Esto significa que si un paciente al inicio de su vida es negativo para algún tipo de anticuerpo sanguíneo, esta condición debería ser confirmada a los 4 meses de edad, de lo contrario podría estarse bajo el riesgo de generar algún grado de anemia hemolítica frente a una nueva transfusión de eritrocitos (12).

Aunque los neonatos no presentan reacciones hemolíticas agudas postransfusionales, generan crioaglutininas que son capaces de reaccionar de manera más tardía. A pesar de ser poco frecuente, la Enfermedad Injerto – Huésped puede ser la causa de muerte de los neonatos trasfundidos por su condición de “inmunodeprimidos”. La irradiación de la sangre con 2500 cGy se recomienda para inactivar a los linfocitos y así ayudar a prevenir esta complicación. La leucodepleción no remueve efectivamente a los linfocitos viables por lo que no sustituye a la irradiación en la prevención de la enfermedad injerto – huésped (27).

Por otro lado existen reportes que asocian las transfusiones precoces en los prematuros (durante la primera semana de vida) con el desarrollo de Retinopatía del prematuro y Displasia Broncopulmonar (28) ya que aumentaría la disponibilidad de oxígeno tisular y por ende el stress oxidativo. De ahí que algunos ensayos propongan mantener a estos pacientes prematuros menores de 28 semanas de gestación, con cifras de saturación de oxígeno entre 70 y 90% (29).

Prevención de la anemia del prematuro

Es importante destacar que los resultados de costo-efectividad del tratamiento de prematuros con EPO durante las dos primeras semanas de vida son favorables al compararlos con las transfusiones de glóbulos rojos. Hay que contemplar que mientras más “segura” se intente hacer la sangre, siempre será mayor su costo.

Todos los estudios sugieren que los mayores esfuerzos para prevenir la Anemia del Prematuro deberían centrarse en:

• Mantener la masa eritrocitaria del prematuro lo más “intacta” posible.
• Favorecer una producción adecuada y oportuna de los glóbulos rojos.

Un tercio de la masa eritrocitaria que el feto ha producido por sus propios medios queda atrapada en la placenta en el momento del parto (39). Algunos trabajos apuntan a que el retraso del clampeo del cordón umbilical en los prematuros durante el parto, contribuye a reducir el número de transfusiones a las que se les somete posteriormente. De esta observación se desprende el beneficio de mantener al feto 20 cm bajo el nivel placentario durante 30 segundos en el momento del parto, según es la práctica de algunos centros. Sin embargo, faltan estudios que avalen de manera significativa esta práctica (31).

En los prematuros de países desarrollados la flebotomía durante las primeras 6 semanas de vida oscila en promedio entre 11 y 22 ml/K/semana. Hay directa correlación entre los volúmenes de sangre extraídos y el número de las transfusiones de sangre realizadas (2). Es necesario entonces limitar conscientemente el número de exámenes de laboratorio a realizar. Además, incorporar instrumentos de laboratorio que permiten el análisis de micromuestras de sangre (inferiores a 1 ml), inclusive dando la oportunidad de regresarlas al torrente sanguíneo del paciente una vez analizadas.

Indudablemente el utilizar normas precisas de transfusión ha ayudado a reducir el uso de glóbulos rojos. Además ha quedado demostrado que los prematuros pueden tolerar niveles “bajos de hemoglobina”, los que en épocas pasadas se consideraban indicadores absolutos de transfusión.

A pesar de que en los años pasados hubo una importante controversia con respecto a la utilidad del uso de EPO recombinante humana en los prematuros para reducir el número de transfusiones sanguíneas, recientemente se han publicado trabajos que respaldan su utilización. Por lo general, los trabajos de investigación mostraban que a pesar de existir un aumento significativo del número de reticulocitos, no había una reducción en el número de las transfusiones recibidas por cada paciente ni en el número de pacientes prematuros que recibían transfusiones sanguíneas.

Es importante considerar que uno de los motivos propuestos por los investigadores que explicarían la falta de respuesta tan categórica como se esperaba, radica en el hecho que la EPO tiene en el prematuro un volumen de distribución de 3 a 4 veces más grande que en el adulto y que su eliminación renal sería también de 3 a 4 veces mayor. Esto apoya las sugerencias de que se logra una mayor respuesta en los prematuros cuando se utilizan dosis más elevadas de EPO. También es importante destacar que la administración subcutánea de EPO tendría un mayor efecto que la endovenosa, ya que esta última vía produciría un pico de concentración plasmática más elevado, lo que podría incidir en una mayor eliminación renal (3).

Sin embargo, en un metaanálisis realizado por María G. García y col. (32), se concluyó mediante el análisis de regresión logística, que el uso de EPO reduce el número de prematuros que reciben una transfusión tardía (después de la tercera semana de vida), a la vez que demostró que esta cifra se reduce aún más al aumentar la dosis semanal de EPO recibida (500 U/K/semanal hasta 1500 U/K/semanal). Así mismo, el número de transfusiones que reciben los pacientes que habían sido tratados con EPO resultó ser significativamente inferior comparado con quienes no la recibieron, siendo también la magnitud del efecto dependiente de la dosis de EPO administrada.

Similares resultados muestra un informe de los mismos autores respecto a reducir en un 41% la cantidad de transfusiones precoces (primeras 3 semanas de vida) en prematuros de muy bajo peso de nacimiento (33).

Aún más reciente, se publicaron los resultados del estudio multicolaborativo del grupo europeo, encabezado por Rolf F. Maier (34) en relación al uso de EPO en menores de 1000 g y su impacto sobre las transfusiones sanguíneas. Habiéndose fijado criterios estrictos de transfusión, se consideró como “tratamiento exitoso” aquel que no requirió de transfusiones de sangre durante toda la evolución y que mantuvo el hematocrito por sobre 30%. La administración de EPO precoz (día 3 – 5 de vida) se asoció significativamente con tratamiento exitoso.

De manera tranquilizadora, nunca se han reportado reacciones adversas serias en prematuros tratados con EPO. Recientes voces de alarma surgieron en relación a la aparición de algunos casos de anemia aplásica en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica tratados con EPO por largos períodos. Al parecer el problema habría estado relacionado con un tipo especial de EPO e incluso con una partida de ésta distribuida por un laboratorio determinado. De todas maneras es necesario tener una conducta de alerta. La más seria reacción adversa descrita con el uso de EPO en prematuros ha sido la neutropenia transitoria, reportada en algunos ensayos clínicos. También se han descrito episodios de hipertensión, rash y raramente convulsiones (3).

Por otra parte y entre las cosas positivas que se han informado sobre el efecto de la EPO, está la asociación a una reducción en la incidencia de ductus arterioso persistente en los prematuros (35).

Gratificante es saber que los avances en biología molecular han logrado mejorar las características farmacocinéticas de la EPO. Mediante la inserción de proteínas de larga acción tales como ARA-NESP (novel Erythropoietic Stimulating protein o Darbepoietin) se estaría mejorando la actividad de EPO tanto en adultos como en neonatos (27).

Conclusiones

A pesar de los avances logrados en diversos aspectos de la neonatología no se ha logrado reducir significativamente la incidencia de Anemia del prematuro, posiblemente debido a su origen multifactorial.

Durante la última década, con la realización de protocolos de estudio de EPO muy rigurosos, se ha logrado reducir el número de transfusiones que recibe cada prematuro o aumentar el número de éstos que no recibe transfusión. Paralelamente en estos trabajos se ha demostrado que es posible bajar los niveles críticos de hemoglobina para indicar una transfusión, disminuir las pérdidas sanguíneas y optimizar el estado nutritivo, todo lo cual ha repercutido en una mejor conservación de la masa eritrocitaria.

El mayor conocimiento alcanzado acerca de la farmacocinética de la EPO y la posibilidad de crear una molécula más eficiente, abren nuevas esperanzas que permitirán definitivamente reducir a lo más mínimo las transfusiones de sangre, considerando el alto riesgo potencial que siempre conllevan.