Introducción
El cáncer de tiroides es la enfermedad endocrina maligna más frecuente. Aunque es poco frecuente, está aumentando en todo el mundo y sus características están cambiando. El tipo papilar está aumentando, mientras que los tumores foliculares y anaplásticos se están haciendo menos frecuentes. La adición de yodo a la sal, con la consiguiente disminución de la tasa de bocio endémico y la disminución de la estimulación crónica por la hormona estimulante del tiroides (TSH) se cree que explican, en parte, esta tendencia. Livolsi y cols. han enfatizado que los patólogos todavía tienden a sobrediagnosticar el cáncer folicular del tiroides. Los pacientes con cáncer de tiroides están consultando con tumores más pequeños y en etapas más precoces de la enfermedad (tabla 1). El compromiso de la cápsula del tiroides y de los tejidos extratiroídeos actualmente son raros, aunque aún son más frecuentes en los países pobres y de nivel socioeconómico bajo. La incidencia en los hombres está aumentando, especialmente en pacientes mayores de 50 años, en los cuales la relación hombre-mujer es similar.

El cáncer de tiroides presenta características biológicas singulares que lo separan de la mayoría de los cánceres que se ven en otras situaciones. Con la excepción del cáncer medular, que se desarrolla a partir de las células parafoliculares, la mayoría de los tumores se originan en las células foliculares. Aunque las formas diferenciadas se asocian con pronóstico excelente, las formas indiferenciadas tienden a ser rápidamente fatales. La singular relación de los tumores diferenciados con la edad de presentación indica un pronóstico completamente diferente para tumores en etapa similar, dependiendo si ellos ocurren en pacientes jóvenes o viejos. El cáncer diferenciado de tiroides también es el único cáncer en el cual el compromiso de los linfonodos no implica necesariamente un mal pronóstico. Las terapias adyuvantes en cánceres diferenciados incluyen supresión de TSH y yodo radioactivo más que el uso de agentes quimioterapéuticos estándar y radioterapia externa.

La única causa verificada de cáncer de tiroides en humanos es la exposición a la radiación ionizante. Se han identificado alteraciones específicas en la expresión génica ligadas a fenotipo tumoral y a activación de oncogenes; también la inactivación del gen supresor de tumores puede ser un factor en el desarrollo y progresión del cáncer tiroídeo. Distintos estudios están evaluando el papel de la neoplasia inducida químicamente, el rol de las mutaciones de oncogenes y factores de crecimiento y los efectos de niveles de TSH elevados en forma persistente. Los estudios de pérdida de la heterocigocidad (LOH), para identificar sitios que contienen genes supresores de tumor involucrados en la iniciación o progresión tumoral, han sugerido que regiones del cromosoma 3t, 11q, 2p, 2q, 10q y 1p que presentan deleciones más frecuentemente, por lo menos en un sitio, sucede en tumores foliculares (60%) más que en carcinomas papilares (23%). El desarrollo de tumores tiroídeos parece correlacionarse con una mutación de cinco genes alternativos: ras, ret, trk, gst, y el receptor de TSH. Las mutaciones de ras y ret pueden ser suficientes para iniciar la tumorigénesis. La progresión a cáncer indiferenciado podría requerir una mutación de p53 en conjunto con un cambio en el programa de diferenciación. El manejo del niño con carcinoma medular ha sido revolucionado a través de la identificación de mutaciones específicas del oncogen ret que predicen los síndromes de neoplasia múltiple. En esos casos es aconsejable la tiroidectomía total antes de que comiencen a subir los niveles séricos de calcitonina. Además de los factores pronósticos estándar (edad, sexo, tamaño tumoral, extensión de la enfermedad local, tumor residual, enfermedad metastásica), los tumores aneuploides; los tumores con bajos niveles de adenilciclasa en respuesta a la TSH y los tumores que son ras +, gst +, p21 + y p53 + parecen comportarse en forma más agresiva. Debido a su frecuencia, en este artículo vamos a hablar del cáncer de tiroides diferenciado.

Presentación clínica: evaluación
La mayoría de los pacientes se presenta con un nódulo tiroídeo (90%) con o sin adenopatías. Cada vez con mayor frecuencia, se encuentran pacientes con nódulos tiroídeos encontrados incidentalmente en estudios de imágenes del cuello realizados por otros motivos. La comunidad médica debe evaluar cuán extenso debe ser este estudio cuando se encuentran nódulos pequeños no palpables, menores de 1 cm, en forma incidental. Menos del 10% de los pacientes se presentan con nódulos en el cuello y cáncer tiroídeo oculto. Actualmente ha disminuido la incidencia de enfermedad metastásica a distancia en el momento de la consulta. Esto es menos del 1% de los casos y sigue siendo más frecuente para cánceres foliculares comparados con las formas papilares. La incidencia de cáncer en nódulos tiroídeos sólidos solitarios se estima entre un 15 a 20%; en 5 a 10% en bocio multinodular y aproximadamente en un 4% de las lesiones quísticas. En la mayoría de los casos, las características clínicas de una lesión no son específicas a menos que haya signos obvios de invasión tumoral. Es más probable encontrar cáncer en un nódulo que ocurre en hombres o niños, en personas con antecedentes de exposición a radiación previa o en personas mayores de 60 años, en presencia de hiperparatiroidismo, en un nódulo frío en un paciente con enfermedad de Graves, en pacientes con antecedentes familiares de NEM, en cáncer medular, en síndrome de Gardner y en pacientes con protooncogen ret.

La evaluación del nódulo tiroídeo ha evolucionado, y la biopsia o citología por aguja fina ha pasado a ser un elemento fundamental en el diagnóstico. Es necesario un muestreo adecuado, citopatólogos expertos y una correlación adecuada de los resultados con los antecedentes clínicos y los hallazgos del examen físico en cada caso. En la experiencia de los autores, la correlación de la citología con el informe de biopsia final del postoperatorio, una citología positiva se asoció con carcinoma en el 97% de los casos y una biopsia sospechosa se asoció con cáncer en el 42% de los casos; la citología no diagnóstica o insuficiente se asoció con cáncer en el 26% de los casos. Los pacientes con material insuficiente necesitan una nueva biopsia o cirugía. Ninguno de los pacientes con citología benigna o baja sospecha clínica desarrolló cáncer en un período de 5 años. En un grupo de pacientes con citología negativa que se operaron precozmente (dentro de un año), debido a sospecha clínica (crecimiento, masa de consistencia aumentada, etc.) se encontró cáncer en 13% de estos casos. La tasa de falsos negativos fue de un 8% y de falsos positivos fue de un 3%. Las citologías hipercelulares o con elementos microfoliculares deberían despertar la sospecha de una neoplasia folicular y estos pacientes deben ser enviados a cirugía. La adición de estudios de biología molecular puede mejorar el valor de la citología. En ese sentido, el grupo del Hospital John Hopkins, ha reportado actividad de telomerasa en el 67% de los cánceres papilares y 0% de actividad en nódulos benignos o tiroiditis. El grupo de Marsella ha encontrado una reducción en la inmunotinción para tiroxina, que podría ayudar en el diagnóstico de carcinoma. Estos estudios son beneficiosos para la evaluación de neoplasias foliculares.

La ultrasonografía del cuello es útil para la evaluación de la naturaleza sólida de una lesión, para la presencia de otros nódulos tiroídeos y enfermedad en el resto de la glándula, para componentes sólidos en lesiones quísticas y el estado de los linfonodos cervicales. Las biopsias realizadas con la ayuda del ultrasonido aumentan el rendimiento de la biopsia percutánea para lesiones menores de 2 cm de diámetro. La cintigrafía tiroídea se está usando cada vez con menor frecuencia. Puede ser útil en pacientes con niveles bajos de TSH para identificar posibles nódulos calientes autónomos.

Factores pronósticos
Los factores pronósticos y la etapificación son elementos importantes para estimar las expectativas de sobrevida y tasas de recidiva y para decidir el manejo y estrategias de seguimiento en oncología. Los cánceres diferenciados del tiroides muestran características muy singulares que los separan del resto de los cánceres. Se han desarrollado múltiples sistemas de puntaje. Han sido necesarios estudios retrospectivos de grandes series para el análisis de una enfermedad infrecuente con sobrevidas prolongadas. Las dificultades para obtener datos prospectivos han sido enfatizadas por Udelsman y cols. en un estudio de probabilidad que sugiere que para comparar las complicaciones de distintas terapias quirúrgicas, se tendría que randomizar aproximadamente a 1200 pacientes. Un estudio de recidivas necesitaría seguimiento de 360 a 800 pacientes por un período de hasta 10 años y un estudio de mortalidad de causa específica necesitaría un tamaño de muestra de 3100 pacientes para tener puntos objetivos estadísticamente válidos.

El factor más importante en el pronóstico es la edad del paciente en el momento de la presentación y el tratamiento de la enfermedad. Los pacientes jóvenes, mujeres menores de 50 años y hombres menores de 40 años, tienen tasas de recidiva y tasas de mortalidad específica para la enfermedad menores comparados con sus contrapartidas de edad más avanzada para estadíos similares de la enfermedad.

Otros factores incluyen: tamaño tumoral, extensión tumoral (enfermedad intraglandular v/s extraglandular), presencia de metástasis a distancia, grado tumoral, enfermedad residual, y un factor de menor valor sería la histología papilar v/s folicular. Se han desarrollado indicadores pronósticos basándose en el análisis de la experiencia de la clínica Lahey (edad, metástasis, extensión, tamaño), de la clínica Mayo (edad, grado, extensión, tamaño), del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y otros. Se pueden identificar dos grupos diferentes de pacientes: aquellos con bajo riesgo (menos del 2%) y aquéllos con alto riesgo (sobre el 35%) de mortalidad específica para la enfermedad. Los pacientes de bajo riesgo son jóvenes (hombres menores de 40 años, mujeres menores de 50 años), tienen tumores papilares menores de 4 cm, sin compromiso extraglandular, sin enfermedad metastásica a distancia, sin tumor residual después de la cirugía, lesiones de bajo grado, o tumores foliculares menores de 2 cm. con microinvasión capsular. Este grupo de bajo riesgo representa hoy en día aproximadamente el 90% de los casos en los países desarrollados. Como se dijo previamente, se han agregado los estudios de biología molecular como indicadores pronósticos (por ejemplo la aneuploidía, ras +, gsp +, p21 +, p53 +, respuesta de adenilato ciclasa a la TSH). Para un grupo con tan poca posibilidad de muerte por la enfermedad, se deben minimizar las complicaciones de la terapia. Por otro lado, esta baja tasa de mortalidad y sobrevida prolongada hace difícil probar las ventajas de una terapia sobre otra.

La importancia de que la edad es un predictor de resultado final se ve reflejada en la revisión de la experiencia de la clínica Lahey (tabla 2). Los pacientes jóvenes tenían tasas de mortalidad específica para la enfermedad significativamente más bajas que los pacientes mayores con enfermedad extraglandular, enfermedad residual, metástasis a distancia, o compromiso de la tráquea. Para estadíos similares, la terapia fue más eficaz para la enfermedad primaria o recurrente en el grupo de pacientes jóvenes. Los pacientes rara vez mueren debido a tumores pequeños (menores de 1 cm); la mortalidad reportada para estos casos es menor del 0,5%. Estos indicadores pronósticos tienen implicaciones terapéuticas cuando tenemos que decidir la terapia quirúrgica y la necesidad de tratamientos adyuvantes.

El compromiso de los linfonodos regionales ocurre primariamente en los linfonodos centrales del cuello, linfonodos yugulares y linfonodos mediastínicos. Los pacientes con linfonodos (+) tienen una tasa de recidiva aumentada primariamente en linfonodos, pero no se ha probado que esto afecte en forma significativa a la sobrevida. Pacientes jóvenes que se presentan con compromiso nodal y cáncer tiroídeo primario oculto rara vez mueren de la enfermedad mientras que la mortalidad en el grupo de edad más avanzada sobrepasa el 30%.

Cuando consideramos el impacto de las metástasis nodales, se debería recordar que los estudios de compromiso ganglionar de la década del 50 y 60, cuando se realizaban disecciones nodales profilácticas para el cáncer papilar, mostraban que el compromiso metastásico microscópico era la regla más que la excepción (mayor del 70%). En la mayoría de los pacientes con compromiso clínico aparente, los cirujanos dejan linfonodos con compromiso microscópico que permanecen latentes y que sólo en muy pocos casos llegan a ser significativos clínicamente.