Generalidades del virus hepatitis B

Es un virus ADN, que pertenece a la familia Hepadnaviridae. Presenta un tropismo preferentemente hepático. Puede integrarse al genoma del huésped. El período de incubación varía desde seis semanas hasta seis meses. El único reservorio está compuesto por los sujetos infectados. Se puede aislar en sangre, exudado de heridas, saliva, semen y flujo vaginal. En 1% de los casos causa hepatitis fulminante.

Genotipos
A diferencia del virus hepatitis C, no tienen mucha importancia los genotipos.

En estadísticas de Estados Unidos se observa que el genotipo A es el más frecuente (33%).

Se han observado características clínicas atribuibles a los distintos genotipos: el genotipo A se asocia con mayor número de hepatitis crónicas; el B, a mayor seroconversión; y el genotipo C se asocia con aumento de transaminasas y enfermedad más grave.

En Chile no se ha realizado una tipificación muy exhaustiva, pero se ha detectado casos de genotipo F, que es el menos frecuente en los Estados Unidos.

Análisis caso clínico

Paciente de 50 años, con antígeno de superficie positivo y transaminasas aumentadas cinco veces sobre el nivel normal. A continuación, se describirá cómo enfocar su estudio.

Historia clínica

En primer lugar, se debe realizar la historia clínica, a qué se dedica el paciente, cuáles son sus factores de riesgo, para poder catalogarlo y detectar contactos epidemiológicos.

En 27% de los pacientes no se puede establecer ningún contacto epidemiológico o no se presenta ninguna posibilidad de contagio. Cabe tomar en cuenta que en Chile ha ido en aumento el número de los usuarios de drogas endovenosas, además hoy es frecuente la acupuntura, los tatuajes y la perforación para los aros, que, si no se realizan de manera aséptica, pueden contribuir a la transmisión del virus hepatitis B. Los portadores de este virus que replican, al mantener relaciones sexuales, transmiten la infección entre 25% y 40%. Los convivientes de pacientes con esta infección en etapa replicativa tienen un riesgo de contagio 5 a 6 veces mayor.

La transmisión puede ocurrir por vía sanguínea, sexual, vertical (poco probable en este paciente por tener 50 años) y horizontal. La vía más frecuente de transmisión es la sexual, mayoría heterosexual; los usuarios de drogas por vía parenteral son 15%; los homosexuales 9%; contacto del núcleo familiar 2%; y personal de salud 1%.

La Organización Mundial de la Salud ha clasificado la incidencia de la hepatitis B, a nivel mundial, en tres categorías: elevada, en que el estado portador va entre 5% y 20%, y abarca Asia, África, Alaska y Groenlandia; intermedia, con 1% a 5% de estado portador, que comprende América Central y América del Sur (Brasil, Argentina, Chile); y baja, con 0,1% a 1%, como los Estados Unidos y Nueva Zelandia.

En la actualidad, hay 300 millones de personas infectadas con el virus hepatitis B, de las cuales, entre 20% y 25% van a presentar cirrosis y hepatocarcinoma.

Exámenes de laboratorio

Después de realizar una detallada historia clínica, se debe completar el perfil hepático y los marcadores de la infección, además de solicitar un estudio imagenológico; un paciente de 50 años puede presentar complicaciones, si adquirió la hepatitis años atrás.

Transaminasas
La ALT no es un examen óptimo para seleccionar a pacientes con hepatitis: más de 70% de pacientes con HbsAg positivo, incluso hasta 4% de los pacientes con HbsAg positivo y antígeno e (HBeAg) tienen transaminasas dentro de rangos normales o alteradas ligeramente. La ALT puede estar normal de manera intermitente en un número significativo de pacientes con hepatitis crónica.

En suma, las transaminasas son útiles, pero no son el patrón de oro para informar en qué estado se encuentra el paciente, porque éste puede ser portador de una hepatitis crónica o de una hepatitis aguda en vías de resolución.

Marcadores serológicos
Son numerosos y permiten realizar el diagnóstico al analizar el resultado de todos.

El antígeno de superficie (HBsAg) puede ser positivo en diversas circunstancias: infección por virus hepatitis B, cuando se desconoce si se trata de una infección aguda o crónica; un falso positivo, que en general, depende del nivel límite de los títulos de este marcador; en este caso es menos probable, dado que existe un aumento de las transaminasas. También el HBsAg es positivo en pacientes vacunados contra la hepatitis B, durante el primer mes aunque esto es más infrecuente aún.

El HbsAg, positivo en este paciente, aparece al final del período de incubación y está presente tanto en la fase aguda como en la crónica. En la infección aguda, si es de curso favorable, desaparece entre el segundo y cuarto mes. Si permanece positivo por más de seis meses, indica cronicidad. Es un marcador útil para detectar portadores crónicos.

La aparición del anticuerpo anti HbsAg indica recuperación de la enfermedad o bien, en los vacunados, inmunoprotección; esta última dependerá de los títulos: sobre 10, según la literatura, pero en la actualidad se exige títulos más altos para contar con un mayor margen de seguridad. Es el último en aparecer, hasta cuatro meses después de la desaparición del antígeno de superficie, y persiste durante años, aunque en algunos pacientes se puede negativizar.

El anticuerpo anti core total está presente durante todas las etapas de la infección; en consecuencia, no tiene utilidad con fines diagnósticos. Por lo tanto, se solicita Ig M anti core, que aparece desde el inicio de la sintomatología, se mantiene positivo hasta seis meses a un año después y puede aparecer también durante el período de ventana. Si está positivo en una hepatitis crónica, indica reactivación, por lo que no es sólo un indicador de hepatitis aguda. El anticuerpo Ig G anti core indica infección previa resuelta o portador en asociación del antígeno de superficie.

El HBeAg, que va a marcar una de las pautas en este paciente, señala replicación viral activa e infectividad. Si persiste durante más de seis a ocho semanas, indica un posible paso a la cronicidad. Su negatividad es un signo de buen pronóstico.

El anticuerpo anti antígeno e aparece después de la negativización del antígeno e. Con el tiempo, puede llegar a desaparecer. En la hepatitis aguda, pronostica buena evolución y baja infectividad. En la hepatitis crónica, suele indicar que ha cesado la replicación, si su presencia es paralela a la del antígeno de superficie.

Consideraciones especiales
Entre 1% y 2% de los pacientes que tienen hepatitis crónica pueden hacer una depuración espontánea del antígeno de superficie: también puede desaparecer esporádicamente, en 10% a 20% de los casos, el antígeno e, con la aparición posterior del anti antígeno e. Esto ocurre porque los pacientes que se infectan con el virus de la hepatitis B pueden experimentar una reactivación, pues el sistema inmune es capaz de eliminar el virus en este caso. Entre 5% y 10% de los pacientes con hepatitis aguda pueden eliminar todos los marcadores, dejando sólo el Ig M anti core como único marcador de que el paciente experimentó una hepatitis B aguda.

Conviene destacar que esta infección es un proceso evolutivo, por lo que se debe tomar algunos exámenes en forma seriada.

Cuando un paciente pasa a ser portador crónico, aparece el antígeno de superficie y, si está presente el antígeno e, es infectante; tiende a desaparecer el IgM y a aparecer el IgG anti core; no obstante, si hay reactivaciones, el IgM puede volver a ser positivo. El antígeno de superficie se debe pedir con anticuerpos anti core, para aumentar la sensibilidad, ya que el antígeno de superficie puede ser negativo. Además, en la etapa crónica de la infección, las transaminasas pueden experimentar elevaciones transitorias, sobre todo en el caso de reactivaciones, lo que se puede acompañar, en algunos pacientes, de IgM anti core positivo.

En suma, el diagnóstico de la hepatitis B es complejo y exige la suma de los resultados de los marcadores para que el diagnóstico sea acertado; algunos de estos marcadores, incluso, deben efectuarse en forma seriada, para aclarar más la situación del paciente y poder determinar si su evolución será o no favorable (Figuras 1 y 2).

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Figura 1. Hepatitis por VHB de evolución favorable.

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Figura 2. Hepatitis por VHB evolución desfavorable.

En el caso clínico, el paciente podría tener una hepatitis aguda, que sería replicativa, si tiene antígeno e positivo, o podría catalogarse como una hepatitis aguda en resolución, aunque se desconoce el resto de los marcadores. También puede ser una hepatitis crónica con alta o baja capacidad para infectar (Figura 3).

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Figura 3. Diferencias entre evolución de hepatitis aguda y crónica.

Conclusiones

Un paciente con antígeno de superficie positivo se debe estudiar a cabalidad y solicitar todos los marcadores para llegar a un diagnóstico certero.

Un paciente adulto infectado con el virus hepatitis B desarrolla enfermedad crónica en 3% a 5% de los casos (en los niños, esta cifra puede llegar a 90% de los casos).

Los pacientes con infección crónica desarrollan hepatitis crónica y ésta puede desencadenar cirrosis, lo que ocurre en 20% de los casos, a los 5 años. A su vez, 23% de los cirróticos, a 5 años plazo experimentan insuficiencia hepática y pueden necesitar un trasplante hepático. Además, alrededor de 15% de los pacientes cirróticos, en un período de 5 años, desarrollan un carcinoma hepatocelular, caso hasta 200 veces más frecuente que en la población general (Figura 4).

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Figura 4. Evolución de la infección por VHB.

Incluso, un paciente que sufrió una hepatitis por virus B y mejoró, es decir, hizo una depuración espontánea del antígeno de superficie, puede estar en riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma. Hay artículos, que describen sobre pacientes con depuración espontánea del antígeno de superficie, que desarrollan hepatocarcinoma en una tasa de 39/100000 pacientes por año. Lo anterior se debería a que se puede haber eliminado el virus, pero el ADN viral se habría incluido en el genoma del hepatocito.

Tratamiento

Los pacientes con una historia superior a los seis meses, con GGT elevada y actividad en la biopsia, podrían ser candidatos al empleo de interferón (IFN), pero no de lamivudina. El interferón también se utiliza en caso de carga viral elevada, pero, si hay dificultades económicas, se podría utilizar lamivudina.

Si se trata de una enfermedad en etapas avanzadas, con cirrosis, está contraindicado el interferón y se emplea lamivudina.

En la hepatitis B, la duración de la terapia con interferón es de 24 semanas; con lamivudina es indefinida. El tratamiento con IFN es de costo más elevado que la lamivudina. El uso de IFN se asocia con varios riesgos, sobre todo si se trata de una enfermedad en etapas más avanzadas; en cambio, con lamivudina los riesgos son bajos. El problema que presenta esta última es que produce mutación, aunque es el fármaco ideal en pacientes pre trasplante hepático (Figura 4).

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Figura 5. Respuesta virológica al tratamiento con IFN.

Las contraindicaciones del uso de IFN son: transaminasas dentro de rangos normales; cirrosis descompensada (ascitis, hemorragia, encefalopatía); depresión mayor sin tratamiento; trastornos psiquiátricos avanzados; leucopenia, con menos de 1000 neutrófilos, o trombocitopenia, con recuentos menores de 100.000 ó 50.000 plaquetas; hipertiroidismo o enfermedades autoinmunes; trasplante renal; enfermedad coronaria y embarazo.

La respuesta al uso de IFN por lo general es buena, alrededor de 40%, según lo que se describe en la literatura, pero hay tres estudios (dos estadounidenses y uno argentino) en los que se observa una respuesta superior a 40%.

Hay otros fármacos en estudio, en búsqueda de un reemplazo para la lamivudina, como el adefovir, el famciclovir y la timosina alfa, de los cuales sólo adefovir es el que se está usando actualmente.

Trasplante
En 80% de los casos con antígeno e positivo y ADN viral pretrasplante, se presenta recurrencia al tercer o cuarto mes.

De los pacientes que se trasplanta, 67% están en etapa de cirrosis y 17%, en etapa fulminante. En 5% de los pacientes postrasplante se desarrolla rechazo, que es una forma colestásica fibrosante. El manejo de estos pacientes se hace con inmunoglobulina para hepatitis B, de costo elevado, y se recomienda su empleo en forma indefinida, junto con la lamivudina. Los pacientes que sólo utilizan lamivudina tienen una recurrencia de 18% al año y medio.