Introducción

No nos interesan las reacciones adversas (RA) que tengan que ver con la sintomatología del paciente, por ejemplo: náuseas o vómitos, los que no corresponden a una RA grave. Nos centraremos en episodios serios que signifiquen la necesidad de tratamiento hospitalario, que causen daño permanente, por ejemplo a un órgano, o que tengan capacidad cancerígena, teratogénica, o que sean potencialmente mortales.

Clasificación de reacciones adversas

Existen dos tipos de reacciones adversas:

• Reacción adversa tipo A: el episodio se debe al mecanismo de acción del medicamento. Por ejemplo, si uno trata una hipertensión arterial y el efecto es que el paciente se desmaya o sufre un infarto agudo de miocardio por baja de la presión en los vasos cardíacos. Alrededor de 60% de todas las reacciones adversas se deben a este tipo de mecanismo. Estas reacciones se reconocen con mayor facilidad.
• Reacción adversa tipo B: la reacción tiene su origen en que el medicamento estimula el sistema inmune. Al estimular el sistema inmune, ocurre una serie de episodios que pueden llevar a la destrucción del cuerpo. Por ejemplo, todos conocen la reacción aguda del shock anafiláctico. Numerosas enfermedades se originan en el sistema inmune estimulado por medicamentos. Todos saben que la formación de leucocitos, eritrocitos, monocitos se puede medir en sangre, pero la misma reacción ocurre también en el pulmón y lleva a fibrosis, a síndrome de distrés respiratorio agudo. A nivel cardíaco, se puede producir miocarditis, pericarditis; en el cerebro se puede presentar encefalitis; en el tejido conectivo puede aparecer miositis, etc.

Algunos ejemplos de reacciones adversas a fármacos

Con frecuencia, estas enfermedades no se diagnostican como inducidas por fármacos, porque no hay relación, ni con el tiempo ni con la dosis, entre la administración de la droga y la reacción o enfermedad. Muchas veces se toma un medicamento ocasionalmente y de pronto, a los 14 días, el paciente presenta cefalea, fiebre, síntomas de resfrío, etc., y esa puede ser una reacción inducida por el medicamento. Para diagnosticar una reacción adversa a fármacos se necesita cuidado, se debe observar al paciente con atención. En casos de daño orgánico, como en la glomerulonefritis, puede transcurrir un tiempo, que puede ser de un año o más, entre la administración del fármaco y el inicio del cuadro. En consecuencia, la relación de causa-efecto generalmente no se pesquisa, se trata la enfermedad como si fuera una enfermedad per se, una entidad independiente, y se pierde la oportunidad de descubrir la droga causante del cuadro.

Por ejemplo, muchas veces las reacciones de tipo vasculíticas se confunden con shock, pero el paciente no responde a las medidas indicadas: administración de volumen, catecolaminas, esteroides, etc., porque no reacciona con la presión arterial. Esto ocurre porque el sistema inmune destruye la capa celular del endotelio, lo que causa extravasación del líquido, que pasa a los tejidos. En estos casos, hay cantidades de infusión hasta de 20 litros al día, sin alcanzar una presión suficiente. El paciente tolera esta situación por un máximo de 24 horas y luego muere por hipoxia del sistema nervioso central. En la mayoría de los casos, este tipo de reacción pasa inadvertido en la actividad clínica diaria.

Les voy a dar un ejemplo de este tipo de reacción que se presenta con mayor frecuencia en nuestra sociedad. Se trata de la trombosis inducida por heparina, que no es infrecuente. En Alemania, entre cien pacientes, ocho a quince presentan anticuerpos contra la heparina, pero, si a estos pacientes se les administra heparina para evitar trombosis no todos harán la reacción adversa, aun teniendo los anticuerpos. La reacción se observa sólo en 3% de los pacientes y corresponde a la trombocitopenia inducida por heparina. El anticuerpo contra la heparina ataca la heparina unida a la superficie de la plaqueta y puede producir dos efectos: o bien deforma la plaqueta y se tiene una trombocitopenia, o bien la desestabiliza y se presenta coagulación. Entonces, el medicamento que se utiliza para impedir la coagulación puede causar coagulación por mecanismos inmunes.

No se trata de casos aislados. Alrededor de 1% de los pacientes tratados con heparina, si estaban sensibilizados, presentan embolía pulmonar, infarto agudo al miocardio o accidentes vasculares encefálicos. Esta enfermedad tiene una mortalidad de 10%, lo que significa que la tasa de mortalidad en el tratamiento con heparina es 0,1; en otras palabras, uno de cada mil pacientes que reciben heparina para impedir la coagulación va a tener una reacción mortal.

El beneficio de la heparina en cirugía es prevenir la trombosis inducida por la intervención quirúrgica. Si se calcula, sobre la base de una escala de riesgo/beneficio, que el riesgo de trombosis inducida por heparina arroja una mortalidad de uno en mil, y si la operación presenta un riesgo de trombosis por la intervención de uno en cinco mil, entonces, la probabilidad de morir en pabellón, si se usa heparina, es cinco veces más alta que si no se usa. Por otra parte, si se trata de una operación cuyo riesgo de trombosis por la intervención es de10%, entonces sí hay un beneficio con el uso de heparina. Así se llega a la conclusión de que el uso de heparina se debe basar en una escala de riesgo/beneficio.

En forma resumida, los datos en los cuales nos basamos son como sigue: las grandes operaciones se clasifican en términos de riesgo bajo, moderado o alto de causar trombosis asociada a la intervención. El riesgo bajo es 2%, medio es 4% a 10%, y un riesgo muy alto puede llegar a 80%. Hay riesgo alto en operaciones de politrauma, cadera, rodilla, y en pacientes con ciertos tumores. Estos pacientes necesitan heparina. Riesgo moderado corresponde a cirugía abdominal en general y ginecológica, y nuevamente aquí el riesgo de mortalidad debido al procedimiento es aproximadamente 0,4 a 1, esto es, un deceso por cada cien pacientes tratados. Entonces, en estos casos se obtiene un beneficio positivo con el uso de la heparina. En cambio, en operaciones menores, en pacientes menores de 40 años, una intervención que dura menos de 30 minutos, como la artroscopía, tiene un riesgo en la intervención de 1 en 5000; en tales condiciones, el uso de heparina acarrea un riesgo más alto, por lo que los pacientes sometidos a artroscopía no deben heparinizarse.

La pregunta que siempre surge es si lo anterior también vale con la heparina de bajo peso molecular. Al principio se pensó que no, que sólo había 20% del riesgo, pero hoy sabemos que el riesgo es prácticamente igual. Esto dará una idea de por qué debemos estar atentos a las reacciones adversas.

Las reacciones adversas pueden inducir a error. Por ejemplo, un paciente se somete a artroscopía y se le indica heparina en infusión por cinco días, y luego se suspende. Luego, a las dos semanas, el paciente sufre un tromboembolismo pulmonar (TEP). Se podría pensar que se hubiera podido prevenir el TEP con la administración de heparina durante más tiempo, pero lo que interesa es que el paciente hizo un TEP porque se le dio heparina y se produjo una reacción adversa inducida por heparina. Es muy difícil evaluar estos problemas, pero siempre se debe tener presente que los mismos síntomas por los cuales se utiliza heparina pueden deberse a la misma heparina y, en consecuencia, es preciso comenzar a calcular el riesgo versus beneficio al utilizar un fármaco determinado.

Monitorización de las reacciones adversas a fármacos

Ahora veremos los sistemas monitorizados. Las monitorizaciones de RA son habituales en muchos países. Corresponde a una denuncia espontánea de sospecha de RA, por parte de un médico, y se avisa a la industria farmacéutica o al centro nacional respectivo, o a la profesión médica, que está organizada de otra manera. Estas denuncias son muy escasas; se sabe que sólo uno o dos casos de cada cien se comunican en los países que tienen el mejor sistema, menos Suecia, que tiene 4%, y los Países Bajos, que también tiene cifras más altas. La FDA, por ejemplo, calcula que recibe 1%. Entonces, con este sistema de denuncia no se puede calcular la incidencia de las reacciones. Se puede tener algún indicio de que quizá haya algo raro en el fármaco, pero no se tendrá información del resultado, porque en el momento de hacer la denuncia, el resultado aún no está establecido. Para mejorar este sistema de denuncias se debe adoptar sistemas de farmacovigilancia, los que dependen de los hospitales, porque las reacciones adversas graves necesitan hospitalización; los hospitales entregan los resultados del caso, se puede calcular la incidencia del uso de la droga, y luego al mismo tiempo desarrollar una investigación.

En Bremen, desarrollamos un sistema de vigilancia farmacológica. La población que atendía el servicio era de 300.000 habitantes y en ese lapso vimos 2.366 reacciones adversas, de las cuales 20% eran relativas a heparina. No pudimos mejorar la identificación porque nuestro personal era limitado y no se puede monitorizar completamente si el personal no es suficiente. Sí sabemos que de cada 100 hospitalizaciones 1,3 tiene relación con una RA a fármacos, en alrededor de 60% de los casos la reacción ya está presente cuando el paciente se hospitaliza y 40% de los casos ocurren en las unidades de tratamiento más intensivo del hospital.

Si clasificamos las RA según gravedad, dos tercios son graves, un tercio tan graves que amenazan la vida y necesitan cuidado intensivo y vigilancia especial, 7,8% son mortales. En cuanto a los lugares de donde obtenemos los casos, 60% vienen de Medicina Interna, 17% de la Unidad de Cuidados Intensivos.

Entre los fármacos más relacionadas con RA se observa que los AINE’s y analgésicos ocupan el primer lugar, situación que se repite en todos los sistemas semejantes que tenemos en todo el mundo.

Luego vienen los antibióticos. La incidencia de los antibióticos varía en las áreas más orientadas al ejercicio privado; es más baja en los hospitales, pero sube si monitorizamos. Ha habido un cambio importante: hasta 1994, los antibióticos estuvieron en el quinto lugar, y luego subieron y aparecieron con más frecuencia en las estadísticas sobre reacciones adversas. Esto se debemos a los fármacos más utilizadas, como ciprofloxacino, norfloxacino, que tienen una tasa más alta de reacciones adversas serias.

También están los antitrombóticos y no sólo los cumarínicos o los de tipo warfarina, sino más bien los de tipo heparina. Evaluamos en un año el número previsto versus lo que observamos, y lo calculamos según el uso de heparina en este hospital. Calculamos cuántas trombocitopenias secundarias a heparina tendríamos, y luego lo revisamos. Los casos previstos, según cálculo, eran aproximadamente 28, y tuvimos 24 o 25 casos clínicos. Esto significa que la predicción estuvo acertada. Ciertos hospitales nunca tuvieron estas reacciones y otros las informaban continuamente. Esto se debe a que en determinados hospitales estas reacciones adversas se buscan y se denuncian, y en otros no. Entonces la incidencia de RA tiene algo que ver con nuestros enfoques de la medicina.

Si aplicamos nuestras cifras a una población para ver cuántas personas tienen enfermedades causada por medicamentos, en un millón de personas en un año, tenemos 2.600 episodios de RA serios, otros 700 tienen necesidad de cuidados intensivos, y 200 son fatales.

Después de obtener estos valores empezamos a averiguar sobre la incidencia en otros países industrializados, para evaluar si tenían valores similares. En un metaanálisis de 140 estudios de RA se calculó que la cifra en Estados Unidos es aproximadamente de 8.000 en un millón de habitantes, sin distinguir entre los pacientes que necesitaban cuidados intensivos, pero los valores de mortalidad en los Estados Unidos eran alrededor del doble de los nuestros.

No estamos enteramente seguros si nuestros valores son demasiado bajos o los de los Estados Unidos son demasiado altos, pero hay grandes diferencias en los estudios sobre la estrategia de enfoque del tratamiento. En los Estados Unidos tienen un enfoque más completo sobre el tratamiento farmacológico; se usan dosis más altas, especialmente en oncología, y ese puede ser un motivo de la diferencia. Yo creo que se trata de un error sistemático. Nosotros basamos nuestros cálculos en personas derivadas al hospital. En cambio, ellos determinaron sus cifras en pacientes extrahospitalarios e intrahospitalarios y los sumaron. Esto debe ser un error porque el paciente extrahospitalario se enferma, recibe tratamiento hospitalario y pasa a formar parte del grupo hospitalario. No se debe calcular como dos grupos, y esta debe ser la razón de que tengamos un error sistemático en esta cifra.

Si lo anterior es cierto, las muertes relacionada a RA por medicamentos están en el quinto lugar en los Estados Unidos, después del IAM, pero antes de las enfermedades pulmonares.

Si calculamos para Alemania, tendremos 210.000 casos serios que necesitarán tratamiento hospitalario y 16.000 muertes. En una comparación de nuestra información con la internacional, si nos centramos en las RA serias, este nivel es casi constante en los distintos países, excepto en Suiza, donde las cifras son algo más elevadas. Respecto a la incidencia de RA, nuestros datos están en algunos aspectos en el consenso de estudios internacionales. Entre 1% y 5% de los pacientes tratados en el hospital están hospitalizados por RA.

Veremos un ejemplo de algo que no es exactamente un medicamento, pero actúa como medicamento, sobre todo en el aspecto de reacción adversa mortal. Cuando el sildenafil se probó preclínicamente, antes de ser permitido en los Estados Unidos, este fármaco se ensayó en 40.400 hombres. Se administró placebo a la mitad y a la otra mitad el fármaco activo. En el grupo que tomó el fármaco activo hubo 22 muertes y 2 en los que usaron placebo. Esto quiere decir que esta droga, en su periodo de prueba, causó una mortalidad de 1 entre 200 usuarios. Con estos datos ninguna droga se permitiría en el mercado. Sin embargo la empresa productora informó que la mortalidad era mucho menor. En el año 2000 la FDA publicó un sistema de denuncia espontánea y se obtuvo una mortalidad de 600 casos, aproximadamente, en 11.000.000 de recetas, lo que correspondería a una mortalidad de 1 en 20.000. Sin embargo, las denuncias espontáneas se refieren, como máximo, a 2% de los casos, de manera que si se extrapola esta cifra al número de recetas, entonces, detrás de 600 casos notificados hay 30.000. Si se calcula según este valor, la incidencia de mortalidad estaría en el mismo nivel que cuando se hicieron los ensayos preclínicos.

Entonces, nuestra misión consiste en buscar reacciones adversas, consultar la información que tenemos y luego calcular el riesgo efectivo.

Costos

Respecto a costos por RA, en Suiza en el año 2000, la prolongación de hospitalización en promedio era 8,2 días, y eso fue calculado como 6.650 francos suizos. Calculado en una población de un millón de habitantes da 70.000.000 francos suizos, lo que corresponde a US$40 millones de dólares. En los Estados Unidos tienen un valor de US$20-40 millones para la misma cantidad de días en las mismas condiciones. Si se recalcula esto para Alemania significa alrededor de 2 mil millones de euros por año en costos de hospital. Es una carga muy alta para el sistema nacional de salud y creo que, como médicos, estamos obligados de hacer algo al respecto.