Introducción

En sepsis se observa una actividad inflamatoria y procoagulante con disminución de la fibrinolisis; fenómenos que se presentan en forma progresiva, causan colapso vascular, daño endotelial, microtrombosis, isquemia de órganos, y llevan finalmente a la muerte del paciente.

Sepsis
En sepsis las citoquinas inflamatorias: factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina uno alfa, interleukina uno beta, interleukina seis (IL-6), pueden activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis.

La trombina estimula diversas vías de la inflamación: aumenta la permeabilidad vascular, la secreción de citoquinas anti inflamatorias y la expresión de moléculas de adherencia.

En los años ochenta se describió que los pacientes que presentaban déficit hereditario de proteína C (PC) tenían mayor riesgo de trombosis. Los laboratorios empezaron a estudiar la proteína C en sepsis y se encontró que los pacientes sépticos que tenían niveles más bajos de proteína C presentaban mayor mortalidad.

Proteína C
Es un anticoagulante natural, zimógeno de la proteína C activada (PCa). Esta última se activa por acción de trombina unida a la trombomodulina. Su acción es inactivar los factores quinto (Va) y octavo activados (VIIIa), en presencia de la proteína S (PS).

En sepsis se altera la activación de la proteína C, y los bajos niveles de (PCa) se correlacionan con peor pronóstico vital.

Actividad antiinflamatoria de la Proteína C activada
Se pensó que si la proteína C era útil en el tratamiento de la sepsis, probablemente otros anticoagulantes naturales podrían servir. Sin embargo, las experiencias con antitrombina tres (AT-III) y con inhibidores de la vía del factor tisular no han demostrado eficacia en sepsis.

La proteína C activada puede tener los efectos siguientes:

• impedir la unión de leucocitos a selectinas;
• disminuir la producción de citoquinas inflamatorias por el monocito (TNF alfa, IL-1 e IL-6), por inhibición del factor nuclear kappa B;
• bloquear la liberación de citoquinas (TNF alfa);
• inhibir la generación de trombina; es un efecto indirecto (la trombina puede activar la inflamación);
• inhibir al inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1).

En un esquema publicado en N Engl J Med se muestran los lugares donde actúa la proteína C: inhibe la secreción de citoquinas inflamatorias, altera la adherencia de neutrófilos al endotelio, inhibe los factores Va y VIIIa, disminuye la generación de trombina, mejora la fibrinolisis.

Estudio PROWESS

Características del estudio
Estudio multicéntrico americano-europeo, aleatorio, doble ciego y controlado. Se publicó en Marzo de 2001, en N Engl J Med.

Metodología
Se reunió a 1.690 pacientes que cumplieron con el criterio de sepsis grave en el periodo comprendido entre julio de 1998 y junio de 2000. Se asignó a los pacientes al azar a recibir drotrecogin alfa activado (proteína C activada recombinante) o solución fisiológica durante 96 horas, lo que se administró en infusión continua en dosis de 24 gammas/Kg/min, porque la vida media de la proteína C activada es de 15 a 18 minutos.

Características del grupo clínico
Las condiciones preexistentes fueron similares: edad promedio de los pacientes (60 años), APACHE promedio en los dos grupos (25 puntos), cifra que por sí sola se asocia con mortalidad prevista de 40%. En series nacionales, la mortalidad se acerca a 50%–60%. El porcentaje de pacientes en ventilación mecánica fue muy alto, igual que el porcentaje de pacientes en estado de shock séptico. Los principales sitios de infección fueron: pulmonar, abdominal, urinario, situación similar a lo que vemos en la UTI del Hospital Clínico de la U. de Chile. Los gérmenes patógenos aislados fueron: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, gramnegativos en general, Pseudomonas, Candida, situación similar a la nuestra.

Laboratorio
Se midieron los niveles basales de dímero D, como indicador del estado de coagulación; de IL-6 como medida de la actividad inflamatoria. En nuestro hospital no tenemos este examen, pero sí un reflejo de la IL-6 que es la proteína C reactiva (PCR). Se midió la actividad de proteína C y se observó que, en un alto porcentaje de los enfermos de ambos grupos, había deficiencia de proteína C en forma similar.

Eficacia
A los 28 días de seguimiento, en el grupo placebo murieron 259 de 840 pacientes (30,8%). En el grupo en que se utilizó proteína C activada (drotrecogin alfa) murieron 210 de 850 pacientes (24,7%), diferencia estadísticamente significativa que corresponde a una disminución de 19,4% en el riesgo relativo de muerte y de 6,1% en el riesgo absoluto de muerte. La mortalidad se analizó a los 28 días siendo y resultó significativamente menor en el grupo que recibió el medicamento.

Seguimiento
Se realizó seguimiento con niveles de dímero D e IL-6. En los siete primeros días, el grupo tratado presentó niveles menores de dímero D que el grupo sin tratar. Al séptimo día, cuando ya estaba suspendido el medicamento, estos niveles tendían a subir, lo que quiere decir que la situación procoagulante e inflamatoria no se había resuelto todavía.

Efectos adversos
Debido a que la proteína C presenta efecto anticoagulante, se quiso saber si, con su administración, estos pacientes presentaban más sangrado. Efectivamente, el grupo que recibe el medicamento sangra más (30 pacientes frente a 17 pacientes del grupo sin tratar), lo que no alcanza a ser estadísticamente significativo. Los sangrados se presentaron en pacientes con factores de predisposición: alteraciones serias de coagulación, enfermedad ulcerosa péptica, etcétera. El sitio de sangrado más significativo fue el tracto gastrointestinal. Se presentaron dos casos de hemorragia intracerebral en el grupo tratado y uno en el control. Conviene mencionar esto debido a las contraindicaciones del fármaco.

Conclusiones

La proteína C activada recombinante (drotrecogin alfa) disminuye la mortalidad, en sepsis de cualquier origen, a los 28 días de evolución del enfermo. El número necesario de enfermos por tratar es dieciséis pacientes, lo que quiere decir que hay que tratar a dieciséis enfermos para salvar una vida (cifra mejor que la trombolisis sistémica).

El uso de proteína C activada se asocia a mayor riesgo de hemorragia, que, si bien no alcanza significación estadística, es efectivo.

Proyecciones
La expectativa futura para esta terapia es su utilización en sepsis menos grave, para lo cual la industria farmacéutica está implementando un protocolo de estudio en el cual nuestra unidad ha sido invitada a participar. Se está discutiendo su indicación en patologías tales como: accidente vascular encefálico, trombosis arterial, pancreatitis, síndrome de distrés respiratorio del adulto.

Contraindicaciones
El fármaco presenta una serie de contraindicaciones, básicamente son aquellas condiciones que llevan a mayor riesgo de sangrado, su principal reacción adversa:

• Hemorragia interna activa
• Accidente vascular encefálico hemorrágico reciente
• Neurocirugía reciente o traumatismo encéfalo-craneano grave
• Trauma con alto riesgo de sangrado
• Catéter epidural, peridural
• Neoplasia intracraneana
• Terapia con heparina en dosis mayor de 15UI/k/hr
• Trombocitopenia menor de 30.000, INR mayor de 3
• Hemorragia digestiva reciente
• Administración de trombolítico
• Administración de anticoagulante o inhibidor IIb-IIIa
• Administración de Aspirina mayor de 650 mg
• Accidente vascular encefálico isquémico reciente
• Malformación arteriovenosa o aneurisma cerebral
• Diátesis hemorrágica
• Enfermedad hepática crónica grave
• Cualquier condición en que la hemorragia sea muy riesgosa

No es fácil encontrar un candidato adecuado para esta terapia, por las contraindicaciones de ésta y su alto costo (valor del tratamiento durante 4 días: 6 millones de pesos). Existe experiencia preliminar en Chile con buenos resultados, algunos pacientes han sobrevivido, probablemente por el uso de este fármaco.