Sulfonilureas

Vamos a hablar de las más clásicas, brevemente. Su mecanismo de acción fundamental es unirse a un receptor específico de membrana en la célula beta y estimular la secreción de insulina, por lo que se les llama secretagogos de insulina. Tienen diferentes características farmacológicas, diferentes tiempos de acción y potencia hipoglicemiante. Su mejor indicación general es en el diabético insulinopénico, enflaquecido, que tiene hiperglicemia de ayuno.

Como reacción adversa fundamental, conllevan el riesgo eventual de causar hipoglicemia y al estimular la secreción de insulina, favorecen la ganancia de peso, aspecto importante que es preciso considerar en los diabéticos obesos, ya que la obesidad se encuentra con frecuencia en diabéticos tipo 2.

En la Figura 1 se presenta el mecanismo de acción de las sulfonilureas, que se unen a un receptor específico de membrana. Es una subunidad de un canal de potasio ATP- dependiente, que se cierra al unirse la sulfonilurea a este receptor; esto depolariza la célula y así se abren canales de calcio voltaje-dependientes, que van a aumentar la concentración de calcio citosólico, lo que va a llevar, por último, a la secreción de gránulos preformados de insulina.

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Figura 1. Mecanismo de acción de las sulfonilureas.

En cuanto a novedades respecto a sulfonilureas, hace algunos años apareció un nuevo fármaco, el glimepiride, que tendría efectos extrapancreáticos poco relevantes, además de asociarse a una menor frecuencia de hipoglicemias, comparado con las clásicas glibenclamida y clorpropamida.

Un temor que existía por el efecto a nivel del cierre de los canales de potasio era la génesis eventual de arritmias y la disminución de la respuesta vascular a la isquemia, con una mayor mortalidad cardiovascular, la que en estudios posteriores a un seguimiento de largo plazo, entre ellos el UKPDS, no se ha demostrado. Es decir, no aumentan la mortalidad cardiovascular, pero no se recomiendan en infarto agudo del miocardio, ya que, en estudios pequeños, su uso en estos pacientes se ha asociado a un leve aumento de la mortalidad, por lo que estarían contraindicados de manera relativa.


Últimamente han aparecido en la literatura trabajos que cuestionan un dogma establecido hace mucho tiempo: la contraindicación absoluta del uso de hipoglicemiantes orales durante el embarazo. En años recientes ha habido comunicaciones sobre el uso de glibenclamida en diabetes gestacional, hecho todavía muy discutible. No se usa habitualmente y sigue en pie la contraindicación formal de usarlos, pero, aparentemente al menos, dicho uso no sería tan perjudicial como clásicamente se habría descrito. No obstante, aún sostengo que la diabetes gestacional está dentro de las contraindicaciones formales de usar hipoglicemiantes orales.

Metiglinidas

Corresponden a otros secretagogos de insulina. Comparten un mecanismo de acción similar con las sulfonilureas, con una cinética de unión más rápida al canal de potasio. Provocan un rápido aumento de secreción de insulina preformada en el torrente sanguíneo; por eso se utilizan antes de las comidas principales y si el paciente no se alimenta puede no consumirlas (Figura 2).

Su efecto fundamental es el de controlar la glicemia postprandial en forma rápida. Actualmente existen dos medicamentos en el mercado nacional: repaglinide (Novonorm) y nateglinide (Starlix) (Figura 3). Su indicación como monoterapia es discutible todavía y en general, su mayor utilidad se ha demostrado en tratamientos asociados con otros insulinosensibilizadores.

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Figura 2. Mecanismo de acción de las metiglinidas.

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Figura 3. Estructura molecular de repaglinide y netaglinide.

En la Figura 4 vemos el alza de insulinemia postprandial lograda con glibenclamida, que tiene una duración bastante larga. En cambio, la acción de Starlix sería bastante más rápida, y por este mecanismo también lograría producir menos hipoglicemia.

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Figura 4. Variación en la concentración de la insulina (pmol/l) en función del tiempo (horas).

Otros secretagógos de insulina

Novedades que están apareciendo en forma experimental son otros secretagogos de insulina como el péptido símil de glucagón (GLP), del cual hay muchos estudios experimentales, pero hasta hoy muy escasos en seres humanos. Se trata de una hormona intestinal cuyo mecanismo de acción fundamental es el de estimular la secreción de insulina; retarda además el vaciamiento gástrico y suprime la producción de glucagón. En el último tiempo ha surgido la posibilidad de usarlo por vía oral; previamente, en experimentación se usaba sólo por vía subcutánea o intravenosa.

Se ha demostrado en estudios, pequeños aún, que permite controlar bastante bien la glicemia postprandial, y además, cuando no hay respuesta a sulfonilureas, habría una respuesta más potente a este secretagogo de insulina, una disminución de la glicemia de ayuno en diabetes tipo 2 con falta de respuesta a sulfonilureas (Nauck et al 1998). Todavía está en fase experimental.

Biguanidas

Otra de las familias de hipoglicemiantes orales muy utilizadas es la de las biguanidas. De ellas, el único representante actual en el mercado es la metformina que, como mecanismo fundamental, disminuye la síntesis hepática de glucosa al disminuir la gluconeogénesis y la glicógenolisis. De esta manera permite normalizar la glicemia, con muy baja frecuencia de hipoglicemia.

En el ámbito mundial, especialmente en los Estados Unidos, donde se aprobó recientemente, se ha ido usando en forma progresiva, hay abundante experiencia en su uso y es un medicamento bastante seguro, en general. Hubo mucho temor frente a la posibilidad de provocar acidosis láctica, pero, con un buen uso y conociendo sus contraindicaciones absolutas y relativas, la génesis de acidosis láctica es excepcional. En nuestro país se han publicado sólo dos o tres casos solamente, aunque probablemente exista una mayor frecuencia en relación con su uso más masivo.

Está contraindicada en insuficiencia renal con creatinina sobre 1,5, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia respiratoria activa, insuficiencia hepática, todos fenómenos que pudieran favorecer la acidosis láctica. Por este motivo, no es recomendable su uso en situaciones de estrés; por ejemplo, debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica y reiniciarse una vez que se restaure la realimentación oral.

Es un buen medicamento, con muchas ventajas, sobre todo en el manejo del paciente diabético obeso. Tiene algunos otros efectos, aparecidos recientemente en la literatura, como la disminución del inhibidor del activador del plasminógeno, a favor de la fibrinolisis, y a favor también de eventuales menores riesgos cardiovasculares asociados a su uso. La tendencia en los estudios de seguimiento ha sido que los pacientes tratados con metformina tendrían menor riesgo de complicaciones macrovasculares.

Se ha demostrado también su utilidad en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), el cual muchas veces coexiste con hiperinsulinemia y resistencia a insulina, y se ha comprobado una recuperación significativa e importante de la ciclicidad menstrual, en relación a su uso, y la disminución de los niveles de insulina, incluso la optimización de la fertilidad en algunos subgrupos de pacientes con SOP. La tasa de abortos, que es frecuente, sobre todo con fertilización asistida, disminuye significativamente en el primer trimestre, si se mantiene el uso de metformina en una paciente con ovario poliquístico que se embaraza. Pese a estos resultados, sigue estando formalmente contraindicada durante el embarazo.

La metformina es la primera elección en el paciente diabético obeso, porque el mecanismo fisiopatológico fundamental en estos pacientes es la resistencia a la insulina.

En los últimos años han aparecido otras familias de sensibilizadores a insulina que han tenido una expansión geométrica.

Combinaciones de hipoglicemiantes orales

Otra alternativa importante es la posibilidad de combinar los distintos hipoglicemiantes orales. Es una alternativa bastante útil, ya que permite disminuir las reacciones adversas al usar dosis altas de un solo medicamento y también usar hipoglicemiantes orales que tengan un mecanismo de acción distinto, que actúen a distinto nivel, y de esa manera potencien su acción.

En la Tabla I se presenta un cuadro comparativo de la potencia de cada uno de los hipoglicemiantes orales, y vemos que las terapias combinadas agregan un porcentaje importante de eficacia en el control de la glicemia, aunque, curiosamente, la vieja combinación de sulfonilurea (tipo glibenclamida) con metformina sería la que tiene mayor potencia hipoglicemiante, y no la superan las combinaciones recientes, incluso de mayor costo.

El mismo cuadro muestra la potencia de los hipoglicemiantes orales cuando su efecto es comparable; es menor, probablemente, la de acarbosa como potencia hipoglicemiante.

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Tabla 1. Cuadro comparativo de hipoglicemiantes orales.

Durante el transcurso de la enfermedad, con mucha frecuencia nos vemos enfrentados al hecho de que, a pesar de todo lo que hagamos, la tendencia de nuestros pacientes diabéticos con el tiempo es la de seguir haciendo hiperglicemias cada vez peores, principalmente por la insulinopenia progresiva asociada a la disfunción de la célula beta. Este fenómeno provoca la disminución de los niveles de insulina plasmática y el aumento de la glicemia; por lo tanto, un porcentaje importante de los pacientes van a llegar a necesitar tratamiento insulínico. En el momento actual, este hecho se considera parte de la evolución natural del cuadro.

Una alternativa, al inicio de terapia insulínica exclusiva, es la de combinar los hipoglicemiantes orales con insulina. Este método permite combinar agentes con diferentes mecanismos de acción, es más cómodo de usar, las dosis de insulina son menores, hay menos riesgo de hipoglicemias y ayuda a preservar en cierta forma la funcionalidad de la célula beta. Una de las combinaciones usadas es la mezcla de sulfonilurea e insulina, fundamentalmente el uso es NPH nocturna con sulfonilurea de acción prolongada, en general en dosis máxima; se puede usar en pacientes que rápidamente caen en insulinopenia. Probablemente, una de las más útiles y más usadas es la combinación de insulina con metformina, ya que la metformina mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye la necesidad de insulina. Se debe considerar que muchos de los pacientes diabéticos son obesos y necesitan altas dosis de insulina para vencer la insulinorresistencia, lo cual provoca mayor aumento de peso; la combinación de insulina con metformina puede ayudar a romper este círculo vicioso.

En la Figura 5 vemos uno de los múltiples metaanálisis realizados. La combinación de sulfonilurea con insulina (en verde), en cuanto a mejorar el control metabólico en los pacientes diabéticos, es superior a la insulina sola, con un alza de peso también significativa. (Johnson JL, et al. Arch Intern Med 1996;156:259-264).

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Figura 5. Metaanálisis de terapia combinada de sulfonilurea/insulina.