Introducción

La medicina alternativa y complementaria constituye una opción de salud, tanto en los individuos de las sociedades industrializadas como de aquellas en vías de desarrollo. Su consumo cada vez mayor ha permitido reconocer con más frecuencia los efectos deletéreos asociados y las interacciones que estos productos pueden ocasionar^1-3. En la literatura médica existen casos reportados de toxicidad hepática con Aloe (sábila)⁴, Camellia sinensis (té verde)⁶, Rhammus purshianus (cáscara sangrada)⁷, Aesculus hippocastanum (castaño de indias)^6,7, y Valeriana officinalis (valeriana)^6,7, entre otros.

De acuerdo con la Biblioteca Digital de la Medicina Tradicional Mexicana, de la Universidad Nacional Autónoma de México⁹, el Cardo Santo o Chicalote (Argemone mexicana L), pertenece a la familia Papaveraceae. De origen americano^8,9, se distribuye en todo el mundo en climas tropicales y subtropicales, lo que permite su desarrollo en el oeste de África e India¹⁰. Difiere del Cardo Mariano (Silybum marianum) por su origen europeo y aplicaciones^11,1.  Ambas plantas fueron descritas por Carlos Linneo, botánico sueco. En la planta están presentes alcaloides isoquinolínicos^9,13 como la sanguinarina¹⁴.

Uno de sus alcaloides se postula como el principal constituyente tóxico de la Argemone mexicana L. Este alcaloide mostró un incremento en las aminotransferasas y deshidrogenasa láctica, así como vacuolización hepática, acumulación y peroxidación lípidica. Tras la administración de la sanguinarina en ratones, se observó además inducción de muerte celular, fragmentación del ADN e incremento en las especies reactivas de oxígeno y disfunción mitocondrial¹⁵. Desde 1993 se observó que puede inducir la inhibición de la Na/K-ATPasa, lo que a su vez puede inhibir el transporte activo de D-glucosa dependiente de la bomba de sodio¹⁶. En 1997 se reconoce que el aceite de Argemone ocasiona alteración en la biotransformación, tanto en la fase I como en la II, al interactuar con las proteínas del sistema P-45017. Las flores contienen flavonoides^9,18 y las semillas el argemexitín, eriodictiol y luteolín; un aceite fijo en el que se encuentran los ácidos grasos argemónico, mexicánico y mexicanol9. La raíz contiene beta-sitosterol⁹. Hasta el momento, los mecanismos propuestos de toxicidad de la Argemone mexicana L incluyen lesión de la membrana celular por las especies reactivas de oxígeno y la peroxidación lipídica, inhibición de la ADN-polimerasa y la acumulación de piruvato debido a un aumento en la glucogenolisis^19,20.

Actualmente se reconoce a la Argemone mexicana L como responsable de la ascitis epidémica²¹ en países como India, Islas Mauricio y Fiji, algunos distritos del noroeste de Sudáfrica, Birmania y Madagascar. Esta rara forma de ascitis se reportó en 2.552 casos con 65 muertes entre el 5 de agosto y el 12 de octubre de 1998 en Nueva Deli, India. Esto fue consecuencia de la adulteración de aceites comestibles con semillas de Argemone mexicana L²², que fueron utilizadas en la preparación de alimentos y en masajes corporales²³. La enfermedad comienza como un trastorno gastrointestinal, diarrea y disentería seguido de oliguria, edema distal, eritema cutáneo, dificultad para respirar con ortopnea, insuficiencia cardíaca derecha con el ventrículo izquierdo normal, anemia grave e hipoalbuminemia. Existe disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), leve a moderada azoemia, necrosis tubular aguda, hipoxia moderada con alcalosis respiratoria y congestión venosa hepática²⁴.

• Usos populares del cardo santo: problemas oculares, pulmonares (asma), trastornos digestivos que incluyen diarrea, ictericia, analgésico, dermatosis, laxante, cicatrizante, malaria y anticonvulsivante⁹.
• Usos clínicos e investigación: la sanguinarina, uno de los alcaloides presentes en la Argemone mexicana L, es investigada en la inhibición de algunos tipos de células cancerosas. Por esta razón, existen líneas de investigación en cáncer de mama²⁵, vejiga²⁶, colon²⁷, piel²⁸, por mencionar algunos.

Presentación del caso

Se trata de una paciente de sexo femenino, de 55 años de edad, con antecedentes quirúrgicos de colecistectomía, hernioplastia, una cesárea y salpingoclasia. En sus consultas iniciales negó ser consumidora de bebidas alcohólicas, ni usuaria de productos de medicina alternativa y complementaria tales como herbolaria, homeopatía, acupuntura y productos de compañías multinivel. Acudió a consulta en mayo de 2012 por pérdida de la consistencia de las heces de cuatro días de evolución, tenesmo, náusea sin vómito, cefalea y fatiga. Negó la presencia de fiebre. La exploración física en dicha ocasión mostró un índice de masa corporal (IMC) de 26,3, signos vitales dentro de parámetros normales y la presencia de coloración amarillenta en las escleras de los ojos de leve intensidad, dolor a la palpación de cuadrante superior derecho, sin hepatomegalia o crecimiento del hígado.

Los exámenes realizados mostraron valores por debajo de lo normal para eritrocitos, con leucocitos y tiempo de protombina normales, aminotransferasas y bilirrubinas elevadas (véase Tabla I). Se realizó serología viral para determinación de anticuerpos para hepatitis A (anti HVA-IgM), antígeno y anticuerpo para hepatitis B (HBsAg, anti-HBc), anticuerpo para hepatitis C (anti-HVC) y anticuerpo para hepatitis E (Anti-HVE-IgM), resultando negativos. El ultrasonido abdominal no presentó alteraciones. Un mes después (junio de 2012), la paciente se refirió asintomática, sólo persistiendo la coloración amarillenta de las escleras de los ojos y dolor subcostal derecho a la palmopercusión de la exploración física. Los glóbulos rojos y plaquetas estaban normales, las aminotrasferasas y las bilirrubinas disminuyen un 50% (Tabla I). En su tercera consulta continúa asintomática, ya no existe ictericia ni dolor subcostal derecho. Se normalizaron las aminostrasferasas y bilirrubinas (bilirrubina total de 1,10 mg). El examen físico con leve ictericia en la esclera ocular.

Acude a consulta un año después por presentar dolor abdominal que cede parcialmente con té herbal no especificado. Nuevamente presenta pérdida de la consistencia de las heces (de 8 a 10 en 24 horas), sin mucosidad o sangre, debilidad generalizada, dolor de cabeza, sensación de fiebre sin cuantificar temperatura. La persistencia del dolor abdominal ocasiona que le apliquen antibiótico, cefalosporina y butilhioscina.

La exploración física demostró un IMC de 26, signos vitales dentro de parámetros normales, coloración amarillenta de las escleras de los ojos, borde hepático a tres centímetros por debajo del reborde costal derecho, dolor hipogastrio a la palpación media. Las pruebas de función hepática mostraron elevación de transaminasas y bilirrubinas. La biometría hemática presentó hemoglobina de 11,7 g/dl (Tabla I).

El ultrasonido abdominal reportó hepatomegalia a expensas del lóbulo derecho, sin modificación en la ecogenicidad. La serología viral para determinar anticuerpos para hepatitis A, B, C y E, además de anticuerpos contra toxoplasma, citomegalovirus, herpes y rubéola, antimúsculo liso, antinucleares y antimitocondriales, fueron todos negativos. La determinación de cobre sérico (161,4 mcg/dl, VN=70-175 mcg/dl) y ceruloplasmina (0,29 g/L VN=0,20-0,60) fueron normales.

La paciente reconoció haber consumido tanto en 2012 como en 2013 cardo santo (Argemone mexicana L) hasta la aparición de los síntomas como coadyuvante de trastornos digestivos. Actualmente la paciente se encuentra sin manifestaciones clínicas con exámenes normales.

Se utilizó la escala María y Victorino29 para el diagnóstico de daño hepático inducido por fármacos para evaluar el presente caso. El puntaje fue de 19, situándola como definida (Tabla II). Los resultados obtenidos con la escala del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (Council for International Organizations of Medical Sciences⁄Roussel Uclaf Causality Assessment Method / CIOMS/RUCAM)*, utilizando el ordenador en línea fue de 11, ubicando a la reacción adversa por Argemone mexicana L como altamente probable. Mientras que la escala de Naranjo (Adverse Drug Reactions Probability Scale, NADRPS), el puntaje fue de 8, dando resultado de probable (Tabla III).

Tabla I.

Parámetros de laboratorio.

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Tabla II.

Escala diagnóstica de María-Victorino²⁹ adaptada al caso clínico.

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Discusión

Hasta el momento se ha documentado la relación entre la Argemone mexicana L y la ascitis epidémica^21-24. Uno de sus alcaloides, la sanguinarina, se ha reconocido hasta el momento como el más tóxico¹⁴. Sin embargo, su papel como agente causal de daño hepático en humanos no asociado a ascitis epidémica, no está documentado en la literatura médica.

En el caso presentado se manifiesta como la pérdida de la consistencia de las heces y el incremento en el número de las mismas (diarrea), referida por la paciente en las dos ocasiones. La diarrea se describe en la ascitis epidémica con al menos dos mecanismos como consecuencia de los componentes de la Argemone mexicana L. Se trata principalmente de la sanguinaria y dehidrosanguinarina. Éstas provocan estimulación aumentada del tono muscular intestinal³⁰ y citotoxicidad directa sobre los enterocitos³¹. En animales de experimentación se ha observado una inmediata estimulación del tono y de los movimientos peristálticos del intestino. Además se describe una infiltración linfocitaria severa de la mucosa y submucosa gastrointestinal^30,31,32.

El descenso observado en el conteo de glóbulos rojos y plaquetas en ambos períodos de atención se explica por el efecto genotóxico de la sanguinarina. La sanguinarina puede intercalarse con el ADN debido a su estructura planar. De igual forma, su naturaleza catiónica le permite unirse a las membranas cargadas negativamente y su reactividad frente a grupos tiol interfiere con un número de enzimas citosólicas³². Se ha observado tanto en los eritrocitos de humanos como en los de animales de experimentación, depleción de la glutatión reductasa, de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato y glutation S-transferasa. Existe un incremento en la oxidación de los lípidos de la membrana eritrocitaria (la membrana plaquetaria es rica en fosfolípidos) y una reducción del contenido de alfa-tocoferol eritrocitario. Esto indica una disminución en el potencial de eliminación de los radicales libres o una limitación en el transporte de alfa-tocoferol del hígado a los eritrocitos, lo que permite un incremento en la oxidación de lípidos y proteínas en los eritrocitos³³. Por otra parte, la saguinarina inhibe la movilización de calcio plaquetario y la producción de tromboxano, suprimiendo la actividad de la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1)^34,35.

La elevación de las aminotransferasas se ha asociado a la inducción de alteraciones en la biotransformación, tanto en la fase I como en la II. La sanguinarina, al interactuar con las proteínas del sistema p-45017 y el glutatión, disminuye su actividad e incrementa el sorbitol deshidrogenasa y alanina aminotransferasa³⁶. La sanguinarina en roedores (a dosis de 10 mg/kg), incrementa las cifras de aminotransferasas, disminuye la actividad del sistema microsomal hepático (CIP-450) y de la N-desmetilasa-benzefetamina, con cambios en el hígado tanto en el tamaño como degenerativos progresivos y necrosis^31,36. Ello puede provocar vacuolización hepática, acumulación y peroxidación lípidica¹⁵.

Uno de los órganos blanco, descrito en la toxicidad asociada a la Argemone mexicana L, es el hígado. La ictericia escleral ocular, el dolor en el cuadrante superior derecho de la paciente, así como la elevación de las bilirrubinas está en relación con el proceso inflamatorio agudo (hepatitis), inducido por el cardo santo (Argemone mexicana L). En la ascitis epidémica se han descrito cambios en los hepatocitos (como edema, cambios hidrópicos y degeneración del núcleo), dilatación de las venas y sinusoides, infiltración grasa, fibrosis e hiperplasia de los conductos biliares²².

La confirmación de daño hepático inducido por fármacos o por productos de la medicina alternativa y complementaria, llámese herbolaria, homeopatía o compuestos de los productos de compañías multinivel, se consideran en la actualidad un reto. En la mayor parte de los casos se diagnostica excluyendo otras causas de hepatotoxicidad y sobre bases circunstanciales37, puesto que no existe una prueba específica que permita establecer la relación causa-efecto y, en consecuencia, establecer el diagnóstico.

Las escalas diagnósticas para determinar el daño inducido por fármacos fueron creadas para identificar una reacción adversa a un producto farmacológico. Posteriormente se adecuaron a los productos de la herbolaria. Si bien existen varias, las más utilizadas son la escala del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (Council for International Organizations of Medical Sciences⁄Roussel Uclaf Causality Assessment Method/CIOMS/RUCAM)³⁸, que para algunos autores resulta compleja y difícil de aplicar en la práctica diaria³⁷. En nuestro caso, la puntuación obtenida utilizando el computador en línea fue de 11, lo que sitúa a la reacción adversa por Argemone mexicana L como altamente probable. Mientras que la escala de Naranjo (Adverse Drug Reactions Probability Scale (NADRPS)³⁹, sin bien es sencilla de aplicar, puede resultar no órgano-específica⁴⁰. Aplicada en este caso particular el puntaje fue de 8, dando como resultado de probable (véase Tabla III). Finalmente, la escala de María y Victorino publicada en 1997²⁹, que en este caso tuvo un puntaje de 19, situándola como definida (Tabla II).

Tabla III.

Escala diagnóstica para reacciones adversas por medicamentos de Naranjo³⁹, adaptada al caso.

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Conclusiones

A pesar de que las pruebas de seguridad aplicadas a los medicamentos son intensas antes de su salida al mercado o venta, las reacciones adversas suelen aparecer una vez en comercialización. Ello obliga a las compañías farmacéuticas a establecer programas de vigilancia, lo que no sucede con la totalidad de los productos de la herbolaria. En el caso de los fármacos, las reacciones adversas reportadas no reflejan la realidad, ya sea por la falta de reportes o desinterés por hacerlo. Dicha situación es más seria en lo referente a los productos de la medicina alternativa y complementaria.

La toxicidad asociada a la Argemone mexicana L es reconocida, así como su relación con la ascitis epidémica. Hasta ahora, no existe en la literatura médica un reporte de hepatopatía secundaria a su consumo. Aquí radica el interés de este trabajo, ya que puede servir como antecedente para reportes futuros.

Notas

*CIOMS/RUCAM Scale.Roussel Uclaf Causality Assessment MethodmCIOMS/RUCAM Scale [online calculator] - Medical Calculators disponible en: http://goo.gl/y3BRZ

Declaración de conflictos de intereses

El autor ha completado el formulario de declaración de conflictos de intereses del ICMJE traducido al castellano por Medwave, y declara no haber recibido financiamiento para la realización de la investigación; no tener relaciones financieras con organizaciones que podrían tener intereses en el artículo publicado, en los últimos tres años; y no tener otras relaciones o actividades que podrían influir sobre el artículo publicado. El formulario puede ser solicitado contactando al autor responsable.

Aspectos éticos

El autor adjunta declaración de consentimiento de la sobrina de la paciente descrita en este estudio, documento donde ella acepta que la información sobre el caso de su tía sea reportada en el artículo publicado por Medwave.