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← vista completaPublicado el 1 de noviembre de 2003 | http://doi.org/10.5867/medwave.2003.10.1002
Presente y futuro de la farmacoterapia en la obesidad
Present and future of drug therapy for obesity
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco de la V Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago los días 16 y 17 de mayo de 2003. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Comité Organizador: Dr. Víctor Charlín (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dra. Hortensia Carvallo.
Editor Científico: Dra. Eliana Reyes.
Introducción
Los datos que entregan las compañías de seguros de vida demuestran que el aumento del índice de masa corporal se relaciona en forma directa con el riesgo de muerte y con la incidencia de diabetes, patologías cardiovasculares, cáncer, enfermedades de la vesícula biliar, hipertensión arterial y otras patologías.
La primera categoría de pacientes con problemas de obesidad corresponde a los que tienen pre-sobrepeso, que son personas generalmente jóvenes y de peso normal, que en algún momento de su vida van a desarrollar sobrepeso aislado o con trascendencia clínica, es decir, con alguna patología asociada. Luego están los pacientes con sobrepeso propiamente tal; un tercio de ellos presentan el problema durante la infancia y dos tercios en la adultez. La gran mayoría de los individuos que presentan sobrepeso en algún momento de su vida ya lo tienen a los 60 años. Muchas de las personas con sobrepeso presentan una serie de complicaciones asociadas cuyo principal tratamiento es bajar de peso, pero también requieren de tratamiento específico para la diabetes, la enfermedad cardiovascular o la hipertensión arterial.
Tratamiento de la obesidad
Es importante conocer los distintos métodos diagnósticos y el papel del IMC para determinar el tratamiento, que incluye dieta apropiada, ejercicios y cambio de hábitos en los pacientes de bajo riesgo, además de terapia farmacológica o quirúrgica en los de riesgo elevado.
El tratamiento quirúrgico está indicado cuando existe un IMC de 35 o más asociado con comorbilidad, o sobre 40 si no existe comorbilidad asociada, aunque con un IMC de tal magnitud hay un riesgo muy alto de tener alguna patología asociada.
El tratamiento farmacológico, según la FDA de los Estados Unidos, está indicado cuando el IMC está sobre 27 y asociado a comorbilidad, y sobre 30 cuando no hay comorbilidad.
En cualquier grado de obesidad y en cualquier individuo preocupado por su peso, aunque no tenga sobrepeso, están indicados la dieta, el ejercicio y los cambios en el estilo de vida.
Farmacoterapia en la obesidad
Los principales fármacos utilizados actualmente son orlistat y sibutramina.
Al año siguiente de que orlistat saliera al mercado, sus ventas se duplicaron, pero al año siguiente comenzaron a disminuir, lo que refleja un problema en la adhesión al tratamiento con orlistat luego de la indicación inicial (cifras de los años 2000 y 2001). La sibutramina presentó una disminución en las ventas en el segundo año de su introducción al mercado, para luego presentar un alza en ventas al año siguiente; sin embargo, en los tres últimos años las ventas de sibutramina en los Estados Unidos fueron menores que las de orlistat.
De los tres fármacos aprobados para su uso en tratamientos de corto plazo destaca la fentermina, que en el año 2001 llegó a tener un nivel de ventas similar al de la sibutramina. Éste es un medicamento genérico ampliamente disponible, lo que significa que la cantidad de fármaco que se consume es mayor que la de orlistat y sibutramina juntas. Este hecho plantea que la prescripción de estos medicamentos sería más elevada si su costo fuese menor, pero ése es un problema de las empresas farmacéuticas.
En suma, el consumo de fentermina ha ido aumentando en el tiempo, a diferencia de lo que ha sucedido con los otros dos fármacos mencionados.
Sibutramina
Conocida en los Estados Unidos como Meridia y en Chile como Reductil, la sibutramina ha sido tema de múltiples estudios relativos a la dosis más eficaz en el largo plazo, el uso intermitente, la interacción con otros tratamientos y su efecto sobre la diabetes y la presión arterial. En cuanto a las dosis, según una curva de dosis-respuesta realizada en 1999, al aumentar la dosis de 1 a 15, en incrementos de 5 mg, hubo un incremento progresivo en la reducción del peso corporal. Luego se produjo una meseta en la curva de disminución del peso y, al suspender la terapia, se observó un aumento de peso en todos los grupos. Este fenómeno está previsto al suspender un tratamiento farmacológico: el efecto terapéutico desaparece y se observa una recuperación de peso. O sea, la disminución de peso con el uso de sibutramina está en relación directa con la dosis utilizada.
En cuanto al efecto a largo plazo, en un estudio se administró 10 mg diarios de sibutramina a un grupo de pacientes, durante dos años; los pacientes que tuvieron una reducción de peso mayor de 5% se reasignaron aleatoriamente a sibutramina o placebo, en una proporción 2:1, para continuar el tratamiento durante otros dieciocho meses. Los pacientes que continuaron el tratamiento con sibutramina mantuvieron la reducción de peso luego del período de reducción inicial, y los pacientes tratados con placebo subieron de peso.
Con respecto al uso intermitente de sibutramina, en un estudio realizado por Krause y publicado en 2001, se observó una reducción de peso durante el período inicial de tratamiento, pero, al año, la reducción cesó en el grupo placebo y se mantuvo en los pacientes tratados con sibutramina, en forma continua o intermitente. Otro hecho importante que se observó en este estudio fue que, una vez suspendido el tratamiento, hubo un aumento de peso, tanto en el grupo con tratamiento intermitente como en el grupo con tratamiento continuo, lo que demuestra que al suspender un tratamiento eficaz se aumenta de peso debido al cese del efecto farmacológico. Al reintroducir el fármaco, la reducción de peso continuó, lo que ratifica que se trata de un agente eficaz que no produce tolerancia.
La ventaja de la terapia intermitente es que se anula el efecto sobre la presión arterial, lo que plantea que sería la modalidad más apropiada para administrar este fármaco a un número importante de pacientes.
Interacción con otras terapias
Al adicionar una terapia eficaz con otra terapia eficaz, se debería obtener un resultado mejor. Con esta premisa, se comparó la respuesta de un grupo de pacientes tratados sólo con 10 a 15mg de sibutramina con la de un grupo al que además se asoció un cambio en el estilo de vida. El último grupo tuvo una respuesta más marcada y si a estos dos grupos se les adicionaba otro método más, como el control de las porciones de alimentos, se producía una reducción aún mayor.
Sibutramina y diabetes
La sibutramina es eficaz en la diabetes mellitus. Al comparar la respuesta en pacientes tratados sólo con dieta o con metformina o sulfonilureas asociadas con dieta, se observa que en los pacientes tratados sólo con dieta se produce una reducción de peso importante, de aproximadamente 8% a 9% del peso corporal, lo que para muchos pacientes diabéticos es suficiente para eliminar el daño ocasionado por la intolerancia a glucosa. En los pacientes tratados con metformina y en los tratados con sibutramina se observa una reducción de peso que no es tan importante como la respuesta obtenida con la dieta sola, pero que sí es mayor que la conseguida con el uso de sulfonilureas, cuya capacidad para aumentar el peso corporal es bien conocida.
Por lo tanto, es mejor tratar precozmente a los pacientes diabéticos. Cuando se tiene la oportunidad de diagnosticar una diabetes mellitus en etapa inicial, en la que se necesita sólo manejo dietético y se obtienen grandes beneficios al reducir el peso, es preciso abordar agresivamente el paciente para conseguir este objetivo.
Sibutramina e hipertensión arterial
Uno de los grandes problemas de la sibutramina es su efecto sobre la presión arterial. En un estudio realizado en pacientes hipertensos se observó una reducción de 10% del peso en 13% de los pacientes tratados con sibutramina y sólo de 4,3% en los tratados con placebo.
En el mismo estudio, el grupo placebo no experimentó variaciones del pulso durante el tratamiento, pero el grupo tratado con sibutramina tuvo un aumento del pulso. Según la mayoría de los estudios realizados, el uso de 10 a 20 mg de sibutramina al día produce un incremento de 5 latidos por minuto en promedio.
En varios estudios se ha descrito
variaciones de la presión arterial; la disminución de la presión arterial secundaria a la reducción de peso sería menor al administrar sibutramina o aumentaría discretamente, en alrededor de 2 mmHg.
Orlistat
Orlistat es el otro fármaco aprobado para el tratamiento de largo plazo. A continuación se analizará el trabajo de Sjostrom, estudio transversal publicado hace varios años (Obes Res 2000 Jan;8(1):49-61).
También se analizará la información proveniente de todos los estudios realizados en los dos últimos años, que entregan datos muy interesantes acerca del uso de este fármaco durante cuatro años, su efecto sobre la diabetes y la intervención en el estilo de vida, y estudios combinados, que han resultado decepcionantes.
El primer artículo publicado sobre orlistat describió que, durante el primer año, el grupo tratado con el fármaco tuvo una disminución significativa de peso en comparación con el grupo placebo; esta reducción llegó a un punto máximo en un período aproximado de seis meses y se mantuvo plana por seis meses más. Al término del primer año, todos los pacientes se reasignaron a dos grupos en forma aleatoria. Los que recibieron placebo durante el primer año y orlistat durante el segundo tuvieron una reducción de peso adicional, y los pacientes que recibieron primero orlistat y luego placebo volvieron a subir de peso, a tal punto que a los dos años no mostraban ninguna diferencia con los que recibieron sólo placebo durante el período completo.
Si se aplica esto al tratamiento, cuando se indica a un paciente la dieta y el cambio en el estilo de vida, y, luego de un período de buena respuesta, se alcanza un punto de detención, al agregar orlistat se debería obtener una reducción de peso adicional; por lo tanto, ésta es una nueva estrategia de tratamiento.
Este estudio demostró también que el fármaco es eficaz mientras se utiliza, ya que la velocidad de aumento del peso fue mayor al suspender la terapia que al continuarla; por lo tanto, es previsible que la reducción de peso a largo plazo continúe mientras se utilice el fármaco. Este efecto se obtuvo con 120 mg al día, que es la dosis estándar aprobada y recomendada, y según la información que entrega este estudio, tanto con esta dosis como con 60 mg se obtuvo una reducción significativamente mayor que la obtenida con placebo. En mi experiencia clínica, ambas dosis han dado un resultado similar, aunque no está demostrado estadísticamente.
Efectos de orlistat sobre la diabetes
En otro estudio de cuatro años, el XENDOS, se sometió a un grupo de sujetos obesos a un test de tolerancia a la glucosa; en 20% de ellos se tuvo resultados compatibles con intolerancia a la glucosa, y en estos individuos la reducción de peso, que en esos cuatro años fue de solamente 2,8 kilos en promedio, se asoció con una disminución de aproximadamente 40% en la tasa de conversión a diabetes, lo que demuestra que pequeñas reducciones de peso también son beneficiosas.
Hanesfield encontró similares resultados: hubo dos veces más conversión a diabetes en los pacientes con intolerancia a la glucosa en el grupo placebo, en comparación con el grupo tratado con orlistat (7,6 % y 3%). La reversibilidad de la intolerancia a glucosa a rangos normales ocurrió en 75% de los pacientes tratados con orlistat y en 50% de los tratados con placebo, y la reducción de peso fue dos veces mayor en el grupo tratado con el fármaco. Nuevamente, se demostró que las pequeñas reducciones de peso pueden ser muy beneficiosas en la reducción del riesgo de desarrollar diabetes y para revertir la intolerancia a la glucosa.
Estudios combinados
Sólo existe un estudio en el que se combinó sibutramina con orlistat. Se podría suponer que dos fármacos que actúan por mecanismos distintos deberían tener un efecto aditivo o al menos parcialmente aditivo, pero no fue así. En este estudio se administró sibutramina durante el primer año y luego se asignó a los pacientes aleatoriamente a la adición de orlistat o placebo durante cuatro meses más de tratamiento. Los resultados indicaron que no hay ningún beneficio en adicionar orlistat a un tratamiento eficaz con sibutramina. Sin embargo, aunque no se obtienen grandes reducciones de peso con los dos fármacos, sí se obtienen reducciones pequeñas, y hay que insistir nuevamente que, en el tratamiento de la obesidad y del sobrepeso, pequeñas reducciones producen un impacto significativo en la conversión de la intolerancia a la glucosa hacia diabetes, de modo que estos pequeños logros obtenidos con ambos fármacos pueden ser clínicamente beneficiosos para nuestros pacientes.
Otros fármacos
Metformina
Los datos del Estudio de Prevención de Diabetes demostraron que la pequeña reducción de peso lograda con el uso de este fármaco, que fue de 2 kilos en promedio, disminuía en un 31% el riesgo de diabetes en pacientes con intolerancia a la glucosa. Con estos antecedentes, la metformina podría ser otro agente para el tratamiento de un paciente con alto riesgo de desarrollar diabetes y si la enfermedad ya existe, este fármaco se debería utilizar en la primera línea de tratamiento, ya que no produce aumento de peso y mejora la tolerancia periférica a la insulina. Su uso estaría particularmente indicado en los pacientes recientemente diagnosticados, en quienes no se puede obtener reducción del peso y se les debe administrar algún medicamento.
Topiramato
Este es un fármaco anticonvulsivante aprobado en diversos países; la información relativa a su efecto anorexígeno se publicará próximamente en Obesity Research y proviene de un estudio en el que se utilizaron cuatro dosis: 64, 96, 192 y 384 mg. Con las dos dosis menores la reducción de peso fue significativamente mayor que con placebo y, por otra parte, las dos dosis mayores produjeron mayor reducción que las dosis menores y que el placebo. No hubo una clara separación de dosis como se hizo con sibutramina, pero, de todos modos, se demostró que hay un efecto dosis dependiente y que a las 24 semanas, la curva aún no está paralela a la línea de base de ninguna de las dosis, lo que significa que el efecto del fármaco debe continuar después de 6, 12 o más meses, aunque aún no contamos con esta información. O sea, este fármaco tarda más en alcanzar su punto de detención que sibutramina y orlistat, que ya lo han hecho a los 6 meses.
Bupropión
Este fármaco también se encuentra dentro del grupo de medicamentos que actúan originalmente sobre el estado de ánimo y la conducta; se utiliza como antidepresivo y está aprobado en los Estados Unidos.
Andersen publicó un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, realizado en seis meses, después del cual los pacientes tratados con placebo se asignaron aleatoriamente a otros dos grupos. Se observó una reducción de peso asociada con el uso del fármaco, que llegó a un punto máximo alrededor de las 30 semanas de tratamiento y permaneció en esta meseta hasta el año, que fue la duración total del estudio (Obesity Research , Jul 2002, 10(7) p633-41). Lo anterior demuestra que este fármaco causa una reducción de peso similar al topiramato y, en el caso de un paciente obeso depresivo, habría que considerar su uso, ya que trataría ambas patologías.
Zonizamide, otro fármaco anticonvulsivante se estudió durante 16 semanas y se vio que produjo una reducción de peso significativa en comparación con el placebo, igual que el topiramato, por lo que sería otro fármaco que cabe considerar en este grupo de individuos.
Tratamiento quirúrgico
En el estudio de obesidad sueco, que es el mejor que ha salido sobre el tema, prácticamente se abolió la gastroplastía por banding, en la que se pone una banda en la parte superior del estómago que impide la dilatación, con lo que queda un bolsillo gástrico superior de menor tamaño que drena directamente al estómago inferior.
El segundo método es el bypass gástrico asociado con una oclusión completa del estómago, y queda un pequeño bolsillo remanente superior. Además se hace un loop intestinal, que varía entre un cirujano y otro.
Según información publicada en 2000, en un estudio que abarcó un período de 8 años, el grupo control, formado por pacientes que no fueron sometidos a cirugía, no tuvo reducción de peso, como es previsible en un sistema de salud que ofrece este servicio en forma gratuita. Los pacientes sometidos a cirugía se asignaron aleatoriamente para someterse a tratamiento quirúrgico con banding o gastroplastía vertical con banda. En ambos grupos hubo una reducción de peso similar, pero significativamente menor que la obtenida mediante el bypass gástrico. El bypass gástrico es la mejor alternativa quirúrgica, ya que se asocia con una reducción de peso más significativa y además, la reducción se mantiene al menos durante ocho años, que es el tiempo que lleva este estudio.
En un estudio sobre baja de peso y diabetes se observó que, entre los pacientes que no redujeron su peso, 7% tuvieron diabetes a los dos años. Esto demuestra claramente el efecto de la reducción de peso sobre la diabetes, la intolerancia a glucosa, la hiperinsulinemia, los triglicéridos y el colesterol LDL, aunque no habría cambios en el colesterol total.
En un estudio comparativo, a la pregunta sobre el que consideraban como su peso ideal, los pacientes contestaron que era entre el 31% y el 38% de su peso inicial, y consultados acerca del peso con que estarían satisfechos, aunque no fuera el ideal, la respuesta fue de 17% a 25% del peso corporal. Los individuos estimaron que una reducción de menos de 17% del peso sería inaceptable y desilusionante para ellos.
Resumen
Es importante destacar que ninguna terapia farmacológica, reemplazo alimentario o cambio en el estilo de vida puede hacer felices a estos pacientes si no se les explica la realidad de la reducción de peso al comienzo del tratamiento. El único método que podría lograr aquellas expectativas sería la cirugía.
Aunque existe una indicación clara de tratamiento quirúrgico, establecida con un mínimo de 35 IMC, se considera apropiado realizar este procedimiento en pacientes de alto riesgo con un IMC menor de 35.
Los médicos tienen la responsabilidad de informar a sus pacientes en cuanto a las expectativas que deben tener frente al tratamiento de la obesidad y la reducción objetiva de peso que pueden lograr. Es muy poco probable que logren alcanzar pesos ideales o los que los harían felices, de modo que pueden sufrir una gran desilusión si no están preparados para la realidad desde un comienzo. Todos los tratamientos disponibles pueden producir una baja de peso significativa; sibutramina y orlistat tienen similares resultados, pero los otros fármacos aún no están demostrados.
Cabe destacar que ningún tratamiento aislado ha resultado tan eficaz como la combinación de métodos descrita, según la cual la reducción de peso varía de 5% a 10% al asociar el cambio de estilo de vida con la sibutramina; cuando además se agrega a esta combinación el reemplazo alimentario, la cifra se eleva a 15%. O sea, la asociación de tratamientos mejora la respuesta definitiva prevista, lo que beneficia aún más al paciente.
Por último, siempre se debe tener en cuenta los costos frente a los beneficios de todas estas terapias. Por ejemplo, los métodos comerciales de reducción de peso como los Weight Watchers u otros servicios que aparecen en Internet resultan relativamente económicos, pero la reducción de peso no es tan significativa y los pacientes se decepcionan con los resultados.
La dieta y el ejercicio indicados por un nutricionista obtienen similares resultados, aunque resultan más costosos, porque se considera el servicio profesional; cuando se agrega un médico y medicamentos, los costos se incrementan más y más, y, finalmente, la cirugía es lo más costoso (US$ 20.000 a US$25.0000 ).
