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← vista completaPublicado el 1 de abril de 2007 | http://doi.org/10.5867/medwave.2007.03.1034
Hemodiafiltración en línea para mejorar la remoción de toxinas urémicas y optimizar el tratamiento de la insuficiencia renal terminal y la insuficiencia renal aguda
Line hemodiafiltration to enhance the removal of uremic toxins and optimize the treatment of end stage renal failure and acute renal failure
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante 2006, Simposio Fresenius, realizado en Valdivia entre los días 4 y 7 de octubre de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Nefrología, Hipertensión y Trasplante. Secretaria Ejecutiva: Dra. Patricia Herrera. Secretario Ejecutivo Local: Dr. Claudio Flores.
Introducción
Para responder a la pregunta sobre si la hemodiafiltración (HDF) en línea es la solución para mejorar la remoción de las toxinas urémicas y optimizar el tratamiento de la insuficiencia renal, se abordarán cuatro puntos principales:
- La necesidad de terapias convectivas
- Los resultados in vitro e in vivo
- Aspectos de seguridad de la HDF en línea
- Indicadores de optimización del tratamiento
Cuando se trabaja en una empresa, lo primero es hacer el análisis de mercado. En los últimos tiempos se han producido cambios en los tipos de diálisis utilizados: el número de dializadores de flujo bajo disminuyó en 6% y los filtros de celulosa disminuyeron en 12%, mientras que los de flujo alto aumentaron en 14% y los filtros sintéticos, en 16%. A continuación se analizará la causa de estos cambios.
Necesidad de terapias convectivas
La diálisis en sí misma no es más que un proceso de filtración para remover compuestos, aunque éstos no se conocen con certeza. Cabe preguntarse, entonces, si no se estará actuando correctamente, pero por razones equivocadas; tal vez haya otra razón para proceder a la filtración. El problema actual de la diálisis es que aún no se logra determinar cuál es la toxina urémica que se debe eliminar, además del agua y los fosfatos, para que el paciente se mantenga con vida.Si se analiza el conjunto de toxinas urémicas, éstas tienen diferentes características. Pueden ser de peso molecular bajo (menos de 500), intermedio (entre 500 y 12.000) o alto (sobre 12.000), las que generalmente son péptidos. Por otro lado, las toxinas pueden ser hidrosolubles o insolubles en agua y muchas veces éstas se unen a la albúmina, de modo que el peso molecular del conglomerado puede ser mucho mayor que el de la toxina sola; hay quienes postulan que se debería sacar albúmina, para remover las toxinas urémicas adheridas a ella. También puede haber moléculas no cargadas y cargadas, como los fosfatos; si se usara una membrana con la misma carga de una toxina, se repelerían y la membrana no sería útil para filtrarla. Por último, hay toxinas de origen endógeno o exógeno; las primeras se producen simplemente por el contacto de la sangre con superficies extrañas, como las citoquinas, que tienen efectos positivos y negativos cuyo mecanismo aún no está claro, de modo que no queda claro si se deben o no retirar; las toxinas exógenas provienen del exterior a través de extractos de los materiales o compuestos remanentes del proceso de esterilización, y tampoco queda claro qué se debe hacer con ellas (1).
Es importante considerar cómo funciona el riñón normal. Como se aprecia en la Fig. 1, el clearance renal semanal cubre una gama muy amplia de moléculas, es decir, el riñón es capaz de remover moléculas de muy diversos pesos; si se compara el riñón con los dializadores habituales, sea de flujo alto o estándar, es evidente que existe una gran diferencia. Uno de los desafíos que enfrenta la diálisis es cómo reducir esa brecha.
Tamaño completo Lo primero que se puede hacer para mejorar el rendimiento de la diálisis es modificar la tecnología. En la Fig. 2 se observa que con sólo aumentar el área de superficie del dializador de 1,4 a 2,2 m2, manteniendo constante el flujo sanguíneo y el flujo de filtración, el clearance de urea aumenta en 6%; si, de acuerdo a la fórmula del clearance, se aumenta el flujo sanguíneo de 300 a 500 ml/min, se consigue un aumento del clearance de 40%; si se utiliza un método como la HDF, es decir, un flujo convectivo o, en otras palabras, filtración con un fluido de sustitución, manteniendo la superficie y el flujo sanguíneo constantes, se obtiene un aumento adicional de 18% del clearance de urea. Es decir, con sólo introducir modificaciones tecnológicas se logra aumentar el clearance de urea de 100 a 160%, lo que es válido para moléculas de bajo peso molecular, como la urea.
Tamaño completo Si se utiliza como modelo de molécula de peso molecular alto la beta-2-microglobulina, que pesa 11.800 y se hacen las mismas modificaciones que en el caso de la urea, el aumento de la superficie lleva a un aumento de 22% del clearance, el aumento del flujo sanguíneo lo incrementa en otro 16% y la aplicación de flujo convectivo, es decir, el aumento de la filtración, produce un aumento de 75% en el clearance, es decir, éste aumenta de 100 a 210% (Fig. 3). Sin embargo: ¿Estamos realmente aprovechando este conocimiento? ¿Realmente estamos utilizando mayor superficie? ¿Usamos mayor flujo sanguíneo? ¿Usamos flujos convectivos? Cada persona debe responder para sí misma a estas preguntas.
Tamaño completo El análisis que demuestra los beneficios que se obtienen con estas modificaciones tecnológicas se publicó en 1985, hace más de 20 años. En la Fig. 4 se observa claramente los excelentes resultados que se pueden obtener en la remoción, tanto de moléculas pequeñas como de peso molecular alto, mediante la HDF con flujo convectivo, cuyo rendimiento es claramente superior. Esto se observa no sólo con la beta-2 microglobulina, como marcador sustituto para moléculas de alto peso molecular, sino que con citoquinas o cualquier otra molécula en el rango de peso; e incluso se observa con moléculas de mayor peso molecular, poco menor que el de la albúmina, como la amilasa. En resumen, el método es muy bueno para la remoción de moléculas de bajo peso molecular y aun mejor para las de peso molecular mayor.
Tamaño completo Desde el punto de vista de la física, convección es un término que se relaciona solamente con diferencias de temperatura. Si se observa el globo terráqueo, es obvio que hay diferencias de temperatura entre el Sahara y el Polo Sur, o entre el Mar de Barents, en América del Norte, y el Golfo de México, en el Caribe. Hoy se sabe que las diferencias de temperatura inducen corrientes en la atmósfera y que la magnitud de estas corrientes depende de las gradientes de temperatura, con un poder de cuatro, es decir, mientras mayor es la diferencia de temperatura, mayor es la intensidad de la corriente atmosférica; esto explica los huracanes, tan frecuentes en casi todo el continente americano. Por definición, entonces, convección se refiere a gradientes de temperatura. Al aplicar esto a la diálisis se extendió la idea desde temperatura hacia flujos, de modo que se considera a la convección como el transporte de energía, cargas o moléculas, efectuado por una corriente de líquidos o gases a través de una membrana, es decir, flujo de filtración. Es, entonces, el flujo que hace pasar moléculas a través de una membrana; por eso, no es adecuado hablar de convección; es mejor llamar a este proceso arrastre por solvente: es como un río que arrastra a un bote, a un nadador, o a lo que sea que flote en él. El concepto de HDF se refiere al flujo de un solvente que arrastra consigo partículas o moléculas.
Para comprender cómo se puede influir en el flujo convectivo se debe recurrir a la fórmula matemática que indica que este flujo es el coeficiente de tamizaje (sieving coefficient) de la membrana, en otras palabras, el tamaño de los poros, multiplicado por el flujo. Para aumentar la convección se puede aumentar el tamaño de los poros, es decir, el coeficiente de tamizaje, o aumentar el flujo de filtración, es decir, la ultrafiltración, la que, a su vez, depende de la diferencia de presión. Desde el ingreso al dializador se va perdiendo presión hasta el final; mientras mayor sea la caída en la presión, mayor será la ultrafiltración; en otras palabras, filtra más si hay mayor caída en la presión. La caída de presión es mayor si el diámetro interior de la membrana capilar es más pequeño, lo que se explica por la famosa ley de Hagen-Poiseuille, como se ilustra en la Fig. 5.
Tamaño completo La caída de presión que induce el flujo a través de una membrana, en términos de arrastre por solvente, se puede modificar de diversas maneras: se puede aumentar la longitud del dializador, con lo cual aumenta la caída de la presión y aumenta la filtración; se puede aumentar la viscosidad de la sangre usando eritropoyetina, que aumenta el número de eritrocitos y con un hematocrito de 40 ó 45 la sangre es más viscosa que con uno de 20, de modo que los pacientes que reciben cantidades grandes de eritropoyetina tienen mayor caída de presión en el dializador y mayor flujo convectivo; también se puede aumentar el flujo sanguíneo, de 300 a 400 ml por ejemplo, con lo que se logra lo mismo, mayor caída en la presión y mayor ultrafiltración. Dicho de otra manera, si se pretende hacer terapia convectiva no tiene sentido usar un flujo sanguíneo de 250 o 200 ml, se debe usar 350, 400 y hasta 500 ml; por último se debe considerar el radio de la membrana capilar, que tiene un poder de cuatro, de modo que una mínima reducción en el diámetro interior de la membrana capilar tiene un impacto enorme en la caída de la presión. En la Fig. 6 se observa el efecto de este fenómeno en moléculas grandes, como urea, creatinina, fósforo, vitamina B12 e inulina: una pequeña disminución en el diámetro de la membrana capilar produce un aumento de 100% en el clearance de vitamina B12 e inulina.
Tamaño completo Todos estos efectos se pueden lograr por medio de modificaciones técnicas. Con esta base, la empresa Fresenius decidió reducir el diámetro de las fibras en todos sus dializadores nuevos y fomentar el uso de flujos convectivos, para mejorar la remoción de las toxinas urémicas.
Por otra parte, el aumento del flujo sanguíneo tiene un claro efecto sobre la remoción de inulina, de peso molecular 5.200, tal como se observa en la Fig. 7: si aumenta el volumen de filtración de 6 a 12 litros, la remoción de inulina aumenta al doble; por tanto, lo que se debe hacer es, simplemente, aumentar la ultrafiltración a través de la membrana. Cuando se habla sobre la diálisis aguda se repite continuamente que es necesario remover grandes volúmenes, sin que se aclare por qué: ¿es sólo para sacar agua, o es porque el agua arrastra consigo otras cosas? En realidad, la hemofiltración, o la HDF, aguda es una forma de arrastre por solvente, es decir, retira grandes volúmenes para retirar moléculas de toxinas; por tanto, si se dispone de membranas capilares, dispositivos y filtros, se debe hacer HDF.
Tamaño completo Los primeros equipos de HDF, a fines de los 60, tenían gran cantidad de botellas con fluido de sustitución, todas las cuales debían contener agua ultra pura, lo cual no es barato. Desde entonces se ha trabajado en mejorar los equipos de HDF; el resultado de estos avances es la HDF en línea, cuyos principios se resumen en la Fig. 8: el fluido de hemodiálisis pasa por osmosis reversa, se agregan concentrados, hay un primer filtro de endotoxinas, porque el agua debe ser purificada, y se divide en dos; una parte va al dializador y la otra va a un contenedor y de ahí directamente al paciente, como fluido de sustitución. Es obvio que éste debe estar extremadamente purificado, para no infundir ni siquiera trazas de endotoxina, por lo que el agua debe ser ultra pura. Para ello se hace pasar por lo que aparece en el esquema como filtro de endotoxina II.
Tamaño completo Resultados in vitro e in vivo
La moderna tecnología proteómica, que permite detectar moléculas muy pequeñas, e incluso fragmentos de moléculas en forma extremadamente precisa, se ha utilizado para analizar los ultrafiltrados provenientes de pacientes urémicos. Así, se ha determinado que existe un gran número de toxinas urémicas, en un amplio rango de peso molecular, incluso de más de 6 kilodaltons. También permitió determinar que hay diferencias entre los tipos de fibra: con las fibras huecas, cuya propiedad es el flujo alto, aparecen muchas más proteínas que con las fibras de bajo flujo, hallazgos que se confirmaron mediante electroforesis en gel. En síntesis, el grupo que trabajó con la tecnología proteómica encontró alrededor de 1.400 péptidos diferentes en los ultrafiltrados de los pacientes urémicos (7). Entonces surge la misma interrogante de siempre: ¿qué son estas toxinas? La gente del grupo EUTox, que trabaja en toxicidad urémica en Europa, ha catalogado a alrededor de 100 solutos como “toxinas urémicas”, pero aún ignoran lo que son; las personas de la proteómica insisten en que en los filtrados o en la orina se aíslan más de 1300 “toxinas”; los nefrólogos son más directos y exigen mejores membranas y tratamientos sofisticados, sin saber, en realidad, qué es lo que se pretende remover; y las industrias responden que pueden retirar lo que se les pida, pero necesitan que se les aclare qué sustancias son las que hay que remover, o sea, cuáles exactamente son las toxinas.La segunda gran pregunta es cuánto se debe remover. En un análisis de la literatura se encontró que la concentración de toxinas urémicas en el plasma varía hasta tres veces en las diferentes publicaciones, es decir, aunque las técnicas de análisis que se utilizan son las mismas, las cantidades que se encuentran son muy diferentes. Por lo demás, no hay suficiente evidencia para afirmar que la insuficiencia renal se pueda atribuir a una sola sustancia. En este contexto, es interesante conocer algo de lo que la HDF en línea puede lograr. Usando la beta-2-microglobulina como marcador sustituto, ya que lo que sucede con ella es representativo de lo que ocurre con otras moléculas en el mismo rango de peso molecular, se ha visto lo que pasa al tratar de remover una molécula con un peso molecular de alrededor de 10.000 a 15.000 mediante HDF, con diferentes flujos de filtrado. En el gráfico de la Fig. 9 se observa claramente que el clearance con el flujo se correlacionan mediante una línea recta, lo que demuestra que a mayor flujo, mayor es el clearance.
Tamaño completo Lo anterior se ha confirmado con observaciones de la tasa de reducción (Kt/V) de la beta-2-microglobulina, que es mayor con la HDF en línea (9). También se ha comparado la remoción de los productos AGE unidos a proteínas, que son productos finales de la glicosilación, ciertamente en los rangos de peso molecular más alto, y se ha comprobado claramente que la HDF en línea es superior a la diálisis normal (10). Asimismo, se ha demostrado que los síntomas intradialíticos son menores con la HDF en línea; en el estudio de Altieri, todos los síntomas observados: hipotensión, hipertensión, arritmias, disnea, calambres, cefalea, prurito, náuseas y vómitos, fueron significativamente menos frecuentes con la HDF que con la diálisis de flujo alto convencional (11). Por tanto, existe un impacto clínico real con el uso de la HDF.
El control de la anemia también es mejor con la HDF; está comprobado que los pacientes que utilizan esta técnica necesitan menos eritropoyetina (12). Bonomini, en Italia, planteó que esto se debe a que el eritrocito tiene una gran cantidad de fosfatidilserina en la cara citoplasmática de su membrana, mientras que por la cara externa tiene fosfatidilcolina. Si la membrana se altera la fofatidilserina se trasloca hacia el exterior, lo que indicaría que algo anda mal. Bonomini incubó eritrocitos con ultrafiltados provenientes de diferentes técnicas de diálisis: hemodiálisis, HDF y HDF en línea, y observó que el ultrafiltrado de la HDF en línea es el que tiene mayor efecto tóxico, porque es el que produce mayor traslocación de la fosfatidilserina hacia la superficie externa de la membrana del eritrocito; por lo tanto, la HDF en línea evita la traslocación de la fosfatidilserina causada por las toxinas, previniendo el daño a los glóbulos rojos, puesto que, como las toxinas se encuentran en el ultrafiltrado, significa que fueron removidas desde la sangre. Esto demuestra, también, que existe una toxicidad que afecta directamente al eritrocito produciendo su degradación y que si esta toxicidad se remueve en forma efectiva, habrá menos anemia y se necesitará menos eritropoyetina (13). Una vez más se comprueba que, si se hacen las cosas correctamente, es fácil reducir los problemas; por ejemplo, se puede disminuir la necesidad de eritropoyetina (Fig. 10).
Tamaño completo Finalmente, se ha demosrado que el producto calcio/fosfato es más elevado con la hemodiálisis de flujo bajo que con la HDF en línea (14).
Seguridad de la HDF
Como ya se explicó, cuando se hace HDF se infunde directamente al paciente solución salina desde el fluido de diálisis para sustituir la pérdida por ultrafiltración; esto implica, necesariamente, que se debe utilizar un segundo filtro, para que la solución de sustitución sea extremadamente pura. Revisando la literatura se encuentran algunos hechos interesantes; por ejemplo, la frecuencia de amiloidosis se relaciona con la pureza del fluido de diálisis: cuando se utiliza solución ultra pura se produce menos amiloidosis a largo plazo. En un seguimiento de 12 años de pacientes en diálisis, el número de pacientes sin síndrome de túnel carpiano fue significativamente mayor en el grupo en que se utilizó solución de diálisis ultra pura (15).Esto se discutió mucho a fines de los ochenta e inicios de los noventa; de hecho, en una publicación de 1997, el grupo de Hannover describe que: “inesperadamente, la prevalencia y gravedad de la amiloidosis por beta-2-microglobulina disminuyó en 80% en nuestro centro, entre 1988 y 1996”. Los autores concluyen que “dado el tiempo relativamente corto de utilización de la hemodiálisis de flujo alto, es poco probable que la responsable del fenómeno sea la mayor remoción de beta-2-microglobulina; más bien podría atribuirse a otros factores, por ejemplo, la composición y pureza del dializado” (16). La formación de las fibras de amiloide requiere de dos componentes que se adhieren entre sí: la beta-2-microglobulina y la endotoxina; si se retira la endotoxina, se va a formar menos amiloide. Por lo tanto, utilizando soluciones ultra puras se previene la amiloidosis. Por eso la beta-2 microglobulina es una molécula marcadora sustituto.
La otra parte del problema es cómo eliminar las endotoxinas. Se sabe que las membranas polisulfonadas las retienen, pero el gráfico de la Fig. 11 demuestra que la efectividad de las diferentes membranas es variable: algunas dejan muy poca endotoxina en el agua que ha pasado por ellas, como Helixone, mientras que otras tienen un efecto intermedio y otras, como DIAPES, no son eficientes retirando endotoxinas. Por lo tanto, hay que elegir cuidadosamente el polímero polisulfonado, pues no todos son iguales; su calidad depende del fabricante, de la permeabilidad y de la mezcla que constituye la polisulfona. En el dializador todas están rotuladas como polisulfonadas, pero existen grandes diferencias (17).
Tamaño completo También se ha estudiado la capacidad de absorción del lípido A, parte principal de la molécula de endotoxina y se ha visto que en situación de flujo bajo, las polisulfonas adsorben más lípido A y más lipopolisacáridos de P. aeruginosa que otras membranas. Algo similar sucede con los dializadores de flujo alto: muestran alta capacidad adsortiva (18). La razón de ello es que la mayoría de las membranas actuales tienen una estructura de dominios; no son polímeros puros, con una superficie homogénea, sino que tienen dominios correspondientes a anillos benceno, que son los que fijan la endotoxina, como se ve en la fotografía (Fig. 12).
Tamaño completo El otro punto importante, en lo que se refiere a seguridad, es la pérdida de albúmina, que se va a producir si las membranas se abren mucho. Observando la pérdida de albúmina en relación a la remoción de beta-2-microglobulina u otra molécula, se puede ver que las membranas se comportan de manera diferente, dependiendo del tamaño y la geometría de los poros. En la Fig. 13 se ve claramente que algunas membranas eliminan adecuadamente la beta-2-microglobulina, pero también pierden gran cantidad de albúmina. Por eso, es fundamental limitar las membranas por debajo de 65.000 de peso molecular, para que la albúmina no pueda pasar.
Tamaño completo Indicadores de optimización del tratamiento
En una publicación reciente sobre los resultados del estudio DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) se demostró que la sobrevida es mejor con la HDF de alta eficiencia, y aunque el impacto no es tan significativo, todo indica que se está avanzando en la dirección correcta (20). Como consecuencia de los resultados obtenidos, las recomendaciones de los expertos en la última Normativa Europea para la Buena Práctica de la Hemodiálisis establecen que, para maximizar la remoción de moléculas medianas, se deben usar membranas sintéticas de flujo alto y agregar terapias convectivas, es decir, HDF (21). Se advierte que se debe tener cuidado, porque el “abrir” indefinidamente la estructura de las membranas, es decir, aumentar el tamaño de los poros, favorece la pérdida de proteínas necesarias, como la albúmina. El sólo aumentar el tamaño promedio de los poros no es suficiente.Para finalizar, ya se habló de la importancia de respetar a los ancestros que crearon las tecnologías que se utilizan actualmente; pero también se debe respetar a la Madre Naturaleza, que creó las membranas biológicas y las dotó de proteínas con cinco funciones: poros, por ejemplo, para glucosa o calcio; portales, que se abren y se cierran, por ejemplo, para el sodio y el potasio, a través de las ATPasas; bombas, como la bomba de sodio; transportadores y receptores, todo en un grosor de 10 nm; en cambio, con las membranas artificiales, de hemodiálisis, de HDF o de lo que sea, sólo se ofrecen pequeños poros de 1.000 a 10.000 nm de grosor (22). Tal vez las próximas generaciones de membranas tengan una función de portal, pero es difícil que algún día se logre reproducir la función de transportador o de receptor. En todo caso, con la simple función de poros se consigue mantener vivos a 1.200.000 pacientes en el mundo.
Tamaño completo Medwave Año VII No. 3 Abril 2007. Derechos Reservados.
La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias al auspicio de Fresenius Medical Care
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Referencias
