Instrumentos para evaluar respuesta a fármacos

Es importante conocer los instrumentos que evalúan la respuesta a los fármacos. El patrón de oro para evaluar cualquier fármaco en reumatología son los criterios del Colegio Americano de Reumatología: ACR20, ACR 50, ACR 70, pero vale la pena recordar los otros criterios, sobre todo Paulus, ACR-N y el DAS.

El criterio Paulus utiliza seis parámetros, que son: número de articulaciones dolorosas, número de articulaciones edematosas, rigidez matinal, evaluación de la enfermedad por el propio paciente, evaluación de la enfermedad por el médico y VHS. Se define como Paulus 20 a un respondedor que ha mostrado mejoría de 20% en cuatro de los seis parámetros.

Los ACR 20, 50 y 70 corresponden a mejoría en 20%, 50% y 70% en el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, más tres de los siguientes criterios: evaluación de la actividad de la enfermedad por el paciente, por el médico, VHS, escala de dolor y cuestionario funcional, por lo que en la práctica corresponden a modificaciones de Paulus, quien integró en persona el comité que desarrolló estos criterios. El que mejor refleja respuesta a tratamiento es el ACR 20; a primera vista podría parecer ridículo obtener una respuesta de 20%, porque significa que mejoran dos entre diez articulaciones y sería preferible que mejoraran cinco o siete entre diez; pero a nivel poblacional de enfermos con AR, una mejoría de 20% tiene bastante fuerza, desde el punto de vista estadístico.

El ACR-N se ha utilizado en algunos de los artículos más recientes; permite estudiar la respuesta de manera continua y diferenciar la respuesta individual de los pacientes desde el comienzo de la enfermedad, el estado basal. Se define como el más pequeño porcentaje de mejoría sobre el estado basal de los componentes ACR (número de articulaciones dolorosas, edematosas y la media de los otros cinco criterios). Compara la forma en que se presenta el paciente en un comienzo y la manera en que evoluciona con el tiempo (11).

El DAS 28 es un índice compuesto que incorpora VHS, número de articulaciones dolorosas (1-28), edematosas (1-28) y evaluación de la salud general del paciente (VAS 1-100). Exige el uso de una fórmula, una calculadora o un computador; los europeos lo utilizan mucho, pero mi experiencia personal es casi nula; nosotros usamos el ACR 20.

Farmacoterapia en AR

La terapia piramidal clásica tiene solamente un valor histórico, aunque no está completamente abandonada. Hoy se enfrenta a los pacientes en forma precoz y más agresiva. Si el paciente tiene una enfermedad leve, se maneja con antinflamatorios no esteroidales, pero si en forma precoz presenta un cuadro más grave, se utiliza fármacos de segunda línea solos o en combinación.

En la Figura 2 se ve la pirámide de tratamiento que se utiliza en nuestro centro, donde la intervención precoz se hace desde un comienzo con tratamiento combinado cuádruple: con hidroxicloroquina, metotrexato, sulfasalazina y prednisona. En enfermedades más graves realizamos diferentes combinaciones y añadimos los agentes biológicos. Por supuesto, en los pacientes que no responden (los agentes biológicos son excelentes y los pacientes responden de maravilla, pero no son la panacea) se intenta con fármacos nuevos. A su vez, se utiliza analgésicos, corticoides intraarticulares, cirugía y, por supuesto, educación, terapia ocupacional y terapia física.

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Figura 2. Pirámide de tratamiento de AR: Cambio de enfoque. Cortesía de Arthur L. Weaver, MD. Arthritis Center of Nebraska, Lincoln.

Hace 15 años estuve en México y tuve la osadía de declarar que en los pacientes con AR usábamos prednisona de manera precoz; los reumatólogos antiguos opinaron que estaba cometiendo un grave error con mis pacientes, que la prednisona era muy dañina y que nunca se debía administrar en pacientes con AR. Hace quince años, el uso de prednisona era algo difícil, pero los trabajos recientes han demostrado que la administración de prednisona en AR precoz disminuye significativamente la progresión del daño radiológico.

Gene Novell, de Omaha, Nebraska, fue el precursor del tratamiento combinado en AR. A fines de la década de 1980 comenzó a utilizar tratamiento triple con hidrocloroquina, sulfasalazina y metrotrexato, con o sin prednisona; método que fue recibido con bastante escepticismo y miedo a una posible mayor toxicidad; pero Novell tenía razón y se ha demostrado que el tratamiento combinado es bastante eficaz, pues permite hasta 70% de mejoría.

En AR precoz el tratamiento combinado se realiza tradicionalmente con fármacos de segunda línea. Al comparar monoterapia con metotrexato, hidrocloroquina o sulfasalazina; doble terapia con metotrexato más sulfasalazina o metotrexato más hidroxicloroquina; y triple terapia, con metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina, con o sin prednisona, en pacientes con enfermedad de 24 meses y menos de ocho meses de duración, los resultados demográficos son bastante buenos; con la terapia triple se observa 97% de mejoría en el número de articulaciones dolorosas y edematosas, con buen perfil de toxicidad. En pacientes con AR precoz de 8 meses o 24 meses, el tratamiento con fármacos de segunda línea muestra resultados muy buenos.

La educación es muy importante, en los Estados Unidos se hace por muchas razones, entre ellas, por motivos médico-legales (negligencia médica).

Lamentablemente, no es posible usar agentes biológicos de manera precoz, aun en los Estados Unidos, país que, a pesar de su poderío económico, no está en condiciones de subvencionar el uso de agentes biológicos para todos los afectados. En los 12 a 18 últimos meses, la industria ha estado promoviendo el uso de estos agentes, no sólo para AR sino también para AR precoz; los datos disponibles relativos a los agentes biológicos etanercept, infliximab, adalimumab muestran excelentes resultados.

En el caso del adalimumab, los datos son impresionantes en cuanto a respuesta, pero no está tan claro que los agentes biológicos deban utilizarse en AR precoz desde el inicio. No hay estudios que demuestren que la respuesta sea mejor que el uso combinado de agentes de segunda línea. Son agentes muy buenos, pero no son la panacea. Además, se usan en forma indefinida y la enfermedad regresa cuando se suspenden (a las 2 semanas con etanercept y a las 6 semanas con adalimumab o infliximab).

Por otra parte, a medida que se utilizan los agentes de segunda línea, la eficacia y el tiempo de infusión se acortan. Al comienzo se administran cada ocho semanas, pero después de uno o dos años se pueden espaciar cada seis o cinco semanas, y en lugar de 3 mg/kg se debe aumentar la dosis. Esto último es importante desde el punto de vista del costo; cuesta US$35.000 lograr la remisión de un paciente; en cambio, con el uso de metotrexato cuesta US$6000. Faltan datos todavía sobre mejoría de la calidad de vida y reducción del daño estructural (con disminución de la cantidad de operaciones y reemplazo articular), por lo que se desconoce el costo total a largo plazo.

En general, los agentes biológicos son benignos; puede haber infecciones o tuberculosis, que en este momento se controlan bien, pero permanece la interrogante sobre los efectos a largo plazo. Tres años después de la introducción de infliximab, la FDA ha exigido el uso de la etiqueta negra de advertencia, lo que significa que no se permite recetar el medicamento salvo que no haya alternativa, por el riesgo de compromiso grave de médula ósea y el riesgo aumentado de linfoma, es decir, aún permanecen incógnitas sobre su efecto a largo plazo.

La introducción de agentes biológicos ha significado un avance extraordinario para los pacientes y su calidad de vida, y para el conocimiento de la patogenia de la enfermedad, pero es probable que no sea la respuesta definitiva; afortunadamente, la investigación continúa.

Lo importante es diagnosticar y tratar al paciente en forma precoz, con el fin de asegurar una mejor calidad de vida, disminuir los costos de la intervención para el Estado y tener más confianza en los resultados de la terapia.