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Congresos
Medwave 2003 Oct;3(9):e1310 doi: 10.5867/medwave.2003.09.1310
Del HPV al cáncer cervicouterino
From HPV to cervical cancer
José Manuel Ojeda
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el XIV Congreso Chileno de Cancerología, realizado en La Serena entre los días 26 al 28 de septiembre de 2002. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Cancerología.
Presidente: Dr. Cristián Trujillo, Instituto Nacional del Cáncer.


 

Varios estudios epidemiológicos y de laboratorio han demostrado que ciertos virus papiloma humano (HPV) desempeña un papel fundamental en la etiopatogenia del cáncer cervicouterino (CCU). Estos virus corresponden a partículas relativamente estables, con un DNA circular que tiene una región de respuesta al control hormonal y una región que codifica para las proteínas E1 a E8, las cuales participan en la infección, y otra para las proteínas L1 y L2, que conforman su cubierta proteica. La infección viral es frecuente en la población general, especialmente en grupos etarios de 20 a 35 años de edad, las manifestaciones clínicas son casi indetectables y las manifestaciones de la lesión son aun más escasas. Hay alrededor de 100 genotipos diferentes de HPV, de los cuales 30 genotipos son frecuentes en la infección del tracto genital. En las lesiones premalignas, el DNA del virus permanece en estado episomal, pero la integración del DNA viral al DNA celular es el paso fundamental en la progresión de NIE 2 a NIE 3. Las áreas de estudio más importantes, en la actualidad, son la inmunización y la terapia específica anti HPV. Se ha formulado una vacuna denominada VLP (Viral-Like Proteins) y se ha creado una papa transgénica, la que, al ser ingerida por ratas de laboratorio, genera la producción de anticuerpos. La terapia específica anti HPV consiste en la utilización de fármacos antisentido, elaborados y dirigidos contra las proteínas E6 y E7, que causan la transformación celular y la mantención del estado neoplásico.

Introducción
El cáncer cervicouterino (CCU) reviste una peculiaridad en la oncología, porque un virus cumple un papel fundamental en su etiopatogenia. Se sabe que las enfermedades virales son transmisibles; en cambio, el cáncer no es contagioso. Más de cuarenta años de investigación mundial han llevado a comprender ciertos aspectos fundamentales en el manejo clínico de las pacientes con CCU.

Relación entre virus papiloma humano (HPV) y CCU

Esta relación se basa, por una parte, en que la epidemiología del CCU es semejante a la del HPV. Todos saben que la incidencia depende de varios factores; es más frecuente en mujeres que inician precozmente su vida sexual activa, que son más promiscuas o que tienen mayor número de parejas sexuales o por las características de esas parejas.

Otro aspecto importante es que la localización de las lesiones virales es similar a la localización del CCU.

En las poblaciones con mayor incidencia de la infección viral, hay mayor riesgo o incidencia de aparición del CCU.

La infección viral precede a la aparición del CCU; no existen pacientes con CCU que no hayan presentado una infección viral por HPV anteriormente.

En estudios serológicos se demuestra que las pacientes con CCU tienen mayores niveles de anticuerpos anti-HPV que las pacientes controles.

Uno de los elementos más importantes corresponde al hallazgo de DNA, RNA y proteínas virales en las células tumorales. Esto último ha sido útil en los ensayos que permiten conocer mejor la patogenia y también el uso de marcadores tumorales de tipo predictivo del CCU.

Por último, el HPV puede transformar células normales in vitro e inducir tumores en animales de experimentación, como los ratones atímicos, los cuales no producen rechazo del virus ni de las células transformadas.

Características del HPV

Este virus presenta características especiales, que lo diferencian de otros virus. Es una partícula relativamente estable, que presenta un ácido desoxirribonucleico circular que está en el interior de la partícula viral. La partícula viral está cubierta solamente por dos tipos de proteínas, denominadas L1 y L2 (proteínas “Late” o tardías de la cápside), codificadas por un segmento del genoma viral. Otro segmento del genoma viral codifica proteínas que participan en la infección, las denominadas proteínas E, que van de E1 a E8. La proteína E2 es la que dirige la infección viral, pero las proteínas E6 y E7 son las que determinan la capacidad oncogénica de estos virus.

En el DNA viral hay una región muy importante denominada low control region; que no codifica proteínas, pero que es un elemento de respuesta al control hormonal, especialmente a hormonas esteroidales. Por lo anterior, la infección por este virus presenta una relación muy importante con los niveles hormonales, especialmente de estrógenos.

Epidemiología de la infección por HPV y CCU

Algunas cifras de interés son las siguientes:

  • 25% de los 84 millones de personas en los Estados Unidos no han presentado contacto o infección por el virus, cifra que se puede extrapolar a las diferentes poblaciones;
  • 60% de la población general presenta infección asintomática previa, comprobada sólo por la generación de anticuerpos contra el virus;
  • 10% de la población general presenta infección subclínica, detectada con técnicas moleculares;
  • sólo 4% de la población general presenta infección subclínica detectada por colposcopía o estudio citológico;
  • por último, sólo 1% de la población general desarrolla manifestaciones clínicas, verruga genital (sin incluir cáncer).

Como se ve, la infección viral es frecuente, las manifestaciones clínicas son casi indetectables, la detección es baja y las manifestaciones de la lesión son mucho más escasas.

La infección viral se concentra en grupos etarios que inician su actividad sexual y presentan vida sexual activa; son jóvenes entre los 20 y 35 años, grupo equivalente a 6% de población general, según estudios aleatorios.

Aspectos biológicos de la infección por HPV

En cuanto a la biología de la infección, los virus papiloma humano conforman un grupo de alrededor de 100 genotipos diferentes, de los cuales 30 genotipos son frecuentes en la infección del tracto genital.

Para poder infectar, el virus debe exponerse a la mucosa y debe haber otros cofactores que faciliten la infección, como son las alteraciones de los sistemas de vigilancia inmune, relacionadas con la edad, conducta sexual, inmunosupresión, acción hormonal y, aunque controvertido, el hábito de fumar (se postula que la acumulación de productos de combustión del cigarrillo en la mucosa genital favorecería la infección). Las mujeres que fuman tienen mayor riesgo de adquirir la infección viral y de desarrollar la neoplasia.

Desarrollo y evolución de la infección por HPV

Esta infección viral puede seguir evoluciones distintas. Por un lado, puede ocurrir en forma subclínica, que es lo más común. O bien puede permanecer en estado de latencia. Solamente 1% de la población general presenta manifestaciones clínicas.

Por acción de ciertos factores, tanto del huésped como del virus, se produce el desarrollo de lesiones. Por ejemplo, si el virus corresponde a una cepa de alto riesgo oncogénico y produce integración de su genoma viral en el genoma celular, activa oncogenes y desactiva genes supresores de tumor, lo que conduce a la generación de lesiones preneoplásicas, neoplasia intraepitelial (NIE), algunas de las cuales llegan a carcinoma in situ y carcinoma invasor.

En este desarrollo influyen otros cofactores, entre ellos el hábito de fumar, aspectos nutricionales, control del sistema inmune, edad, hormonas y factores de predisposición genética, además de otras infecciones, como las que produce el virus Herpes simples y Chlamydias.

En un estudio poblacional, publicado hace unos años, se realizó un análisis de registros, en el que se evaluó a grupos de mujeres hijas naturales, adoptivas y hermanas, y se observó una clara predisposición hereditaria.

Relación entre HPV y CCU

El HPV participa en el CCU desde el inicio hasta el final. Se inicia con lesiones virales denominadas de bajo grado o de alto grado. Al comienzo, la célula es infectada por el virus. En este momento, el control del sistema inmune es importante, ya que genera una infección productiva, con características citológicas e histológicas propias; entre ellas, los coilocitos o células huecas con un halo perinuclear blanquecino. Estas lesiones suelen regresar espontáneamente y se deben a virus de bajo riesgo, los genotipos 6, 11, 42, 43 y 44. En algunos casos las producen también virus de mediano o alto riesgo.

En la transición de una NIE 2 o lesión de bajo grado a una lesión de alto grado, el progreso generalmente se debe a los virus de alto riesgo (genotipos 16, 18, 45, 46, entre otros) y, en menor porcentaje, a los de riesgo intermedio.

El virus inicia la infección, produce alteraciones características de premalignidad (NIE 1 o NIE 2) y un grupo avanza hasta NIE 3 o carcinoma in situ. Este proceso de avance a la malignidad y los cofactores que lo influenciarían, no está del todo claro; es obvio que el sistema inmune debe cumplir un papel muy importante, aunque la acción más importante del sistema inmune está en el inicio de la infección y en el control del paso de NIE 1 a NIE 2 y NIE 3. Por tanto, se postula que el virus tendría una participación fundamental en la progresión de estas lesiones y el punto clave estaría en la NIE 3 o carcinoma in situ.

Aspectos epidemiológicos
La prevalencia de las lesiones genitales está estrechamente relacionada con la prevalencia de la infección viral. El mayor número de lesiones de bajo grado se concentra en el grupo etario que inició su vida sexual, lo cual permite contraer la infección.

A medida que aumenta la edad, disminuyen las lesiones de bajo grado y aumentan las lesiones de alto grado. En el grupo etario de 45-50 años ocurre el CCU. Todo esto demuestra, en parte, el papel del virus y de las lesiones preneoplásicas en la progresión de esta enfermedad, desde el punto de vista epidemiológico.

Aspectos citológicos
Desde el punto de vista celular, el virus infecta las células y produce estas lesiones neoplásicas intraepiteliales; en ellas el virus está presente, así como en el carcinoma in situ. Cuando progresa a carcinoma invasor, también se encuentra la marca viral; incluso en las células metastásicas, también se encuentra la marca del virus, se desprende que la marca del virus es una marca indeleble. De esto se desprende que el HPV es fundamental en la mantención de las características tumorales del CCU.

Genotipos de HPV y CCU
En 50% de los casos, los tumores o lesiones de CCU que se analizan contienen secuencias genéticas de ácido nucleico del HPV 16. Éste es el genotipo de alto riesgo más frecuente. En 18% delos casos, corresponde al HPV 18; 8% al HPV 45. Los HPV de riesgo intermedio corresponden a 5% de los casos. Otros genotipos se encuentran en el 23% restante.

La frecuencia de la infección es relativamente alta, en general subclínica, aunque muchas veces con manifestaciones clínicas. Las manifestaciones características son los papilomas y las NIE 1, NIE 2, y también las NIE 3.

Integración del genoma viral: punto clave

En las lesiones premalignas, el DNA del virus permanece en estado episomal. En los carcinomas se encuentra integrado. La integración del DNA del virus al DNA celular es el paso fundamental en la progresión de NIE 2 a NIE 3.

Los ensayos de laboratorio actuales determinan solamente qué tipo de virus o genotipo está presente, si es de alto o bajo riesgo, pero no determinan si el genoma viral se encuentra integrado al genoma celular o no.

La integración del genoma viral produce la expresión permanente de dos proteínas virales, E6 y E7, las cuales interactúan con dos proteínas celulares fundamentales en el control tumoral: la proteína p53 y la proteína del retinoblastoma (p105RB). Al destruirse estas dos proteínas celulares por acción de las proteínas virales, se produce una inestabilidad genética que lleva a activar oncogenes e inactivar genes supresores de tumor, que son fundamentales en los procesos de invasión tumoral.

Células HeLa
La evidencia más curiosa, en la relación entre HPV y CCU, es el caso de Henrietta Lacks. Fue una mujer estadounidense, negra, madre de cinco hijos, que padecía de CCU. Su médico tomó muestras de cérvix y las envió al laboratorio del Gey, de Johns Hopkins, quien cultivó las células malignas de Henrietta y obtuvo la primera línea de células tumorales humanas más antiguas, las cuales fueron denominadas células HeLa. Henrietta Lacks falleció en octubre de 1951, en el Hospital Universitario Johns Hopkins, después de nueve meses de evolución de su enfermedad, a la edad de 31 años. Estas células viven hasta el día de hoy en distintos laboratorios de todo el mundo y contienen secuencias de DNA de HPV 18.

Técnicas para detectar el HPV

La detección de las infecciones por HPV se realiza mediante diversas técnicas, las cuales detectan diversos grupos, según su sensibilidad. Existen las observaciones macroscópicas, las observaciones colposcópicas, la histología, la citología, la detección de antígenos, la inmunocitoquímica, la inmunohistoquímica y las pruebas moleculares que detectan el virus a través de la hibridación del ácido nucleico en filtros o directamente sobre células o tejidos o mediante la técnica de captura híbrida. También existe una técnica de southern blot, que se utiliza sólo con fines de investigación. Finalmente, también se utiliza la técnica de reacción en cadena de la polimerasa o PCR.

La captura de híbridos es una técnica bastante difundida, ya que se dispone de ensayos comerciales, licenciados en EEUU para su uso, que se pueden obtener libremente. Se extrae el DNA, se hibridiza con una sonda, se captura el híbrido y luego se agrega un detector, el cual permite identificar la presencia del virus.

La técnica de PCR exige la ampliación de una región muy conservada del virus, que se encuentra en los 30 genotipos que infectan el tracto genital, que es un fragmento del gen L1. Se extrae y se denatura el DNA, se hibridiza con partidores específicos y luego se realiza una amplificación. A partir de que hay muy pocas copias del DNA presentes en el tracto genital femenino, se pueden generar millones de copias, las cuales se pasan por un gel de electroforesis, luego se tiñen con una sustancia fluorescente y se pueden observar las regiones amplificadas.

Nuevas alternativas de prevención y tratamiento

El conocimiento del papel que cumple este virus ha llevado a un gran desarrollo en este aspecto de la oncología ginecológica, especialmente en la formulación de vacunas. Las vacunas más importantes en la actualidad son las denominadas VLP (Viral-Like Proteins) o proteínas similares a virus. Son verdaderas carcasas del virus, sin DNA, sólo los antígenos proteicos virales. Ya se han comunicado inmunizaciones en dos grandes grupos poblacionales, en la publicación del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.

Un consorcio del Reino Unido, con participación de los Estados Unidos, ha desarrollado una papa transgénica que, al ser ingerida por las ratas de laboratorio, genera la producción de anticuerpos.

Otro aspecto de gran relevancia en la investigación actual es la terapia específica anti HPV. Consiste en la utilización de fármacos antisentido elaborados y dirigidos contra las proteínas E6 y E7, que causan la transformación celular y la mantención del estado neoplásico.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el XIV Congreso Chileno de Cancerología, realizado en La Serena entre los días 26 al 28 de septiembre de 2002. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Cancerología.
Presidente: Dr. Cristián Trujillo, Instituto Nacional del Cáncer.

Expositor: José Manuel Ojeda[1]

Filiación:
[1] Centro de Oncología Preventiva, Universidad de Chile, Santiago, Chile

Citación: Ojeda JM. From HPV to cervical cancer. Medwave 2003 Oct;3(9):e1310 doi: 10.5867/medwave.2003.09.1310

Fecha de publicación: 1/10/2003

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