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Congresos
Medwave 2002 Abr;2(3):e1323 doi: 10.5867/medwave.2002.03.1323
Síndrome Brugada
Brugada syndrome
Josep Brugada
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el XIX Congreso Chileno de Medicina Intensiva, Pucón, 31 de octubre al 3 de noviembre de 2001.
Comité Organizador: Dr. Sergio Gálvez, Presidente de la Sociedad, Dr. Sebastián Ugarte, Secretario Ejecutivo del Congreso, Dr. Jaime Pinto, Coordinador Regional.

Editor científico en Medwave: Dr. Sebastián Ugarte.


 

Describí este síndrome hace diez años, junto a mi hermano Pedro. En ese momento, pensamos que se trataba de una curiosidad electrofisiológica o electrocardiográfica de los cuatro pacientes descritos inicialmente, pero luego éstos aumentaron a ocho y, con sorpresa nuestra, diez años después de la descripción inicial, el síndrome Brugada se ha convertido en uno de los temas que ha originado más investigación y publicaciones, por sus consecuencias fisiopatológicas y su alta incidencia en ciertos lugares del mundo. Por ejemplo, en el sudeste asiático es la primera causa de muerte en varones menores de 50 años, incluso supera los accidentes de tránsito, por lo que tiene una importancia clínica evidente.

El síndrome se define como un conjunto de hechos clínicos y electrocardiográficos que determinan la aparición de episodios sincopales o muerte súbita, en pacientes que no presentan ninguna patología estructural evidente y que tienen un ECG característico, que es la marca del síndrome.

Características del ECG
El ECG se caracteriza por la presencia de:

  • bloqueo de rama derecha,
  • elevación del segmento ST en las derivaciones V1-V3,
  • a menudo se encuentra, además, un intervalo PR discretamente prolongado en relación a trastornos de conducción infrahisianos.

Se muestra un ECG clásico, obtenido en un paciente portador del síndrome, con elevación del segmento ST en V1, V2 y V3, y un aspecto de bloqueo de la rama derecha por la R', que simula un infarto septal, pero no lo es. Estos pacientes tienen coronarias normales y no están con un episodio isquémico agudo.

Los pacientes con este síndrome presentan episodios sincopales y muerte súbita, debido a arritmias ventriculares polimórficas que, si no son sostenidas, producen episodio sincopal y, si son sostenidas, pueden producir la muerte súbita del paciente.

En el primer trabajo publicado se describió que había una elevación persistente del segmento ST, pero luego se vio que esto no siempre ocurría y que podía haber una normalización transitoria del electrocardiograma. Lo dicho se ilustra con el caso de un paciente con muerte súbita recuperada, cuyo aspecto electrocardiográfico fue cambiando a lo largo de dos a tres años. En 1991 se le indicó amiodarona, después tuvo dos nuevos episodios de muerte súbita y por último se le suspendió el medicamento. El ECG de febrero de 1993 tiene un aspecto absolutamente normal, pero volvió a alterarse unos meses después. O sea, hubo una normalización transitoria del ECG.

Manipulación del ECG con antiarrítmicos
La normalización transitoria del ECG indica que el aspecto electrocardiográfico tiene un gran componente funcional y que habría algunos factores que pueden modificarlo. Uno de los factores más importantes en este aspecto, que puede “desenmascarar” el ECG, es la manipulación con fármacos antiarrítmicos, la que tiene una gran importancia diagnóstica en estos pacientes porque permite hacer una prueba de provocación del aspecto electrocardiográfico.

Esto tiene suma importancia, porque, por ejemplo, en el síndrome del QT largo no existe este tipo de prueba. Si un paciente tiene una mutación causante del QT largo, pero no tiene un segmento QT largo en el ECG, no hay ninguna prueba farmacológica que permita desenmascarar el aspecto fenotípico del ECG; en cambio, en el síndrome Brugada sí existe la posibilidad de hacerlo mediante la utilización de fármacos de clase 1, como la ajmalina.

Se muestra el caso de un paciente que llegó al servicio de urgencia con un episodio de síncope y que presentaba un ECG muy indicativo. Tras la administración de ajmalina apareció una espectacular elevación del segmento ST, que se normalizó con la administración de isoproterenol. El hermano del paciente tenía un ECG prácticamente normal, si bien en la derivación V1 se podría sospechar cierta elevación del segmento ST; sin embargo, si se hubiera tratado de otra persona, no emparentada con el paciente, a nadie le habría llamado la atención. En este caso se hizo el test de ajmalina y apareció la elevación característica del segmento ST, que nuevamente se normalizó con la administración de isoproterenol.

Los fármacos antiarrítmicos modifican, probablemente, el flujo de iones a través de la membrana celular y por eso hace aparecer o desaparecer los signos electrocardiográficos. La reacción a la administración de fármacos antiarrítmicos es bastante específica de los pacientes con síndrome Brugada; cuando se administra ajmalina a los pacientes con bloqueo de rama derecha aislado, aparece una prolongación del segmento PR y del segmento QRS que son efectos clásicos de los fármacos clase 1, pero no hay ninguna modificación en el segmento ST. También se ha hecho la prueba en pacientes con displasia de ventrículo derecho; se muestra un paciente cuyo ECG basal tiene una onda épsilon con elevación en la derivación V2 y en el que la ajmalina prolonga el segmento PR, el segmento QRS y el tiempo entre el inicio del complejo QRS y la onda épsilon. Es decir, aumenta todo lo que tiene que ver con la conducción del impulso, pero no se modifica el intervalo ST y, por lo tanto, no hay elevación del segmento ST.

La administración de fármacos antiarrítmicos modifica no sólo el ECG sino también la inducibilidad de arritmias. Se muestra un paciente que basalmente tiene un aspecto clásico de elevación del segmento ST en la derivación V2. Con dos extraestímulos se indujo fibrilación ventricular y, después de la ajmalina, el aspecto electrocardiográfico empeoró. Se continuó induciendo una taquicardia ventricular polimórfica con dos extraestímulos, pero la administración de isoproterenol normalizó la elevación del segmento ST y al mismo tiempo impidió que se produjeran arritmias ventriculares en el estudio electrofisiológico.

Causas y fisiopatología
El síndrome Brugada es familiar, está determinado genéticamente y por lo tanto es hereditario. Se muestra la foto de la familia italiana en la que se describió la primera mutación causante de la enfermedad, la que se descubrió a raíz de la muerte de un joven de 23 años que tenía un ECG característico y que tenía un hermano gemelo, y otros miembros de la familia afectados. En esta familia se hicieron estudios genéticos y se demostró que la enfermedad estaba causada por una mutación que afectaba el canal de sodio cardíaco.

En el canal de sodio normal, los dos polos están juntos; es como un cilindro por donde entra y sale el sodio de la célula y se han descrito distintas mutaciones de este canal, causantes de distintas enfermedades. Para pacientes o familias con el síndrome Brugada, hay alrededor de 14 mutaciones identificadas, pero también hay mutaciones en el canal de sodio causantes del síndrome de QT largo tipo 3, de los trastornos de la conducción que ocurren en la enfermedad de Lenegre; incluso hay una mutación que produciría los dos fenotipos: el síndrome de Brugada y el síndrome de QT largo, en el mismo paciente.

Llama lo atención que un cambio en una base pueda producir un aspecto electrocardiográfico en el síndrome de Brugada y que un cambio, tres bases más adelante, determine en un síndrome de QT largo, cuya fisiopatología es absolutamente opuesta.

Los análisis de estas mutaciones realizados para determinar cómo afectaban la función, es decir, los estudios moleculares, demostraron que aquellos canales que tenían la mutación se inactivaban antes de lo que correspondía, de modo que el canal se abría en forma normal, pero se cerraba antes de tiempo y, además, eso dependía de la temperatura. Lo importante es que el efecto molecular o funcional de las mutaciones es distinto del que se produce en el síndrome de QT largo tipo 3, en el cual lo que ocurre es que la corriente de sodio permanece abierta.

Se muestra un registro de un canal de sodio que se abre muy rápidamente. Este canal es una estructura de acción muy rápida; en fase cero del potencial de acción,el sodio entra masivamente a la célula y se cierra de una forma relativamente rápida, pero este cierre del canal se produce en la fase uno del potencial de acción. Cuando hay una mutación, el canal de sodio de abre en forma absolutamente normal, pero el cierre se produce más rápidamente de lo que corresponde, de modo que en la fase uno del potencial de acción, en la que el canal aún debería estar abierto, ya no entra sodio a la célula. En consecuencia, en esa fase uno se produce un desequilibrio entre el sodio y el potasio; éste comienza a salir de la célula y se produce el efecto electrofisiológico observado.

Las modificaciones en la estructura y función del canal empeoran, a medida que aumenta la temperatura de la preparación. La importancia clínica de este hecho radica en que es cada vez más frecuente encontrar pacientes que tienen un ECG basal normal a temperatura normal, pero se altera cuando tienen fiebre. Más aún, se sabe que, en muchos pacientes portadores del síndrome, la presencia de fiebre es un desencadenante de arritmias ventriculares y fibrilación ventricular, lo que confirma la dependencia de la temperatura en esta mutación.

Es algo completamente distinto de lo que se ve en el síndrome de QT largo, como se muestra en un ejemplo clásico del QT largo tipo 3, con un gran QT. En este caso, el canal de sodio se abre normalmente, igual a lo que ocurre en el síndrome Brugada, pero no llega a cerrarse sino que permanece abierto; por lo tanto, el efecto es todo lo contrario del caso anterior, en que había menos sodio en la fase I del potencial de acción, porque el canal se cerraba antes de tiempo. En este caso, entra más sodio a la célula, porque, en la fase I y en la fase II del potencial de acción, el canal de sodio permanece abierto y deja que entre sodio a la célula, de tal modo que el desequilibrio se produce a favor del sodio y no contra él, como ocurre en el síndrome Brugada.

El efecto de administrar fármacos antiarrítmicos en el síndrome del QT largo tipo 3 es todo lo contrario de lo que ocurre en el síndrome Brugada, en el cual el aspecto electrocardiográfico empeora. La administración de flecainida, en el síndrome del QT largo tipo 3, normaliza el intervalo QT, porque cierra el canal que había permanecido anormalmente abierto, debido a la mutación. Esto es completamente distinto de lo que ocurre en el síndrome Brugada, en el cual la flecainida tiene el efecto contrario, porque cierra aún más el canal y empeora el aspecto electrocardiográfico.

El resultado final es el mismo, porque, tanto en el síndrome Brugada como en el síndrome del QT largo, aparecen arritmias ventriculares porque se crean gradientes eléctricos dentro de las células cardíacas. En el síndrome del QT largo, esto se debe a que unas células tienen la repolarización prolongada, por lo que el potencial de acción también es de duración prolongada; otras, en cambio, tienen un potencial de acción normal, lo que crea un gradiente eléctrico, y donde hay gradiente puede “saltar la chispa” y desencadenar una arritmia. En el síndrome Brugada ocurre exactamente lo mismo: hay un gradiente eléctrico, pero se debe a que unas células tienen la repolarización acortada por la falta de sodio en la fase I y por el predominio del potasio en esa misma fase.

Un jefe que tuve en Francia propuso la siguiente solución al problema: puesto que los pacientes con síndrome Brugada son, en general, hombres de 40 años y los pacientes con el síndrome del QT largo en fase 3 son mujeres de 20 años, habría que casar a los hombres con Brugada con las mujeres con síndrome del QT largo; así se compensarían y tendrían hijos normales.

Datos clínicos
Los últimos datos clínicos de que disponemos se publicarán próximamente en Circulation. Se estudiaron 334 pacientes con el ECG característico; la mayoría de ellos (255) eran varones, 79 eran mujeres; la edad media en el momento del diagnóstico, es decir, en el momento en que se describe el primer ECG anormal, era de 40 años.

Los pacientes se dividieron en tres grupos según su presentación clínica:

  • 71 pacientes se identificaron con el síndrome después de haber sufrido un episodio de muerte súbita abortada.
  • 73 se identificaron durante el estudio de un episodio de síncope de origen desconocido, durante el cual se descubrió el primer ECG anormal.
  • 190 pacientes no tenían historia cardíaca previa, es decir, eran pacientes asintomáticos. La mayoría de estos casos se descubre al efectuar el estudio familiar de los pacientes con el síndrome Brugada, ya que en todos ellos se estudian los parientes de primer grado, pero también hay pacientes en los que aparece como un hallazgo al realizarse un ECG preoperatorio o una revisión electrocardiográfica de rutina.

En 252 pacientes se hizo estudio electrofisiológico y la mitad de ellos, aproximadamente, fueron inducibles. En la inducibilidad, en el estudio electrofisiológico, se encontró:

  • que fue mucho más alta en los pacientes recuperados de muerte súbita, hasta 83%,
  • que fue menor en los pacientes con síncope, 68%, pero todavía muy alta,
  • que se observó en sólo una tercera parte de los pacientes asintomáticos,
  • que una excepción dentro de la serie la constituyó un paciente asintomático en quien se indujo fibrilación ventricular con extraestímulo ventricular.

Se hizo un seguimiento de los tres grupos de pacientes, para determinar la recurrencia de episodios, definida por la aparición de muerte súbita o fibrilación ventricular documentada. No se consideró recurrencia si sólo había síncopes o taquicardias no sostenidas.

  • 62% de los pacientes con muerte súbita previa tuvieron un nuevo episodio de muerte súbita o fibrilación ventricular documentada, en un seguimiento de 5 años, aproximadamente. O sea, en este grupo de pacientes hubo un nivel de recurrencia muy alto.
  • En los pacientes con síncope previo, la recurrencia fue de 19%, es decir, uno de cada cinco pacientes, a 2 años y medio de seguimiento, presentó muerte súbita o fibrilación ventricular documentada.
  • Por último, entre los pacientes asintomáticos, hubo 9%, es decir, uno de cada 11 pacientes, que tuvieron muerte súbita o fibrilación ventricular documentada, a los dos años y medio de seguimiento. Estamos hablando de pacientes de 40 años de edad, sin cardiopatía estructural, que solamente tienen el hallazgo de un ECG anormal.

En los pacientes con muerte súbita previa, la inducibilidad de arritmias ventriculares es de alto valor pronóstico para la aparición de nuevos episodios en el seguimiento, pero, como ya se dijo, 83%, es decir la gran mayoría de los pacientes de este grupo, eran inducibles, por lo que no es raro que la gran mayoría de los episodios del seguimiento ocurran en pacientes inducibles. Sin embargo, la presencia de un ECG basal anormal, o sólo anormal después de ajmalina, no tuvo ninguna influencia en el pronóstico.

En los pacientes con síncope ocurre exactamente lo mismo. Sin embargo, lo más llamativo es lo que ocurre en los pacientes asintomáticos, ya que sólo una tercera parte de ellos eran inducibles y, sin embargo, la gran mayoría de los episodios arrítmicos se concentraba en ellos, lo que resulta de mucha importancia.

Más aún, todos los episodios del seguimiento ocurrieron en pacientes con ECG basal anormal. En los pacientes que sólo tenían un ECG anormal después del uso de fármacos antiarrítmicos no hubo ningún episodio en el seguimiento; esto es muy importante en el manejo de estos pacientes. En un pariente de un paciente con el síndrome Brugada, cuyo ECG basal es normal y está asintomático, no hay nada que hacer, porque su riesgo de arritmias ventriculares es muy bajo; en cambio, si a pesar de ser asintomático tiene un ECG basal anormal, el riesgo de arritmias en el seguimiento es importante y necesita protección.

Conclusiones

  • El síndrome de bloqueo de rama derecha, elevación de segmento ST y muerte súbita es una entidad claramente distinguible, genéticamente determinada y causada por mutaciones en el canal de sodio cardíaco.
  • En los pacientes sintomáticos, la recurrencia es muy alta, independientemente del síntoma que hayan presentado o de las características electrocardiográficas.
  • Casi todos los pacientes son inducibles y quizás los no inducibles tengan un mejor pronóstico, pero todavía es muy pronto para plantearlo.
  • Al parecer, el único tratamiento que es eficaz y que debe hacerse en forma casi obligatoria, en los pacientes sintomáticos, es un desfibrilador implantado.
  • En los pacientes asintomáticos que tienen un ECG basalmente anormal se debe hacer un estudio electrofisiológico, y todos los inducibles deben recibir un desfibrilador.

La prueba de la ajmalina se debe realizar sólo con fines diagnósticos, no para determinar el pronóstico. Si lo que interesa saber es quién está afectado y quién no, la ajmalina es una buena arma para saberlo, pero la presencia de un ECG basal normal, o sólo anormal después de ajmalina, identifica a un grupo de buen pronóstico, de modo que los pacientes con ECG basal normal no necesitan estudio.

El primer paciente en el que se diagnosticó el síndrome, en 1986, aún vive, tiene un desfibrilador y ha presentado múltiples episodios de fibrilación ventricular en su vida. Este paciente, cada vez que presentaba una angina, tenía una muerte súbita y, cuando tenía fiebre, su padre lo llevaba inmediatamente al hospital, porque sabía que iba a tener un paro cardíaco. En esa época describimos las características clínicas y electrocardiográficas.

Durante estos diez años se ha avanzado mucho en el conocimiento de la electrofisiología básica de estas alteraciones y de su pronóstico, y se ha establecido la necesidad de implantar desfibriladores en los pacientes sintomáticos.

También se ha aprendido mucho acerca de la genética, desde que se describió la primera mutación y sus efectos en los canales sódicos afectados. En el futuro, la manipulación genética permitirá formular tratamientos no tan sintomáticos como los de ahora, que pretenden ser preventivos de la muerte súbita, sino un tratamiento más etiológico para intentar resolver la mutación que produce la enfermedad.

Se muestra una foto de los hermanos Brugada, en la que aparecen el que habla, Pedro, que está en Bélgica, y Ramón, que está en Houston, Estados Unidos, y que es el que hace el test genético en estos pacientes.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el XIX Congreso Chileno de Medicina Intensiva, Pucón, 31 de octubre al 3 de noviembre de 2001.
Comité Organizador: Dr. Sergio Gálvez, Presidente de la Sociedad, Dr. Sebastián Ugarte, Secretario Ejecutivo del Congreso, Dr. Jaime Pinto, Coordinador Regional.

Editor científico en Medwave: Dr. Sebastián Ugarte.

Expositor: Josep Brugada[1]

Filiación:
[1] Hospital Clínic, Barcelona, España

Citación: Brugada J. Brugada syndrome. Medwave 2002 Abr;2(3):e1323 doi: 10.5867/medwave.2002.03.1323

Fecha de publicación: 1/4/2002

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