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Congresos
Medwave 2005 Abr;5(4):e1401 doi: 10.5867/medwave.2005.04.1401
Alteraciones de las fosfatasas alcalinas en pediatría
Changes in alkaline phosphatase in pediatrics
Verónica Mericq
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XII Congreso Chileno de Osteología y Metabolismo Mineral, realizado en Santiago los días 23 y 24 de abril de 2004. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Osteología y Metabolismo Mineral.


 
Introducción

Las fosfatasas alcalinas (FA) pueden ser de origen específico o inespecífico; las específicas se producen en el intestino, placenta y en las células germinales y son codificadas por tres genes que están en racimo, en el mismo cromosoma, muy cercanos. Las FA no específicas son las que se derivan del hueso, hígado y riñón; son codificadas por el gen de las FA no específicas tisulares (que está en un cromosoma distinto al gen de las FA específicas) y circulan como un homodímero, pero en la célula se ubican en la superficie celular, como un homotetrámero que se ancla a los glicanos de los fosfatidilinositoles de la membrana celular, a través de la porción carboxi terminal.

Las FA no específicas de origen óseo tienen las siguientes funciones:

  • unen el colágeno tipo I, preparando a la matriz esquelética para que se mineralice y deposite calcio y fósforo en forma de hidroxiapatita;
  • hidrolizan el fosfato orgánico, aumentando la concentración de fosfato inorgánico, lo que facilita el depósito de fosfato cálcico en forma de hidroxiapatita;
  • transportan, a su vez, fosfato inorgánico y calcio a la célula y, por otro lado, inactivan el pirofosfato y otros inhibidores de la mineralización, al suprimir la molécula fosfato de la hidroxiapatita.

La función de las FA de origen hepático es catabolizar la reacción piridoxal 5’ fosfato a piridoxal, que es esencial para la síntesis de ácido gamaaminobutírico neural, neurotransmisor inhibitorio que, cuando se encuentra en bajas concentraciones, causa convulsiones; por tanto, si no hay cantidades adecuadas de piridoxal, disminuyen los niveles de ácido gamaaminobutírico y se puede desencadenar este tipo de crisis.

Hipofosfatasia

La hipofofatasia es un desorden autosómico recesivo, causado por una mutación del gen que codifica para las FA no específicas, que se traduce en una disminución de la actividad de estas enzimas y, por ende, una acumulación de sustratos endógenos como el pirofosfato, el piridoxal 5’ fosfato y la fosfoetanolamina. De esa manera, se produce una mineralización defectuosa, por la imposibilidad de aumentar el fosfato en la matriz para el depósito de hidroxiapatita, y se acumula osteoide.

Existen diferentes formas clínicas de hipofosfatasias, que aunque son poco frecuentes, es importante saber reconocerlas. Entre ellas están la forma perinatal, del lactante, infantil, adulta, la odontohipofosfatasia y la pseudohipofosfatasia.

La hipofosfatasia perinatal es generalmente letal y se caracteriza por osteopenia grave y fracturas graves, pero es poco frecuente.

La forma lactante aparece en los primeros seis meses de vida y se caracteriza por anorexia, retraso del crecimiento, craneosinostosis, convulsiones por falta de piridoxal, hipotonía, constipación, hipercalcemia, hipercalciuria y hallazgos radiológicos de raquitismo. En 50% de los casos, el paciente muere por falla respiratoria en los primeros meses, cuando se diagnostica.

La forma infantil tiene hallazgos clínicos variables, de distinta gravedad, desde anomalías de los dientes deciduales, en forma exclusiva, hasta un cuadro clínico y radiológico compatible con raquitismo; es decir, sus formas de presentación son ampliamente heterogéneas.

La forma adulta puede ser subclínica, sin que se haga el diagnóstico o llegando a él por el hallazgo, en el perfil bioquímico, de niveles de FA francamente bajos, o bien, al estudiar a un niño cuyos padres han tenido pérdidas dentales prematuras, encontrándose en todos ellos niveles bajos de FA, asociados con susceptibilidad a fracturas y pseudogota.

La hipofosfatasia de tipo dental produce solamente una periodontitis.

La pseudohipofosfatasia tiene fenotipo y bioquímica similar a la hipofosfatasia infantil, pero, en este caso, la actividad de las FA in vitro es normal; in vivo, las FA no específicas son secuestradas por la célula, por lo que no están en la superficie celular y no pueden cumplir su labor.

El laboratorio, en la hipofosfatasia, se caracteriza por lo siguiente:

  • disminución de las FA totales y de su fracción ósea;
  • aumento del pirofosfato y del piridoxal 5’fosfato a cifras 10 a 20 veces por sobre lo normal;
  • aumento de la excreción urinaria de fosfoetanolamina;
  • aumento del pirofosfato entre dos a cinco veces los valores normales;
  • a diferencia del raquitismo, el fosfato y calcio están normales; incluso, el calcio puede estar aumentado;
  • la hipercalcemia es frecuente en la forma perinatal e infantil;
  • los valores de hormona paratiroídea son normales.

La terapia específica aún no existe; el trasplante de médula ósea está en investigación y ya se han comunicado dos casos, con beneficios modestos en el seguimiento a corto plazo. Es importante evitar la administración de vitamina D, porque se va a producir hipercalcemia; es decir, no hay que confundir esta enfermedad con el raquitismo.

En los neonatos con hipercalcemia se podría usar bifosfonatos o calcitonina, con una respuesta transitoria, a corto plazo, porque no estamos actuando sobre la etiología; por otra parte, la administración de fósforo podría mejorar los síntomas y aliviar parcialmente el raquitismo, en algunos niños con enfermedad moderada.

Hiperfosfatasia

Hay hiperfosfatasias fisiológicas, que se ven en la pubertad y el embarazo, de modo que es importante conocer los niveles normales en esta época; e hiperfosfatasias que ocurren en circunstancias claramente patológicas, como las que se ven en respuesta a lesiones esqueléticas o hepatobiliares, las hiperfosfatasias transitorias, las benignas de origen familiar, la enfermedad de Paget juvenil y las idiopáticas.

Para hablar de hipo o hiperfosfatasias es necesario conocer los niveles normales de FA y saber que, hasta el fin de la primera infancia, las niñas y los niños tienen niveles similares, pero, como las niñas comienzan y terminan la pubertad un poco antes que los hombres, por su desarrollo puberal asincrónico, en ese período se produce un aumento de las FA, que en los niños se mantiene por períodos un poco más largos que en las niñas.

La hiperfosfatasia por respuesta a lesiones esqueléticas se puede deber a varias causas; entre ellas está el raquitismo, que se puede presentar por deficiencia de calcio, ya sea por anomalías de la vitamina D u otras; por mala absorción o por falta de fósforo (raquitismo ligado al X, síndrome de Fanconi, autosómico dominante, etc.). Las neoplasias óseas y las metástasis óseas también van a producir un franco aumento de las FA por una lesión esquelética, al igual que la osteogénesis imperfecta, la displasia fibrosa poliostótica, la osteolisis hereditaria y la fibrosis quística.

La osteolisis hereditaria es un cuadro pediátrico poco frecuente, cuyo diagnóstico no es tan fácil como en los otros cuadros y se puede presentar en dos formas: una es la hiperfosfatasia expansible esquelética, que es autosómica dominante y se caracteriza por la presencia de sordera, pérdida prematura de dientes, ensanchamiento hiperostótico de los huesos largos que causa dolor en las falanges de las manos, con remodelamiento óseo acelerado e hipercalcemias episódicas. Su etiología es la duplicación del gen del RANK, que es un receptor que activa la diferenciación de los osteoclastos.

La osteolisis expansiva familiar es otra forma de osteolisis hereditaria, que se caracteriza por lesiones osteolíticas grandes, con adelgazamiento de la cortical de los huesos largos y brotes de hipercalcemia. La etiología, en este caso, es la mutación del péptido señal del gen del RANK, que es el gen codificante del receptor del factor nuclear KAPPAB. El RANK es esencial en la formación de osteoclastos y es una proteína de transmembrana que actúa como receptor, recibe una señal y genera una transducción de señales. En ambas enfermedades alélicas se produce un aumento de la actividad osteoclástica del esqueleto que lleva a zonas focales de recambio aumentado.

El precursor del osteoclasto expresa este receptor RANK y el ligando del RANK estimula su actividad. Por otro lado, los osteoblastos o las células estromales secretan osteoprotegerina, que inhibe la actividad de este receptor; si éste se estimula, se produce un aumento de la diferenciación del precursor de osteoclastos hacia los osteoclastos, aumenta su actividad y, por tanto, el recambio óseo.

Entre las hiperfosfatasias que no se deben a una lesión esquelética está la hiperfosfatasia transitoria, que se describió por primera vez en 1953; después aparecieron sólo casos esporádicos. Esta condición se presenta en niños de 5 años, con una mediana de 16 meses, o sea, son niños pequeños, lactantes o preescolares. La etiología aún se desconoce; sus síntomas son variables y con frecuencia se detecta al realizar un perfil bioquímico y encontrar un aumento de las FA, en un niño que puede estar sano o presentar diversas manifestaciones de corta duración, de tipo gastrointestinal, neurológico, respiratorio, etc.

En este cuadro no hay enfermedad hepática ni ósea, ni en la clínica ni en el laboratorio, hecho muy importante para atribuir el alza de las FA a una causa transitoria. Hay aumento de la actividad de las fosfatasas alcalinas óseas y hepáticas, como parte de un proceso autolimitado, y se retorna a los valores normales en dos a cuatro meses. Los niveles más altos comunicados han sido de alrededor de 7.500 U y lo más llamativo es que el niño no manifiesta sintomatología ósea ni hepática importante, como para explicar estas cifras.

Los siguientes casos ayudarán a la comunidad pediátrica a recordar esta etiología. Se trata de tres pacientes de sexo masculino y una de sexo femenino, en los que se hizo el diagnóstico entre los 9 meses y los 2 años 4 meses de edad. Tres de ellos tenían diarrea prolongada, de dos a siete meses de duración, sin una causa específica, asociada con un deterioro de la curva pondoestatural. La niña tuvo una infección respiratoria baja.

Todos estos niños habían recibido la profilaxis habitual con vitamina D y sus valores de FA estaban entre 2.943 y 11.170, claramente patológicos; la PTH estaba dentro de rangos normales (PTH molécula intacta) y las isoenzimas estaban aumentadas, tanto la fracción ósea como la hepática. En todos ellos, las FA se normalizaron dentro de los tres meses siguientes y hubo recuperación pondoestatural, no encontrándose la etiología del cuadro digestivo y respiratorio.

La hiperfosfatasia benigna familiar es otro tipo de hiperfosfatasia benigna, pero patológica. La primera comunicación fue de Wilson, en 1979, en el NEJM; también es de tipo autosómico dominante, con aumento de la fracción ósea, hepática e intestinal de las FA, cuyos valores pueden llegar a 2.000; los más frecuentes están entre 500 y 700. Normalmente, hay un aumento de la fracción intestinal secretada en los individuos con sangre de tipo B o 0, de modo que en ellos el nivel de corte es un poco más elevado. Se debe descartar una causa hepatobiliar, para lo cual se deben solicitar enzimas hepáticas, como gamaglutamintranspeptidasa y 5’ nucleotidasa, o una enfermedad ósea; en caso de duda se debe realizar un cintigrama óseo, que en esta enfermedad debe salir normal. Para hacer el diagnóstico de hiperfosfatasia familiar, uno de los padres debe estar afectado y no debe haber enfermedad hepática (descartada por las enzimas) ni ósea (descartada por el cintigrama). Es un cuadro benigno, que no se traduce en alteración del esqueleto.

La hiperfosfatasia idiopática es una enfermedad ósea muy rara y corresponde a la forma congénita autosómica recesiva de la enfermedad de Paget, caracterizada por alto recambio óseo. Los niños afectados son normales al nacer y luego presentan malformaciones óseas progresivas difusas, como fracturas, aplastamiento vertebral, cifosis, protrusión acetabular, alargamiento del cráneo y sordera, asociadas con un alto recambio óseo y, por tanto, valores elevados de FA. Hay gran heterogeneidad fenotípica, que va desde una grave deformidad en la infancia hasta formas de presentación más tardía, con deformidades mínimas. La terapia con pamidronato endovenoso de corta duración disminuye los marcadores de recambio y los síntomas.

La etiología de este cuadro consiste en mutaciones homocigotas inactivantes del gen que codifica para la osteoprotegerina, que es secretada por los osteoblastos y las células estromales para inhibir el RANK. Por lo tanto, al disminuir esta proteína por las mutaciones inactivantes, se estimula la vía del RANK y la diferenciación osteoclástica y nuevamente aumenta el recambio óseo. La sobreexpresión de la osteoprotegerina puede llevar a osteopetrosis, que es un cuadro diferente.

Resumen

Hay fosfatasas alcalinas específicas y no específicas. La mayoría de las que nosotros medimos corresponden a las no específicas óseas, hepáticas e intestinales; sus niveles se deben comparar con los rangos de referencia para la edad y la condición fisiológica.

Es importante recordar que en el niño, en la pubertad y en la primera infancia, los valores son más altos que en la adultez.

Existen anomalías puras de las fosfatasas alcalinas; por tanto, siempre se debe descartar las alteraciones hepatobiliares y esqueléticas, y, finalmente, catalogar el cuadro como de tipo benigno y transitorio.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XII Congreso Chileno de Osteología y Metabolismo Mineral, realizado en Santiago los días 23 y 24 de abril de 2004. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Osteología y Metabolismo Mineral.

Expositora: Verónica Mericq[1]

Filiación:
[1] Endocrinóloga infantil, Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI), Universidad de Chile, Santiago, Chile

Citación: Mericq V. Changes in alkaline phosphatase in pediatrics. Medwave 2005 Abr;5(4):e1401 doi: 10.5867/medwave.2005.04.1401

Fecha de publicación: 1/5/2005

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