Uso de antibióticos en infusión continua

En el último tiempo ha surgido una serie de dudas sobre la utilidad de la administración en infusión continua de ciertos antibióticos, especialmente vancomicina y algunos betalactámicos. En la literatura disponible a partir de los años 90 se encuentra evidencia que sugiere que si la vancomicina se administra de esta forma, se podría mantener la concentración del fármaco por encima de la concentración inhibitoria mínima, necesaria para la eliminación del patógeno, por un tiempo prolongado. Los primeros trabajos que apuntaron en este sentido eran experimentales, pero después se publicó evidencia proveniente de trabajos clínicos (1, 2, 3, 4).

Vancomicina en infusión continua

En 1996 apareció la primera publicación en que se comparó la administración de vancomicina en infusión continua con la dosificación convencional, en pacientes con sospecha de infección o infección documentada por grampositivos; los autores concluyeron que existían mecanismos farmacodinámicos equivalentes y que las variaciones en la concentración de la droga, que se observó en ambos regímenes, era menor en el de infusión continua, lo que sería un punto a favor; y destacaron la necesidad de llevar a cabo mayores estudios al respecto (5).

En contraposición a lo anterior, en 1998 apareció otra publicación sobre la infusión continua de vancomicina en infecciones por estafilococo resistente a meticilina, en dosis de 500 mg cada 6 horas, en comparación con 2 gramos en 24 horas en pacientes de una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI); los autores observaron una mejoría en términos de función orgánica y recuento de glóbulos blancos, pero la evolución final de la enfermedad no se modificó (6).

En el mismo año otro grupo determinó la actividad bactericida de vancomicina intermitente versus su administración continua en infecciones por estafilococo resistente y enterococo, y encontró que esta última modalidad no incrementaba en forma significativa la acción del fármaco, por lo que los autores concluyeron que su uso de rutina no es recomendable, sino solamente en infecciones en que se pesquisen colonias con susceptibilidad disminuida al agente, en las cuales sí habría cierto efecto beneficioso (7).

En 2000 se publicó un estudio en el que se comparó la farmacodinamia de la vancomicina en dos modalidades de administración: 1 gramo cada 12 horas versus 1 gramo cada 24 horas, en voluntarios sanos en los que se evaluó posteriormente la actividad bactericida del suero. Se encontró que en pacientes con función renal normal la modalidad de administración con intervalo de 12 horas era más apropiada, tanto para estafilococo coagulasa negativo como para otros estafilococos, con concentraciones inhibitorias mínimas cercanas a cuatro (8).

En un estudio multicéntrico aleatorio, publicado en 2001, se evaluó la infusión continua versus intermitente en 119 pacientes portadores de infección grave por estafilococo resistente; se concluyó que ambas modalidades tenían resultados clínicos y de seguridad similares, por lo tanto, se estableció que la infusión continua puede ser una alternativa eficaz en relación a su costo, ya que permite alcanzar mas rápido las concentraciones objetivo de 20 a 25 mg/L, requiere menor número de muestras para monitorizar la terapia y reduce los costos en 23% (9).

En otro estudio, publicado en 2002, en que se evaluó el uso de vancomicina en una dosis diaria versus dos dosis al día, no se encontraron diferencias significativas en la respuesta clínica de los pacientes ni en la presencia de efectos adversos (10).

Byl y sus colaboradores evaluaron la penetración de vancomicina en el líquido pleural bajo dos modalidades de administración, continua e intermitente. Encontraron que las áreas bajo la curva de concentración-tiempo, en sangre y exudado pleural resultaron idénticas, pero la primera logró que las concentraciones en el líquido pleural fuesen más sostenidas en el tiempo. En este trabajo, al igual que en algunos de los ya mencionados, se señala que no se pueden extraer conclusiones categóricas sobre la mejor modalidad de administración y que hay una tendencia a preferir el uso de infusión continua, pero no existe evidencia sólida que la respalde (11).

Betalactámicos en infusión continua

Sobre la administración de betalactámicos en infusión continua también existe abundante información, de la que deriva una situación similar a la descrita para vancomicina, como se desprende del siguiente análisis.

En un estudio reciente, en el que se evaluó la administración de betalactámicos en infusión continua en pacientes de una Unidad de Cuidados Intensivos con infección pulmonar por Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii, se encontró que con cefipime, aztreonam, ceftazidima y piperacilina-tazobactam era menos probable alcanzar los objetivos farmacodinámicos utilizando monoterapia (12). En este sentido, si bien hay algunas comunicaciones que hablan de eficacia, o de pequeñas ventajas de la infusión continua en el manejo de infecciones graves, como es el caso de las causadas por P. aeruginosa y A. baumannii, esta modalidad podría ser deletérea.

Frente a un cuadro grave y frecuente en las UCI, que es la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM), un grupo español planteó la hipótesis de que meropenem en infusión continua es más eficaz que en administración intermitente para mantener los niveles del fármaco por sobre la concentración inhibitoria mínima en forma estable. Para comprobar esto, este grupo evaluó la eficacia de meropenem en infusión continua para controlar la NAVM causada por bacilos gramnegativos, mediante un estudio de cohorte retrospectivo, en el que comparó el esquema meropenem 1gramo en 30 minutos cada 6 horas, con la administración de 1gramo en 360 minutos cada 6 horas, que se consideró como infusión continua pese a que implica que hay intervalos de 3 horas libres de infusión de droga; en ambos regímenes se asoció tobramicina en dosis de 7 mg/k/día y ambas ramas fueron comparables, tanto en tipo de pacientes como en etiologías de la NAVM. Los resultados mostraron diferencias significativas en la tasa de curación, que fue 90,4% para la “infusión continua” y 59,5% para la infusión intermitente, diferencia que resultó de mayor magnitud en las NAVM por P. aeruginosa que en las causadas por otras etiologías (84,6% versus 40% (13).

Considerando la evidencia que señala la eficacia bactericida tiempo-dependiente de los betalactámicos, la importancia de este estudio consiste en que demuestra que los resultados del tratamiento de la NAVM con meropenem son más favorables cuando se administra el fármaco en infusión continua que en forma intermitente, sobre todo cuando la etiología es Pseudomona aeruginosa, que es de peor pronóstico que otros patógenos: las tasas de curación observadas, de 29% a 37% y 45% a 65%, respectivamente, avalan esta conclusión. Esto, sin dejar de lado los siguientes aspectos: las limitaciones propias del carácter retrospectivo del estudio de cohorte; la falta de comparación apropiada con otros regímenes antibióticos utilizados en la Unidad, lo que se resolvió parcialmente por el hecho que los grupos no tenían diferencia significativa en las características básicas o en la gravedad de la NAVM; el hecho de que no se midieron las concentraciones séricas del fármaco; el pequeño tamaño de la muestra y, finalmente, el hecho que los resultados de este tipo de estudios dependen de la susceptibilidad local y por tanto varían de una UCI a otra: por ejemplo, en Chile el perfil etiológico es diferente al del estudio mencionado y se caracteriza por mayor presencia de A. baumannii en las NAVM.

Los autores concluyeron que meropenem en infusión continua puede ser clínicamente más eficaz que administrado en forma intermitente en el control de NAVM por bacilos gramnegativos, y que se requieren estudios aleatorios para confirmar estos hallazgos, es decir, para adoptar la infusión continua de antibióticos como modalidad terapéutica de primera elección se requiere mayor investigación. Actualmente en Chile no existen protocolos comparativos sobre este tema, lo que constituye un área de desarrollo potencial.

Referencias

• Brinquin L et al. Continuous infusion of vancomycin in post-neurosurgical staphilococcal meningitis in adults. Presse Med 1993 Nov 20; 22(36):1815-7.
• Conil JM et al. Continuous administration of vancomycin in patientes with severe burns. Presse Med 1994 Nov 5 ; 23(34):1554-8.
• Borderon JC et al. Continuous infusion of vancomycin durong the neonatal period. Pathol Biol (Paris) 1994 May; 42(5):525-9.
• Joyrdan C et al. Adequate intrathecal diffusion of teicoplanin after failure of vancomycin in continuous infusion in threecases of shunt associated meningitis. Pathol Biol (Paris) 1996 May; 44(5):389-92.
• James JK, Palmer SM, Levine DP, Rybak MJ. Comparison of conventional dosing versus continuous-infusion vancomycin therapy for patients with suspected or documented gram-positive infections. Antimicrob Agents Chemother. 1996 Mar; 40(3):696-700.
• Di Filippo A, De Gaudio AR, Novelli A, Paternostro E, Pelagatti C, Livi P, Novelli GP. Continuous infusion of vancomycin in methicillin-resistant staphylococcus infection. Chemotherapy. 1998 Jan-Feb;44(1):63-8.
• Klepser ME, Patel KB, Nicolau DP, Quintiliani R, Nightingale CH. Comparison of bactericidal activities of intermittent and continuous infusion dosing of vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. Pharmacotherapy. 1998 Sep-Oct 18 (5):1069-74.
• Lacy MK, Tessier PR, Nicolau DP, Nightingale CH, Quintiliani R. Comparison of vancomycin pharmacodynamics (1 g every 12 or 24 h) against methicillin-resistant staphylococci. Int J Antimicrob Agents. 2000 Jun; 15(1):25-30.
• Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, Rauss A, Pean Y, Misset B, Thomas F, Timsit JF, Similowski T, Mentec H, Mier L, Dreyfuss D. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Sep; 45(9):2460-7.
• Cohen E, Dadashev A, Drucker M, Samra Z, Rubinstein E, Garty M. Once-daily versus twice-daily intravenous administration of vancomycin for infections in hospitalized patients. J Antimicrob Chemother. 2002 Jan;49 (1):155-60.
• Byl B, Jacobs F, Wallemacq P, Rossi C, de Francquen P, Cappello M, Leal T, Thys JP. Vancomycin penetration of uninfected pleural fluid exudate after continuous or intermittent infusion. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Jun;47 (6):2015-7.
• Frei CR, Burgess DS. Continuous infusion beta-lactams for intensive care unit pulmonary infections. Clin Microbiol Infect. 2005 May;11(5):418-21.
• Lorente L, Lorenzo L, Martín MM, Jiménez A, Mora ML. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Ann Pharmacother. 2006 Feb; 40(2):219-23. Epub 2006 Jan 31.