Clasificación de las inmunodeficiencias

1. Inmunodeficiencias primarias que afectan el sistema de los anticuerpos
Este diagnóstico se plantea en aquel paciente que tiene neumonías, rinosinusitis y diarreas a repetición.

La tríada de infección pulmonar, principalmente neumonías bacterianas, compromiso del tracto respiratorio alto, especialmente sinusitis, y algunas veces diarrea por Giardia lamblia debe llevar a pensar que el enfermo puede tener un defecto de los anticuerpos. Este tipo de defecto tiene un espectro muy amplio, pero lo más frecuente es la deficiencia selectiva de IgA y la deficiencia selectiva de producción de anticuerpos contra los polisacáridos bacterianos.

2. Inmunodeficiencias celulares avanzadas
Estos son los conocidos “niños de burbuja”, que han sido transplantados con médula y que en algunos casos logran mantenerse perfectamente sanos. Sin embargo, aquí el trastorno inmunológico de anticuerpos está estrechamente relacionado con un defecto celular, como ocurre, por ejemplo, en la candidiasis mucocutánea, el síndrome de Wiscott-Aldrich, el síndrome de Di George, etc.

3. Trastornos de la fagocitosis
El trastorno de la fagocitosis, es decir de la función del macrófago, se debe sospechar principalmente ante la presencia de neumonías a repetición más infecciones cutáneas que se caracterizan por ser impétigos muy severos, los que provocan verdaderos cráteres en la piel, de tipo estafilocócico.

Por tanto, en los defectos de la fagocitosis, la combinación habitual es de pulmón con piel y en los trastornos de anticuerpos es pulmón, sistema intestinal y rinosinusal; en cambio, en los defectos de la inmunidad celular hay una susceptibilidad mayor a agentes como Cándida, Citomegaluvirus y Pneumocystis carynii, agentes poco usuales que el organismo debería ser perfectamente capaz de erradicar.

Patologías no inmunológicas que se asocian a infecciones recurrentes

Hay patologías bastante frecuentes que explican el trastorno inmunológico y la presencia de infecciones recurrentes:

• la prematurez
• la desnutrición
• el síndrome nefrótico
• los procesos tumorales como leucemia o histiocitosis
• el síndrome de Down, que prácticamente siempre tiene un trastorno inmunológico asociado
• las enfermedades metabólicas
• el uso de terapia inmunosupresora
• la esplenectomía
• las alteraciones de barrera, como es el caso del paciente asmático mal manejado, que va a presentar infecciones por el defecto ciliar y por las características del mucus, más que por un problema inmunológico.

Entre los mecanismos de defensa existe una barrera inmunológica llamada inmunidad innata que no necesita el desarrollo de memoria inmunológica. Es una barrera que funciona frente a cualquier agente infeccioso que entre al organismo y está dada básicamente por los macrófagos.

Cuando entra cualquier microbio, se pone en contacto con el macrófago, el cual libera de inmediato dos factores fundamentales para la defensa contra la agresión bacteriana: el interferón gamma (IFNgamma) y la interleukina 12 (IL-12). Estos son los elementos de seguridad que tiene el organismo para defenderse contra cualquier agente que intente penetrar dentro de él.

Si esta barrera de inmunidad innata queda sobrepasada, entra en juego la inmunidad adaptativa, que son los linfocitos T. El macrófago informa al linfocito T, por medio de la liberación de IFNgamma e IL-2, que debe convertirse en un linfocito citotóxico, pero también puede producir IL-4, para transformarlo en linfocito B productor de anticuerpos, o bien el IFNgamma va a actuar nuevamente sobre el macrófago, para darle más eficiencia y eliminar así el agente agresor.

Adelantos en el estudio y manejo

En las inmunodeficiencias, especialmente las avanzadas, lo que se hacía antiguamente en forma habitual era un estudio cuantitativo, es decir, en el niño con infecciones recurrentes se medía, por citometría de flujo, la cantidad de linfocitos T o B; si estaban normales, se suponía que la inmunidad estaba bien y si estaban alterados, se decía que correspondía a un defecto de la cantidad de linfocitos circulantes.

Hoy, en todas partes del mundo se intenta determinar lo que ocurre entre la membrana y el núcleo. Antes, se determinaba si existía o no un déficit sólo cuantificando las poblaciones CD4 o CD8, sobre la base de sus receptores; actualmente, la biología molecular pretende ubicar el defecto en la transmisión de la señal de la membrana hacia el núcleo.

Por ejemplo, en todas las inmunodeficiencias que van a transplante de médula, se debe determinar si son combinadas avanzadas, en las cuales hay un defecto de la tirosina, es decir, del mensaje que va de la membrana al núcleo. Ya se están diagnosticando deficiencias muy precisas como, por ejemplo, de IL-7. Por tanto, el tratamiento actual es un transplante de médula, pero a futuro va a consistir en la inserción del gen alterado.

En el rubro de los defectos inmunológicos asociados a anticuerpos hay dos entidades que es importante conocer: la deficiencia de subclase de IgG2 y la deficiencia selectiva de la síntesis de anticuerpos contra polisacáridos.

Deficiencia de subclase de IgG2
La IgG2 contiene los anticuerpos contra polisacáridos y, por lo tanto, se manifiesta con infecciones del tracto respiratorio alto, especialmente sinusitis y otitis a repetición. El estudio inmunológico, con la cuantificación normal de inmunoglobulinas, puede demostrar niveles normales de IgG y puede engañar a quien lo solicita, pero si se hace la cuantificación de subclases IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, puede resaltar la falta de IgG2 y así explicar las infecciones intercurrentes.

Deficiencia selectiva de la síntesis de anticuerpos contra polisacáridos
Este defecto se ha reconocido como muy importante en estos últimos años, en niños que frente a algunos agentes infecciosos, en especial neumococo, tienen pésima capacidad para producir los anticuerpos contra polisacáridos.

El cuadro clínico incluye rinosinusitis o neumonías a repetición, pero lo más importante es la presencia de infecciones repetidas del tracto respiratorio alto y bajo e infecciones recurrentes del tracto gastrointestinal. En la práctica personal he visto que son mucho más importantes las infecciones del tracto respiratorio alto.

Habría que sospechar que las infecciones del tracto respiratorio alto pueden deberse a un defecto de la síntesis de anticuerpos específicos contra polisacáridos, en los casos siguientes:

• Pacientes que necesitan tubos de ventilación después de los cinco años de edad; esta respuesta contra el neumococo puede deberse a una inmadurez inmunológica en los primeros años, pero a los cinco ya el niño debería ser capaz de producir una excelente respuesta contra el neumococo.
• Otorrea crónica o recurrente, con o sin tubos.
• Más de cuatro infecciones bacterianas al año, especialmente otitis, sinusitis o neumonías, después de los tres años de vida.
• Dos o más neumonías bacterianas en un lapso determinado.
• Infecciones complicadas, como mastoiditis, absceso cerebral, empiema.
• Sinusitis crónica o recurrente que exija tratamiento profiláctico prolongado con antibióticos.

No se debe estudiar al paciente:

• cuando las infecciones son virales;
• cuando existe una rinitis alérgica mal controlada, aunque es preciso tener cuidado, porque algunas veces la deficiencia selectiva de anticuerpos contra el neumococo está estrechamente asociada a la rinosinusitis alérgica; si la rinosinusitis está bien controlada y el paciente sigue haciendo infecciones, se debe sospechar el trastorno inmunológico asociado;
• en casos de faringitis estreptocócicas;
• cuando hay alteraciones estructurales de la vía aérea;
• en casos de infecciones del tracto urinario.

El estudio se inicia con la medición de las inmunoglobulinas corrientes: IgG, IgM e IgA, y la medición de las subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Por último, se mide la capacidad de producir anticuerpos contra los diez serotipos de estreptococos, mediante la técnica que mide la cantidad de IgG que produce el niño después de recibir la vacuna polivalente Pneumo 23.

Diez por ciento de los pacientes que consultan con infecciones recurrentes corresponden a este tipo de enfermos y, en general, se hace el diagnóstico después de administrar la vacuna Pneumo 23 y demostrar que no hay un incremento de los títulos, al menos contra 50% de los serotipos. Se considera que hay una respuesta eficiente cuando los títulos se incrementan por encima de 1,3 mg/ml. Habitualmente, estos niños consultan con títulos de 0,05, 0,3, 0,4, 0,1, y el que responde aumenta a 3,2, a 1,8, etc.

Por lo tanto, una vez que se administra la vacuna, se miden los anticuerpos y se demuestra que no hay un incremento de los títulos, y además se excluye otra patología, el paciente queda rotulado como portador de un déficit selectivo de anticuerpos específicos contra polisacáridos.

El tratamiento consiste en administrar la vacuna neumocócica. En los Estados Unidos ya está aceptada la nueva vacuna heptavalente, que todavía no se recomienda en Chile, pero es probable que eso ocurra en los próximos meses. Es posible que algunos enfermos con infecciones avanzadas, que no tengan buena respuesta a la vacuna, necesiten un tratamiento con gammaglobulina intravenosa mensual o tratamiento antibiótico profiláctico.

El gran avance, en el estudio de las infecciones recurrentes con trastornos inmunológicos, es la determinación de la deficiencia relativa de anticuerpos, la que explica muchos casos de rinosinusitis a repetición.

El segundo gran avance actual es la posibilidad de demostrar la presencia de un trastorno inmunológico específico en los pacientes que tienen una alta susceptibilidad a micobacterias. Antiguamente, 50% de los pacientes con diseminación de la vacuna BCG o de micobacterias atípicas se podían catalogar dentro de un trastorno inmunológico específico como, por ejemplo, una inmunodeficiencia combinada avanzada, una enfermedad granulomatosa crónica o un déficit de linfocitos T cuantificable. Sin embargo, en el 50% restante no se lograba detectar la falla inmunológica

El gran adelanto actual se debe al grupo francés, que logró determinar que estos pacientes tienen un defecto de las citoquinas causantes de la inmunidad innata: IFNgamma o IL-12. Hoy se sabe que existe todo un espectro de pacientes que tienen una alta susceptibilidad a tener diseminación de la vacuna BCG o de una micobacteria atípica, debido a distintas mutaciones (se conocen 6 a 8) que ocurren en los receptores de IFNgamma o de la IL-12.

Por ejemplo, en los pacientes con un defecto importante del receptor de IFNgamma se produce una diseminación de la vacuna BCG o de micobacterias atípicas que es prácticamente intratable antes de los tres años de edad. Si no se hace rápidamente el diagnóstico y el tratamiento, mediante un transplante de médula, el paciente tiene mal pronóstico, pues no existe ningún tratamiento medicamentoso que logre frenar la diseminación de BCG.

En la experiencia del grupo francés, de 17 pacientes, 9 fallecieron y 8 siguen todavía vivos con tratamiento anti TBC. En estos pacientes se produce una lesión lepromatosa intensa frente al BCG y el estudio en ellos debe dirigirse a ver si los linfocitos producen o no IFNgamma.

Hay distintas características de mutación del receptor, ya sea del IFNgamma o de la IL-12, que explican la alta susceptibilidad. Tal vez el elemento más importante de tener presente es que la mutación que afecta al receptor de la IL-12 podría explicar algunos casos de tuberculosis refractaria al tratamiento.

El otro gran grupo de pacientes que se ha beneficiado con los nuevos hallazgos inmunológicos son los enfermos que frente al VEB hacen un proceso muy grave, con una letalidad mayor de 60-80%. Todos estos niños fallecen antes del año de vida, porque basta que adquieran el VEB para que fallezcan o queden con un trastorno inmunológico de tipo agammaglobulinemia u otros defectos más complejos.

Hoy se sabe que esto corresponde a una inmunodeficiencia genéticamente determinada, y que 31% de los casos se presentan de partida con una hipogammaglobulinemia.

El VEB se aloja dentro de los linfocitos B y, normalmente, el linfocito que aloja el virus se mantiene a raya gracias a la acción de las otras células inmunológicas, especialmente las NK y los LT. El defecto genético ocurre en un gen ubicado en la región 24 del cromosoma X, que produce una proteína relacionada con la activación del linfocito, y la traslocación genética afecta el control que tienen las poblaciones NK sobre las poblaciones de LB infectadas por el VEB; el LB se descontrola y prolifera sin límite, y el paciente muere por una proliferación descontrolada de las poblaciones B o por una producción de tumores de tipo linfoma por VEB.

Se cree, actualmente, que estas inmunodeficiencias que afectan a los linfocitos, especialmente a las células NK, explican en gran medida por qué el VEB trastorna a los LB, produce linfomas o agammaglobulinemia y mata al paciente.

Ya se sabe que este efecto está muy asociado a un gen ligado al cromosoma X, lo que es muy importante porque significa que los padres deben recibir consejo genético y saber que el cuadro se presenta antes de los cinco años. Los casos que yo he visto han muerto todos antes de los ocho meses de vida y hay una agregación familiar muy importante. Por esto, se les debe decir a las mujeres que no deben tener más hijos, a pesar de lo cual muchas los tienen y los ven fallecer nuevamente.

En casi 80% de los casos se presenta una infección y una necrosis hepática muy avanzada, y los que sobreviven desarrollan deficiencias celulares, especialmente de LT, LB y NK. Algunos de ellos quedan con agammaglobulinemia.

Se puede estudiar el defecto inmunológico, pero lo más importante es que los portadores sanos deben someterse a trasplante de médula y los que se trasplantan deben recibir un tratamiento antiviral agresivo, con gammaglobulina intravenosa y algunos anticuerpos específicos para células B y anti 2D4, que es un monoclonal nuevo que permite frenar el proceso de expansión del VEB.

Discusión

Pregunta: ¿Se sabe cuál es la etiología del “dolor de crecimiento”?

Respuesta: Al revisar la literatura aparece como de origen desconocido, pero últimamente se piensa que puede haber un trastorno familiar o depresivo, y que el niño ocupa el síntoma para llamar la atención, pero la causa real de este dolor que se denomina dolor de crecimiento no está clara. El diagnóstico se hace por exclusión y se deben analizar los factores psicosociales del niño.

Pregunta: ¿De qué depende que un paciente responda bien o mal a la vacuna anti neumococo?

Respuesta: Hay muchas variables que pueden influir en la respuesta contra los distintos serotipos del neumococo. Si se compara la respuesta de los niños en Chile con la que se describe en los Estados Unidos, la última es mucho más mala, lo que podría explicarse por la inoculación de la vacuna BCG en el período de recién nacido, la que sería un coadyuvante de la capacidad de responder frente al neumococo, pues algunos componentes antigénicos de la vacuna contra la micobacteria tienen reactividad cruzada en la respuesta contra los polisacáridos (no así contra las proteínas). Se ha insinuado que nuestros niños vacunados con BCG y con la vacuna neumocócica responden mejor por ese motivo.

También esto podría deberse a que en Chile hay mayor grado de contacto, los niños aquí son más sucios que los de los Estados Unidos y, en general, si se analiza a un niño de dos o tres años que recibe la vacuna Pneumo 23, se obtiene una buena respuesta, salvo que el niño tenga efectivamente un trastorno inmunológico. A veces, en cambio, hay niños de cuatro años que reciben la vacuna y, al medirles los anticuerpos un mes después, no presentan ninguna alza de títulos, lo que se correlaciona estrechamente con la clínica.

En el niño que tiene un trastorno transitorio y que responde a la vacuna, la madre refiere gran mejoría después de ésta, pero se da la impresión de que el tiempo de protección que produce la vacuna es bastante corto y no va más allá de un año; indudablemente, con la heptavalente va a ser más largo.

Pregunta: ¿Qué opinión tiene sobre los productos que se promocionan como estimulantes del sistema inmunitario?

Respuesta: En general, la respuesta que se produce en células in vitro es bastante eficaz, si se mide capacidad de recuperación, de fagocitosis, etc.; es decir, hay una respuesta del sistema inmune, pero es muy difícil cuantificar los resultados en la práctica. Hay un trabajo realizado con Broncho-vaxom por el Dr. Quezada, que hemos analizado y discutido, y en el cual se encuentra que, en general, los niños dejan de resfriarse o de tener patologías, pero son niños que no tienen inmunodeficiencias específicas. Lo importante es que frente a un niño que se enferma con determinadas características hay que hacer el diagnóstico de inmunodeficiencia y tratarla como tal.

Estos inmunoestimulantes tienen buenas acciones in vitro, pero in vivo no se sabe cuánto de su buen resultado se debe a efecto placebo, porque ninguno de los trabajos habla de enfermos con inmunodeficiencias específicas. No hay trabajos en que se haya administrado Broncho-vaxon, Ribomunyl o Levamizol a niños agammaglobulinémicos, sino que se han utilizado en niños que se enferman a repetición, pero sin dejar claro si son inmunodeficientes o no; se tiene más bien la impresión de que no lo son y de que se enferman por otras causas.

Complementando esto con una opinión absolutamente personal, el enfermo alérgico sufre infecciones a repetición, porque sus células tienen características especiales, en particular un incremento de las moléculas de adhesión, y así son más susceptibles al rinovirus. Si se reduce esa tendencia alérgica disminuyendo el número de moléculas de adhesión en la superficie faríngea del paciente, automáticamente disminuye el número de infecciones; luego, el mejor tratamiento inmunomodulador consiste en mejorar al paciente alérgico.

Pregunta: ¿Qué relación hay entre la deficiencia de zinc y la inmunodeficiencia?

Respuesta: Esa es una excelente pregunta. La patología relacionada con zinc en pediatría es la acrodermatitis enteropática. Los enfermos que la padecen no tienen zinc circulante o no lo absorben, y se caracterizan por presentar alopecía, pérdida de cejas y falta de crecimiento del pelo, pero además se ha demostrado que tienen un trastorno inmunológico. El caso que me tocó ver es el único calvo que he visto en mi vida que recuperó el pelo, lo que ocurrió a los treinta días de recibir zinc en dosis alta, además de mejorar la parte inmunológica.

Parece que el zinc es un constituyente importante de algunas linfoquinas, especialmente IFNgamma, y así en algunos pacientes con deficiencia de NK, como ocurre, por ejemplo, en las dermatitis atópicas y en los herpes a repetición, la administración de sulfato de zinc produciría una mejoría.

Por otra parte, hay varios estudios que demuestran que la falta de zinc está estrechamente relacionada con una disminución de la capacidad de proliferación del linfocito T, luego no cabe la menor duda de que la suplementación de zinc normaliza o mejora muchos de los parámetros inmunológicos.

No sólo el zinc, hay otros elementos traza que también cumplen un papel importante en la respuesta inmune, como lo han demostrado los estudios del INTA: el fierro, el cobre, el magnesio, todos ellos hacen que la respuesta inmune sea más eficiente, pues actúan a distintos niveles, fundamentalmente en los mediadores o en la quimiotaxis de las células.

Pregunta: Quisiera volver al tema de la inmunoestimulación oral, puesto que tendría alguna justificación teórica, y además está la experiencia del Dr. Quezada, que produce cierto beneficio. Sin embargo, en mi práctica no he observado lo mismo; yo trabajo en respiratorio infantil y cuando hemos intentado su uso, especialmente en pacientes con bronquiectasias, nos ha ido bastante mal, y parece que hay una experiencia similar en otros grupos. Me gustaría saber por qué, si teóricamente hay un posible mecanismo de acción, en la práctica se ve algo distinto.

Respuesta: La respuesta no es tan difícil. Es porque no se puede generalizar. Mientras más tengamos infecciones virales o respiratorias evitaremos, a través de una estimulación TH1, los procesos alérgicos a futuro, pero los distintos agentes infecciosos no inducen la misma respuesta, luego no es lo mismo tener infecciones virales por rinovirus a repetición que tenerlas por rinovirus, virus sincicial respiratorio o parainfluenza, y mezclarlo todo en un mismo saco es el error que se comete comúnmente. Por eso se escucha decir que el sincicial respiratorio favorece la atopia o el asma; en cambio, otros afirman que no los favorece sino que protege, y es porque los huéspedes son distintos.

Yo no he encontrado un inmunoestimulante que mejore a un paciente agammaglobulinémico; el concepto que tiene el Dr. Quezada de agammaglobulinemia no es el mismo que tenemos nosotros, que la definimos con un nivel bajo 400. Un paciente que tiene 500 no es agammaglobulinémico, y ese grupo es el que estudia Arnoldo Quezada.

No hay hasta el momento un consenso definitivo acerca de si la teoría de la higiene explica en un cien por ciento la mayor incidencia de alergia; probablemente la explica en parte, pero es necesario agregar también todos los demás factores estimulantes, como el hábito de vida, el aire acondicionado, en fin.

La explicación, a mi manera de ver, es que no podemos dar una recomendación general, puesto que los agentes infecciosos estimulan de distinta forma el sistema inmune.

Voy a ampliar esto a raíz de un trabajo epidemiológico que apareció en julio en el N Engl J Med en el cual se correlacionó la alergia, manifestada como rinitis alérgica o asma bronquial, con las infecciones virales a repetición, asistencia a sala cuna y número de hermanos. Es un trabajo bastante grande realizado en 2000 niños, que valdría la pena revisar.

Parecería que cualquier estimulante inespecífico que pueda cambiar la respuesta TH2 hacia TH1 debe actuar en una determinado época de la vida y ellos demostraron que se logra cambiar esta respuesta en los primeros seis meses de vida, pero después ya no. La persona nace bajo un ambiente TH2 y tiene una respuesta TH2 que se va volcando hacia TH1, y, si se le agregan agentes que inducen esta respuesta en este lapso, se logra convertirla. En el futuro, probablemente, se llegará a determinar el momento en el cual se puede hacer este cambio. Tal vez los inmunoestimulantes no han servido para nada porque se han utilizado en enfermos que ya tienen su respuesta constituida y ya no se puede cambiar; es posible que si se usan precozmente, sí puedan demostrar utilidad.