Resumen

No es fácil ni agradable hablar de un tema del que se sabe de antemano que ha tenido malos resultados, pero justamente cuando las cosas salen mal en investigación es cuando hay que analizar lo que pasó para tomar medidas que mejoren la situación en el futuro.

La utilización clínica de inhibidores IIb/IIIa administrados por vía oral es un tema en el que los resultados han sido sorprendentes. Mostraré un resumen de los estudios que se han realizado con inhibidores IIb/IIIa orales en distintos contextos de síndromes coronarios agudos (SCA). El primero de ellos es el estudio EXCITE con xemilofibán, realizado en intervenciones coronarias percutáneas y que comprendió a 7.000 enfermos; el segundo es el OPUS-TIMI 16 (Thrombolysis in Myocardial Infarction) con orbofibán, en pacientes con SCA; el tercero es el SYMPHONY 1 (Sibrafiban Versus Aspirin to Yield Maximum Protection From Ischemic Heart Events Post-Acute Coronary Syndromes), con sibrafibán, también en SCA; y el cuarto es el SYMPHONY 2, también en SCA. En total se abarcó a más de 30.000 enfermos y lo único que se ha demostrado hasta ahora es que no se deben utilizar en clínica, al menos en la forma que aparece en estos estudios.

Al analizar la evolución clínica, en relación al parámetro principal elegido como objetivo de análisis en cada uno de los cuatro estudios mencionados, que es siempre una combinación de muerte, infarto, necesidad de revascularización o nueva presencia de isquemia severa que indica una nueva hospitalización o necesidad de cateterismo, se puede ver que, en los distintos grupos de tratamiento médico con inhibidores IIb/IIIa orales, no hay diferencias con respecto al tratamiento con placebo, de modo que ha sido un largo viaje, probablemente para nada.

Si se analizan los resultados con un poco más de detalle, en el estudio EXCITE no hubo diferencias significativas en cuanto a la mortalidad en los distintos grupos, pero en el grupo de dosis baja de xemilofibán la mortalidad fue el doble de la observada en enfermos con placebo (N Engl J Med 2000 May 4;342(18):1316-24).

El estudio OPUS-TIMI 16 también tenía tres grupos de tratamiento; uno recibió tratamiento convencional + placebo y los otros, tratamiento convencional con orbofibán en dos esquemas terapéuticos distintos: el primero con 50 mg durante el primer mes y 30 mg en los siguientes, y el otro con 50 mg a lo largo de todo el estudio. En el análisis final de eficacia no se distinguen los tres grupos, pero en este mismo estudio se observó que la mortalidad fue significativamente superior, a corto y largo plazo, en los grupos con inhibidores IIb/IIIa, en comparación con el grupo placebo (Circulation 2000 Jul 11;102(2):149-56).

En el estudio SYMPHONY 1 ocurrió algo parecido. No hubo diferencias en cuanto al parámetro combinado final, en los tres grupos de tratamiento, y en el SYMPHONY 2, que básicamente se diferencia del primero en que el grupo de dosis baja de inhibidores IIb/IIIa recibía aspirina, se observó un aumento significativo de la mortalidad en el grupo de dosis bajas de inhibidores IIb/IIIa, así como un aumento significativo del número de hemorragias, o sea, hubo resultados negativos y perjudiciales para uno de los grupos de tratamiento (Lancet 2000 Jan 29;355(9201):337-45).

Resumiendo los cuatro estudios, en ninguno se obtuvo algún beneficio y en dos de ellos se observó un aumento significativo de la mortalidad de los enfermos, aunque este efecto fue poco relevante, si es que se puede llamar poco relevante un aumento de la mortalidad, desde el punto de vista clínico. Además, en los grupos de tratamiento activo aumentó el número de hemorragias, con lo cual la primera conclusión es que los inhibidores IIb/IIIa orales no se deben utilizar en este momento.

Para enfrentar este problema, como cualquier otro, en primer lugar es aconsejable detener el uso de estos fármacos, descansar un poco y luego analizar lo ocurrido, buscando los posibles mecanismos que causaron el problema para actuar sobre ellos. Hay que preguntarse por qué los resultados de estos fármacos son negativos, si se sabe que la agregación de las plaquetas juega un rol extraordinariamente importante en el proceso fisiopatológico de los SCA y que las plaquetas se mantienen activadas, no solamente durante las horas superagudas, sino durante semanas o meses después del egreso hospitalario del enfermo. El diseño de los estudios estuvo basado en estas dos premisas de la fisiopatología, pensando que estos fármacos podrían resultar beneficiosos en la evolución de los enfermos con SCA.

Se pueden plantear varias posibles explicaciones para los resultados negativos, desde que se usaron dosis bajas que produjeron una inhibición incompleta de los receptores en cuestión, hasta que algunos de los compuestos utilizados son agonistas parciales de los receptores, pudiendo provocar fenómenos trombóticos. También hay hipótesis más difíciles de explicar, como por ejemplo la selección inconsciente de pacientes de muy bajo riesgo o incluso la intervención del azar puro y duro.

Posibles causas del fracaso de los inhibidores IIb/IIIa orales en el SCA
El primer mecanismo que puede explicar los malos resultados del uso de estos fármacos en los SCA, administrados por vía oral y a largo plazo, es que la dosis baja produce una inhibición incompleta de las plaquetas. Las concentraciones plasmáticas de los fármacos son dosis dependientes, pero además de eso hay diferencias individuales extraordinariamente importantes, de modo que aunque se administren en una dosis determinada, los niveles plasmáticos obtenidos en un paciente concreto pueden ser muy diferentes de los que se obtienen en otro paciente.

Por otra parte, el grado de inhibición de las plaquetas que se consigue con distintas dosis de fármaco también es dosis dependiente y también tiene variaciones individuales significativas, lo que es muy importante, porque los beneficios que se han demostrado, especialmente con inhibidores IIb/IIIa intravenosos en relación con las intervenciones coronarias, se consiguieron cuando los niveles plasmáticos de los fármacos eran muy altos, por encima de 80% de inhibición de los receptores, cosa que seguramente no se obtiene con los inhibidores orales en las dosis utilizadas.

Por lo tanto, el primer mecanismo que puede explicar este fracaso clínico es el uso de dosis insuficientes, con inhibición incompleta de las plaquetas; en segundo lugar, puede ocurrir que, debido a la farmacocinética especial de los fármacos, haya una gran diferencia en la inhibición de las plaquetas en distintos momentos del día. Por ejemplo, con orbofibán se producen picos y valles de inhibición de las plaquetas extraordinariamente importantes a lo largo de las 24 horas.

La tercera posible explicación es que en el SCA sean más importantes otros fenómenos no relacionados con la agregación de las plaquetas. La única situación clínica en la que los IIb/IIIa han demostrado inequívocamente su eficacia administrados por vía intravenosa, en un contexto fisiopatológico absolutamente dependiente de las plaquetas, es en la ruptura de la placa de ateroma provocada durante un procedimiento de intervención coronaria. Una angioplastía coronaria fractura la placa, si es que no estaba fraccionada, y desencadena el mecanismo fisiopatológico de activación y agregación plaquetaria, iniciando fenómenos trombóticos que se pueden detener con los inhibidores IIb/IIIa, al menos por vía intravenosa en dosis altas. Sin embargo, la relación de este fenómeno con el síndrome coronario agudo es más difícil de demostrar.

Esto también se ve en el estudio OPUS-TIMI con orbofibán, en SCA como infarto no Q o angina inestable, cuando el único grupo de enfermos que tuvo una mejoría, en relación con el tratamiento activo, fue el grupo en el cual se realizó una intervención coronaria, lo que demuestra que los SCA comprenden un amplio grupo de fenómenos en los que pueden ser más importantes las plaquetas u otros mecanismos. Precisamente porque los SCA agudos son multifactoriales, se puede comprender que solamente cuando existe una evidencia de rotura de placa y activación de las plaquetas los inhibidores IIb/IIIa son eficaces. En cambio, en los SCA no solamente participan la activación de las plaquetas0y los trombos, sino que también los lípidos, que desempeñan un papel absolutamente crucial tanto en la evolución a largo plazo de la aterosclerosis como en esta fase aguda. Igualmente importantes son el tono coronario, la presencia o no de estenosis coronaria y sin duda fenómenos inflamatorios, con lo cual se puede ver que los enfermos con SCA tienen un amplio espectro fisiopatológico, más allá de la activación de las plaquetas.

Otra posible explicación para el fracaso de estos fármacos es que a lo mejor lo importante no es inhibir los receptores IIb/IIIa, sino otros aspectos de la fisiología de las plaquetas. De hecho hay una gran diferencia con la administración de los antiagregantes clásicos, como la aspirina, la que sin duda mejora el pronóstico de los enfermos con SCA, de modo que quizá haya otros mecanismos plaquetarios más importantes que la inhibición IIb/IIIa y quizá haya que considerarlos todos a la vez.

Otra posibilidad es que podría ser necesario usar simultáneamente inhibidores de la trombina, como lo sugieren estudios como el PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms), en el que se observó que la administración de los inhibidores IIb/IIIa era mucho más eficaz cuando se administraba simultáneamente heparina que cuando no se empleaba este compuesto (Circulation 1999 Oct 12;100(15):1609-15).

Probablemente, la inhibición de la trombina también desempeña un papel importante para explicar los malos resultados de los estudios comentados y de hecho, en algunos de ellos, como por ejemplo el OPUS-TIMI, se encontró una diferencia en la evolución muy precoz del tratamiento (a los dos días), en cuanto a los parámetros combinados de muerte, infarto, necesidad de revascularización urgente, etc., entre los subgrupos de enfermos que recibieron heparina de bajo peso molecular o convencional; entre éstos, el número de eventos clínicos fue significativamente más alto en el subgrupo de placebo que en los subgrupos tratados con inhibidores IIb/IIIa. En cambio, no se encontró este beneficio en los enfermos que no recibieron heparina.

También se sabe que algunos compuestos pueden ser agonistas parciales, lo que probablemente está en relación con las dosis bajas y significa que, cuando se administra una dosis baja, el fármaco se une a los receptores IIb/IIIa, pero este bloqueo no es absoluto y permanente, y una vez que el fármaco se libera del receptor, éste queda activado, con lo cual puede producir fenómenos trombóticos. Haciendo una analogía con los beta-bloqueadores, se puede decir que tienen un efecto simpaticomimético intrínseco o, dicho de otra forma, que tienen un efecto que no era el esperado.

En los estudios mencionados se encuentran algunos datos que apoyan esta hipótesis. Por ejemplo, en el estudio OPUS-TIMI 16 se le dieron vueltas y más vueltas a los datos obtenidos y se observó que, a pesar de que tuvieron una mortalidad muy baja, entre las causas de muerte de los enfermos resultaba especialmente interesante la muerte por un nuevo episodio trombótico, que fue significativamente más frecuente en los enfermos que recibían orbofibán; esto apoya la hipótesis de que estos fármacos, en las dosis administradas, pueden tener un efecto protrombótico.

Lo lamentable es que todos estos mecanismos se deben explorar previamente, para no encontrarse con la sorpresa de estos efectos inesperados recién después de abarcar a más de 30.000 enfermos en estudios clínicos.

De todos modos, la mortalidad, en todos los grupos de tratamiento, fue muy baja, mucho más baja que la esperable en enfermos de este tipo, que eran enfermos con IAM vulgar y corriente, o que tenían criterios de alteraciones ECG cuando no había IAM, sino sólo angina inestable o infarto no Q. Esta baja mortalidad sugiere que hubo una selección antinatural de enfermos de bajo riesgo, para incluirlos en un estudio con fármacos eventualmente peligrosos.

Analizando nuevamente la evolución a los dos días, hay detalles que todavía se nos escapan, como lo que ocurre con la mortalidad, ya que los enfermos estaban recibiendo la misma dosis de orbofibán y, por lo tanto, no tendría que haber diferencias entre los distintos grupos, que eran similares, puesto que los pacientes estaban bien distribuidos al azar. Sin embargo, la mortalidad a los dos días era de 0,2% en el grupo placebo, 0,3% en uno de los grupos con orbofibán y 0,7% en el otro grupo con inhibidores IIb/IIIa. Esta diferencia es estadísticamente significativa, a pesar de que todos estaban recibiendo el mismo fármaco y en la misma dosis, lo que sugiere que hay otros componentes, entre los cuales está el simple azar, que hacen que cuando se selecciona enfermos de muy bajo riesgo para ensayos clínicos pueda resultar cualquier cosa.

Este análisis multifactorial puede explicar por qué los inhibidores IIb/IIIa orales tienen malos resultados en los SCA, pero de cara al futuro, también interesa analizar cómo se podrían mejorar estos resultados y preguntarse si vale la pena hacer estudios con nuevos fármacos, que corrijan los errores que se han cometido con los otros.

Por el momento está en curso el estudio BRAVO (Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion) con lotrafibán, en el que ya se han incluido 9.000 enfermos, después de pasar todos los controles minuciosos de los comités de seguridad del estudio. Ya se terminó la etapa de inclusión y no se ha observado ningún efecto adverso que obligue a suspenderlo, lo que quiere decir que, probablemente, los fármacos de nuevas generaciones, administrados en grupos de enfermos de mayor riesgo y en las dosis adecuadas, podrían ser beneficiosos en el tratamiento de la cardiopatía isquémica (Am Heart J 2000 Jun;139(6):927-33).

La eficacia va a mejorar estudiando mejor la farmacodinámica de cada compuesto y ajustando las dosis a cada paciente, mejorando la selección de los pacientes para incluir a los de más riesgo, quizás seleccionando enfermos en los que el componente plaquetario tenga un papel más importante que los otros, quizás administrando anticoagulantes de forma crónica y simultánea, y, probablemente, seleccionando fármacos cuyo mecanismo de acción sea un poco diferente.

El futuro dirá si estas posibilidades abren un nuevo campo, en el que la investigación deberá aprender a ser más cauta para evitar los mismos errores. Probablemente, la lección más importante que se desprende de los resultados negativos de estos estudios es que la investigación clínica, que es absolutamente necesaria, se debe hacer con tiempo adecuado y con cada etapa a su propio paso.