Abrir sesión | Regístrese | ¿Olvidó su contraseña? | Contacto | English |
Email: Clave:

Medwave se preocupa por su privacidad y la seguridad de sus datos personales.
Para poder enviarle a su dirección de correo electrónico su contraseña, es necesario que ingrese su e-mail.


Congresos
Medwave 2006 May;6(4):e674 doi: 10.5867/medwave.2006.04.674
Calcificaciones arteriales en la insuficiencia renal crónica: mecanismos y consecuencias
Arterial calcification in chronic renal failure: mechanisms and consequences
Gerard London
Descargar PDF |
Para Descargar PDF debe Abrir sesión.
Imprimir | A(+) A(-) | Lectura fácil

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante 2005, realizado en Pucón entre los días 28 de septiembre al 1 de octubre de 2005. El evento fue organizado por las Sociedad Chilena de Nefrología, Hipertensión y Trasplante.
Presidente Sociedad Chilena de Nefrología: Dr. Aquiles Jara.


 
Introducción

En esta exposición se tratará algunos aspectos novedosos referentes a una complicación extraordinariamente frecuente en la etapa terminal de las nefropatías, cual es la calcificación en el sistema arterial.

El hecho de que las calcificaciones arteriales son muy frecuentes en los nefrópatas terminales fue puesto en evidencia hace tiempo, por estudios ya antiguos. El trabajo reciente de Goodman demostró claramente que en pacientes mayores de 20 años hay un gran aumento de la frecuencia de calcificaciones en el sistema coronario, las que no se observaron en los pacientes jóvenes, menores de 20 años, principalmente porque éstos fueron trasplantados muy precozmente, y uno de los principales factores asociados con la aparición de las calcificaciones es el tiempo de permanencia en hemodiálisis.

Otro hecho reconocido es que las calcificaciones progresan muy rápido y, en algunos casos, el score de calcificación aumenta al doble en menos de 20 meses. Si se compara el score de calcificación de pacientes en diálisis con una población no dializada, o con pacientes con cardiopatía coronaria, pero sin calcificación, es obvio que las calcificaciones progresan con la edad, es un fenómeno normal; sin embargo, al comparar a pacientes nefrópatas terminales con una población normal no urémica, se observa claramente que los primeros tienen un gran aumento en el score de calcificación.

Tipos de calcificación

Las calcificaciones se presentan en dos formas claramente distintas, que comparten muchos mecanismos en su origen, pero cuyas consecuencias son completamente diferentes.

La calcificación intimal, el primer tipo, no es sino la progresión de la ateroesclerosis común en fase 6 o fase 8. Su consecuencia principal es el estrechamiento del lumen, con lesiones estenóticas y su complicación más frecuente es la enfermedad arterial periférica o la angina crónica, aunque en algunas oportunidades se puede producir infarto al miocardio, por ruptura de la placa. Es muy típica, y se puede observar en la radiografía común en forma de placas ateroescleróticas características, sin nada específico para la nefropatía terminal. Las principales consecuencias de estas lesiones estenóticas en las coronarias son, por cierto, el infarto al miocardio y los aneurismas de ventrículo izquierdo, complicaciones muy frecuentes en los nefrópatas terminales, pero absolutamente inespecíficas.

Trabajos de varios autores han demostrado que estas lesiones ateroescleróticas son altamente prevalentes en los pacientes con nefropatía terminal; en edades medias, más de la mitad de los pacientes ya presentan calcificaciones y placas. Lo característico de la nefropatía terminal es que, en la gran mayoría de los casos, las placas están fuertemente calcificadas y, en cambio, en la población control, las placas son más bien blandas y mixtas, con centro lipídico. Es evidente que lo anterior está estrechamente relacionado con lo que se suele llamar ateroesclerosis común. El score de calcificación progresa con el engrosamiento medio de la íntima; hay, por ende, una asociación clara entre el progreso de la ateroesclerosis y la calcificación de la íntima.

La calcificación de la media, también llamada enfermedad de Monckeberg, es el segundo tipo de calcificación y es mucho más específico de los pacientes con enfermedad renal crónica, aunque se ve también en los diabéticos y en la población anciana. Lo más típico de este tipo de calcificación es que el lumen de la arteria es completamente normal, no existe ninguna lesión oclusiva, el flujo sanguíneo es normal. Los nefrólogos conocen muy bien las imágenes radiológicas en las que se observan calcificaciones en vías de ferrocarril, no en bloques, sino muy difusas, en que se puede ver la arteria como una verdadera cañería, pero con lumen normal. Es el tipo de calcificación más específico de estos pacientes; sin embargo, y a pesar de que el lumen arterial es normal, si se compara la mortalidad de los pacientes con calcificación de la íntima y calcificación de la media con la de la población normal, se encuentra que la tasa es mucho más alta en los pacientes con calcificación de la media que en los pacientes sin calcificación.

Al analizar los casos de calcificación de la media, se observa que la principal diferencia clínica con los pacientes sin calcificación es el perfil de presión sanguínea. Los pacientes con calcificación se caracterizan por una presión de pulso aumentada, presión diastólica más baja y presión sistólica habitualmente más alta que el otro grupo, lo que se debe a la mayor rigidez de las arterias calcificadas, que han perdido sus propiedades elásticas. La mejor manera de caracterizar esta rigidez es el aumento de la velocidad de la onda de pulso; en paralelo, por supuesto, hay un aumento del grosor medio de la íntima de las carótidas y un leve aumento de la hipertrofia ventricular izquierda. Como se sabe, la presión diastólica, en estos casos, es un signo de arterioesclerosis avanzada, y tiende a disminuir al aumentar el score de calcificación.

Es conocido el trabajo de Klassen, quien, en una población muy grande de enfermos en hemodiálisis, demostró que tanto la presión diastólica baja como la presión de pulso elevada, la que, en estos pacientes, es reflejo de la intensidad de la calcificación arterial, se asocian con una evolución desfavorable. Así, la alta presión de pulso, caracterizada por presión sistólica muy alta y especialmente por presión diastólica baja, como consecuencia de la calcificación de las arterias, se asocia con una peor evolución (Klassen PS et al JAMA (Apr) 287:1548-1555, 2002).

En el pasado se creía que las calcificaciones dependían del aumento en el producto calcio-fósforo y que eran, simplemente, un depósito pasivo de hidroxiapatita de calcio en los vasos. Actualmente se sabe que la calcificación es un proceso activo en el cual se produce un cambio en el fenotipo de la media, que pasa del fenotipo contráctil de la célula muscular lisa, a un fenotipo secretor de células similares a osteoblastos. Si se analiza la relación entre un marcador de contractilidad, como la actina alfa de músculo liso, con el score de calcificación, se observa que, a medida que se va perdiendo el marcador de contractibilidad, va aumentando el marcador de calcificación.

La calcificación es un proceso activo, que resulta del equilibrio entre los factores que inducen la calcificación, tanto en condiciones experimentales como en el organismo humano, y los factores que la evitan. Para los nefrólogos, probablemente el factor más interesante es el factor CBFA1 (Core Binding Factor A-1), que se expresa en células de estirpe osteoblástica, es imprescindible para la acción formativa del osteoblasto y es activado por la PTH. El aumento del fosfato intracelular bloquea los elementos contráctiles del músculo liso y activa el CBFA1, el cual, por su poder de transcripción, aumenta algunas de las proteínas fijadoras de calcio, como la osteocalcina y la osteopontina, entre otras. También produce una matriz extracelular rica en colágeno, lo que lleva a calcificación nuclear focal, consistente en vesículas de calcificación. Si se incuba un cultivo de células musculares lisas en presencia de fosfatos, aumenta la calcificación y el contenido de calcio en esas células.

El calcio tiene una potencia aún mayor que los fosfatos; un nivel de calcio normal asociado a niveles altos de fosfato, situación frecuente de observar en el paciente con patología renal terminal, es capaz de activar el CBFA-1 y el proceso de la calcificación. La presencia del CBFA-1 se ha demostrado con histoquímica en lesiones humanas. Si se estudia la expresión de diversas proteínas asociadas con la calcificación, como la osteopontina, las fosfatasas alcalinas, el colágeno tipo I y otras, se ve que todas ellas están aumentadas en presencia de calcificación.

Se sabe también que existen varios cofactores relacionados con la calcificación, como por ejemplo, el exceso de vitamina D, que produce calcificaciones en ratones; si además a éstos se les administra warfarina, el proceso de calcificación aumenta significativamente, porque la warfarina inhibe la proteína GLA de la matriz, que es un inhibidor de la calcificación. Esto se comprobó en experimentos con ratones con knock-out para la proteína de la matriz MGP (Matrix GLA Protein), en los que se observó que su sistema arterial estaba completamente calcificado, por ausencia de los inhibidores tisulares de la calcificación. En humanos existe un síndrome, descrito en niños, que se asocia con baja actividad de la MGP y calcificaciones.

Otra molécula cuyo estudio es muy interesante, porque protege de la calcificación, es la osteoprotegerina, el receptor señuelo para RANK. Si se induce calcificación en ratas usando warfarina, la administración simultánea de osteoprotegerina evita casi por completo el proceso; es otro ejemplo de un factor que puede aminorar, o incluso inhibir, la calcificación inducida por otros factores, como la vitamina D. La osteoprotegerina también es capaz de inhibir la calcificación inducida por el exceso de esta vitamina. Es un ejemplo que permite ilustrar las continuas interacciones entre los factores que favorecen la calcificación y aquellos que la inhiben.

Se sabe que si una solución contiene gran cantidad de fosfatos, no se va a producir ninguna reacción, como tampoco esto va a ocurrir si la solución contiene gran cantidad de calcio, pero si se mezclan ambas soluciones, se va a producir precipitación. En el organismo humano esto no ocurre, porque existen factores inhibidores de la calcificación, sistémicos, no tisulares, de los cuales el principal es la fetuína, una glicoproteína alfa-2 producida por el hígado que, al igual que la albúmina, es un reactante negativo de fase aguda, ya que disminuye en presencia de inflamación. La fetuína es, probablemente, el más potente de los inhibidores sistémicos de la calcificación. In vitro, al mezclar calcio y fosfato en una suspensión, se produce precipitación; al agregar fetuína se produce una disolución progresiva de los cristales de fosfato de calcio. El papel de este compuesto como inhibidor sistémico de la calcificación se ha demostrado también muy claramente en ratones knock-out para fetuína, en los cuales se ven calcificaciones generalizadas, no sólo en el sistema arterial, sino también en riñón, miocardio, pulmón y piel.

En los pacientes en hemodiálisis, los niveles de fetuína son habitualmente más bajos. Si se comparan los niveles de fetuína en pacientes control, con función renal normal, y en pacientes en hemodiálisis, en diferentes períodos, en todos los casos se observa un nivel de fetuína menor que en los controles. También se asocia con frecuencia con elevación de la PCR y disminución de la albúmina, dado que se comporta como un reactante de fase aguda negativo. La precipitación de fosfatos y calcio in vitro también se puede inhibir con la adición de suero humano fresco, pero la cantidad de suero que se requiere para evitar la calcificación en pacientes hemodializados es mucho mayor que la que se necesita en pacientes normales; también se requiere más cantidad de suero si está elevada la PCR. Evidentemente, la precipitación es mucho menor si se agrega al suero fetuína exógena.

Otro ejemplo de calcificación arterial, muy distinto de la calcificación de la íntima o de la media, es la calcifilaxis, condición muy conocida y trágica para el paciente, que se caracteriza por la calcificación de las arterias pequeñas, no de las ramas mayores. En los pacientes con calcifilaxis, los niveles de fetuína son mucho más bajos que en los controles; los niveles bajos de fetuína serían uno de los factores de riesgo para el desarrollo de esta condición. Otra demostración de lo anterior es que, en pacientes con calcifilaxis, la cantidad de suero que se debe agregar para evitar la precipitación es significativamente mayor.

Etiología de la calcificación urémica

La calcificación típica de la situación urémica es multifactorial. En la práctica habitual no se puede estudiar fetuína, osteoprotegerina ni otros factores, de manera que se deben considerar los hechos clínicos de cada paciente. La calcificación se relaciona estrechamente con la edad, el hábito de fumar, la hiperfosfatemia, la duración de la diálisis, la diabetes y los factores genéticos. La prevalencia es mucho más baja en los negros africanos que en la raza blanca y se asocia con niveles altos de PCR sérica. Varios estudios demuestran que se relaciona con la carga de calcio que recibe el paciente en forma de carbonato o acetato de calcio, que se utilizan para prevenir la hiperfosfatemia. No es una observación constante, pero un número creciente de trabajos postula como un factor de importancia la sobrecarga exógena de calcio.

En todas las publicaciones sobre estudios en humanos, el factor más constante es la edad; la duración de la hemodiálisis también aparece casi siempre como un factor asociado importante; en cambio, la carga de fosfato de calcio no siempre está presente, porque es mucho mas difícil de analizar, pero en los dos últimos trabajos de Goodman, y en varios otros estudios actuales, se ha demostrado la importancia del uso de sales con alto contenido de calcio. El papel de la PTH es muy complicado; la PCR elevada, la hipoalbuminemia y el aumento del fibrinógeno también se asocian a niveles bajos de fetuína sérica; la homocisteína, en cambio, no aparece casi nunca.

La carga de calcio es muy importante en estos pacientes. Se ha visto que la acumulación de calcio en la aorta y el sistema coronario es mucho mayor en los pacientes que están recibiendo sales de calcio, como prevención de hiperfosfatemia, que en los que reciben Sevelamer, un nuevo fármaco que no contiene calcio. Sin embargo, el papel de la carga de calcio no lo es todo; se sabe que existe un buen equilibrio entre la ingesta de calcio y su eliminación, el cual se altera cuando hay insuficiencia renal. En primer lugar, la carga de calcio es habitualmente alta, porque se usan binders de fosfato y ocasionalmente soluciones de diálisis ricas en calcio, y la capacidad de excreción renal está limitada. Como normalmente el equilibrio lo mantienen los riñones, en situación de deficiencia renal, el órgano del cual depende este equilibrio es el hueso. El problema es que en muchos pacientes con insuficiencia renal terminal se presenta la llamada osteopatía adinámica, que puede estar relacionada con la edad, la diabetes, el exceso de vitamina D o el exceso de sales de calcio y se caracteriza porque el hueso no es capaz de amortiguar la carga de calcio, el equilibrio queda totalmente bloqueado y, en exceso de fosfato, incluso los niveles normales de calcio y magnesio se depositan en los tejidos.

En un trabajo reciente, en el que se estudió la histometría ósea en relación con el score de calcificación arterial, no fue una sorpresa encontrar que los pacientes con el score de calcificación más alto eran aquellos con la menor actividad en hueso. Por ejemplo, la doble marcación de tetraciclinas en superficie estaba prácticamente ausente en los pacientes con calcificación muy intensa; el número de osteoblastos y su superficie aumentaba en paralelo con la intensidad de la calcificación; el número de osteoclastos, como signo de hiperparatiroidismo secundario, era prácticamente cero en los pacientes muy calcificados; y también estaba muy disminuida la superficie de reabsorción. Éste es un buen ejemplo de asociación de baja actividad ósea con calcificación intensa. Los pacientes con mayor intensidad de calcificación eran los que recibían mayor carga de carbonato de calcio; tendían a tener niveles más altos de fosfato y la PTH sérica era baja. Es el signo típico de la enfermedad adinámica del hueso. El calcio sérico, tan estrechamente regulado, no varió en absoluto. La tasa de formación de hueso, que es otro indicador de actividad ósea, es cero en los pacientes con calcificación muy intensa.

Papel de la PTH

Durante mucho tiempo se pensó que la PTH era la gran culpable y la última responsable de todo, pero hoy se sabe que no es así. En un estudio se utilizó Teriparatide (Fragmento amino terminal (1-34) recombinante humana), en el modelo de ratón diabético knock-out para el gen del receptor de LDL, cuyo sistema arterial normalmente se calcifica, causándole la muerte. En estos animales, la inyección de hormona paratiroídea evita por completo la calcificación, a pesar de que en el experimento se usó la hormona en pulsos, no en forma continua.

En cuanto al péptido relacionado con la PTH en la calcificación, hay un estudio japonés efectuado en un modelo de células musculares lisas in vitro en el que se observó que el aumento de la concentración de este péptido en el medio evitaba la calcificación. El efecto de la PTH es menos marcado, aunque, en concentraciones suficientemente altas, la PTH nativa también es capaz de disminuir la calcificación. Se trata de la PTH 1.84, pero la 7.34, que es otro tipo de molécula de PTH, tiene el efecto opuesto, o sea, cuando aumenta su concentración, aumenta la calcificación. Probablemente, el papel de la PTH como molécula completa es prevenir la calcificación, pero el efecto de la forma 7.34 es exactamente lo contrario.

También se sabe que el péptido relacionado con la PTH es capaz de evitar la calcificación activada por vitamina D. Si se incuban las células con 1-25 hidroxi-vitamina D3, se activa la calcificación; el aumento progresivo del péptido relacionado 1.84 tiene efecto protector. El equilibrio entre la PTH y la vitamina D 1-25 se basa en que la vitamina D disminuye la PTH, con lo que se produce una tendencia a aumentar la calcificación, y viceversa: el conocido efecto fisiológico de la vitamina D consiste en que inhibe al péptido relacionado con la PTH; por otra parte, se sabe que el péptido relacionado con PTH evita la calcificación. Nuevamente queda claro el estrecho equilibrio que existe entre el efecto positivo de la vitamina D y la posible exageración de ese efecto, en la supresión de la PTH. Sin embargo, si se analiza lo que ocurre con la 25-vitamina D (no la 1-25), su efecto generalmente es muy bajo y no tiene nada que ver con el score de calcificación. Éste es el origen de la tendencia actual a utilizar la vitamina D nativa (25-hidroxi) en vez de la 1-25, en estos pacientes.

Volviendo al papel de la PTH, se sabe que el fosfato puede activar al CBFA-1 y producir calcificación directamente y que los niveles altos de fosfato también pueden inducir hiperplasia de la paratiroides y niveles altos de PTH, la cual es probable que en su forma 1,34 evite la calcificación y en su forma 7,34, la aumente. Lo más probable es que la que evita la calcificación sea la PTH activa, la que, por otra parte, acelera el turn over óseo, aumenta la reabsorción de hueso y, por ende, aumenta la liberación endógena de fosfato a partir del hueso. Nuevamente, ese aumento de fosfato y de calcio puede inducir la calcificación. Así, la PTH como molécula no tendría un efecto protector por sí misma, pero podría favorecer la calcificación ósea a través de la producción de hiperfosfatemia e hipercalcemia endógenas.

Normalmente, la calcificación es un proceso activo en el cual todas las células que participan: osteoblastos, pericitos, adipocitos, fibroblastos y mioblastos, tienen un origen mesenquimático común. Los miofibroblastos, cuyo marcador es la actina lisa alfa, se mantienen bajo tensión mecánica cíclica, en un fenotipo contráctil normal, pero en ciertas condiciones, si la tensión mecánica disminuye, el fenotipo cambia a células musculares secretoras y sintetizadoras, que, bajo diversas condiciones y en presencia de promotores como el CBFA-1, la proteína morfogenética de hueso BMP-2 y otros, se pueden transformar en osteoblastos y células similares a osteoblastos, que producen depósito de calcio.

Los promotores pueden ser activados por factores urémicos, como la hiperfosfatemia y la hipercalcemia. La sobrecarga de calcio favorece la calcificación, pero es probable que, para que se produzca la calcificación en la situación de sobrecarga de calcio, se requiera la presencia de una alteración en el metabolismo óseo. En último término, para que se produzca la calcificación se necesita la combinación del trastorno óseo con el trastorno metabólico y la disminución de los inhibidores normales. Lo importante es recordar que no se trata de un simple fenómeno pasivo, sino que es un complicado proceso activo en el cual se debe analizar también lo que sucede en el hueso y no sólo lo que ocurre en las arterias.

Licencia Creative Commons Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

 

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante 2005, realizado en Pucón entre los días 28 de septiembre al 1 de octubre de 2005. El evento fue organizado por las Sociedad Chilena de Nefrología, Hipertensión y Trasplante.
Presidente Sociedad Chilena de Nefrología: Dr. Aquiles Jara.

Expositor: Gerard London[1]

Filiación:
[1] Nefrólogo, Profesor de Medicina, Jefe del Departamento de Nefrología, Hospital Manhes, Paris, Francia

Citación: London G. Arterial calcification in chronic renal failure: mechanisms and consequences. Medwave 2006 May;6(4):e674 doi: 10.5867/medwave.2006.04.674

Fecha de publicación: 1/5/2006

Comentarios (0)

Nos complace que usted tenga interés en comentar uno de nuestros artículos. Su comentario será publicado inmediatamente. No obstante, Medwave se reserva el derecho a eliminarlo posteriormente si la dirección editorial considera que su comentario es: ofensivo en algún sentido, irrelevante, trivial, contiene errores de lenguaje, contiene arengas políticas, obedece a fines comerciales, contiene datos de alguna persona en particular, o sugiere cambios en el manejo de pacientes que no hayan sido publicados previamente en alguna revista con revisión por pares.

Aún no hay comentarios en este artículo.


Para comentar debe iniciar sesión

Medwave publica las vistas HTML y descargas PDF por artículo, junto con otras métricas de redes sociales.

Se puede producir un retraso de 48 horas en la actualización de las estadísticas.