Resumen

El uso de la proteína C recombinante activada en sepsis es un tema nuevo y apasionante, puesto que ha cambiado nuestra visión sobre la fisiopatología de la sepsis. Quisiera entregarles una interpretación de los resultados del estudio Prowess, junto con aspectos del manejo práctico de este tratamiento.

El interés de esta investigación era estudiar a enfermos sobre una base clínica: debían sufrir de sepsis grave, la que se define como la presencia, como mínimo, de una disfunción orgánica inducida por la sepsis. Los pacientes se podían enrolar dentro de las 24 horas posteriores al momento en que los tres criterios del estudio se cumplían. Esto significa que algunos pacientes podían tardar hasta 48 horas en recibir tratamiento. Todos ellos recibieron tratamiento por un lapso de 4 días, con una dosis de 24 mg/kg/hora.

Conviene tener presente la definición de disfunción orgánica, la que va a influir en los futuros pacientes que, en teoría, recibirán este tratamiento. La definición se refiere a la disfunción del aparato cardiovascular, renal, respiratorio, hematológico y a la acidosis metabólica (Tabla I). Los enfermos que entraron en este estudio respondían a este tipo de definición, aun cuando en la práctica clínica se usa otra definición de disfunción orgánica.

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Tabla I. Criterios de falla multiorgánica aguda.

Se trataba de una población bastante grave, ya que el puntaje APACHE promedio estaba en alrededor de 25, que indica una situación grave. La mayoría de los enfermos (tres cuartas partes) tenían falla de dos o más órganos, estaban en shock al momento de entrar en el estudio o necesitaban ventilación mecánica (Tabla II). La incidencia y los tipos de infección causantes de la sepsis siguen la epidemiología habitual, es decir, casi 55 % de neumonía y 20 % de infecciones intra abdominales.

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Tabla II. Gravedad de la patología de base

En relación con la tasa de mortalidad, es importante destacar, en comparación con numerosos otros estudios, que, además de disminuir en forma importante, las dos curvas se separan muy precozmente en el seguimiento de los enfermos, dentro de los 28 primeros días. Por lo tanto, no son dos curvas que se van a cruzar, sino que desde un principio se ve que se separan. Esta diferencia se hace significativa desde los 14 días. Se observa entonces que el tratamiento tiene un efecto muy precoz; no presenta eficacia recién a los 28 días sino desde el comienzo (Figura 1).

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Figura 1. Curvas de sobrevida de Kaplan – Meir.

Otro aspecto interesante es que, más allá del efecto clínico, se pudo medir un efecto biológico y por ende no se trata sólo del resultado global de un estudio, sino que se ve claramente que este tratamiento está relacionado con un efecto biológico demostrable.
Por ejemplo, al tomar un marcador de la hemostasia, al final del tratamiento, las tasas de dímero-D disminuyen significativamente y vuelve a aumentar, al cuarto día, al suspender el tratamiento. Por lo tanto, el proceso no se detiene, lo que hace pensar en la duración que deberá tener el tratamiento en el futuro. Tendría que ser más largo en ciertos enfermos, ya que el proceso de alteración de la hemostasis que trae la sepsis dura mucho más tiempo en algunos pacientes.

Otro ejemplo son los complejos trombina antitrombina. Se ve exactamente el mismo resultado. Una fuerte y rápida caída de los complejos durante los 4 días de tratamiento y un aumento cuando éste se detiene. Lo anterior confirma que se trata de un proceso dinámico prolongado y que en numerosos casos dura más de dos o tres días.

Lamentablemente, el único marcador inflamatorio que se midió en este estudio, al menos en esta etapa, fue la IL-6. Uno puede preguntarse si el efecto del tratamiento es además antiinflamatorio puesto que, al limitar la formación de trombina, se debe, por definición, limitar también cierta cantidad de reacciones inflamatorias. Se sabe bien que la proteína C tiene un efecto antiinflamatorio propio. Al entrar en la célula y al estar en contacto con su receptor, va a limitar la producción de NFKappaB y a disminuir la producción de señales inflamatorias. Cuando se mide el cambio de IL-6 en el tiempo, al cabo de algunos días se obtiene una diferencia significativa. Es la única señal que se puede mostrar, por lo que no se puede llegar a conclusiones con estos resultados; la evidencia es insuficiente para aseverar que hay un efecto antiinflamatorio.

Análisis de los resultados del estudio Prowess
Cabe preguntarse si el estudio es realmente positivo o bien si los resultados en el grupo de enfermos cuya recuperación fue mayor que la del otro grupo indican una tendencia a resultados positivos.

En el pasado, los estudios siempre arrojaron resultados negativos. Por ello se observaron subgrupos para ver si entre ellos habría alguno que diera resultados positivos. Aquí ocurre lo contrario: es un estudio en el cual el endpoint primario se alcanza y es positivo; interesa saber de dónde proviene, si hay diferencias entre subgrupos. Más aún, el interés de estos subgrupos está quizás en dar hipótesis en el futuro, pues cabe preguntarse si se puede estudiar a ciertos grupos de población en forma diferenciada. Sin embargo, es preciso ser prudente al sacar conclusiones, porque estos análisis de subgrupos se hacen con posterioridad, no están definidos en forma prospectiva y a veces el tamaño de las muestras es muy pequeño.

No obstante, se puede recalcar que, en relación con otras investigaciones y otros productos, los resultados indican que no hay diferencias en cuanto a sexo, edad ni raza (Figura 2). En el tipo de foco infeccioso causante de la sepsis está la infección pulmonar, con una importante reducción absoluta de 8 % en un grupo de 900 pacientes. La infección intraabdominal muestra la misma tendencia, aun cuando el intervalo de confianza es mayor, y los demás sitios de infección también, pero el valor estadístico es pobre para sacar conclusiones sobre infección urinaria. En infección urinaria no hay buenos resultados, aunque al reevaluar clínicamente se observó que muchos enfermos tenían una infección urinaria que no se había diagnosticado, lo que sí sería entonces un riesgo relativo positivo. Por ende, es necesario ser prudente en la interpretación de subgrupos; en un análisis no hay diferencias, pero, cuando se revisan las verdaderas infecciones, aparecen ciertas diferencias. Tampoco se pueden sacar conclusiones sobre ciertos subgrupos en esta fase (Figuras 3 y 4).

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Figura 2. Características demográficas.

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Figuras 3 y 4. Gravedad de la enfermedad.

Al principio se pensó que los enfermos que tenían un déficit de proteína C serían los más beneficiados con el tratamiento. Cuando se compara a los enfermos que tenían un nivel normal o disminuido de proteína C, se ve una mejoría similar. Esto quiere decir que quizás el beneficio se obtiene porque la proteína C presenta también un efecto antiinflamatorio que nada tiene que ver con la coagulación, o bien que no hay necesidad de medir la proteína C para definir a los enfermos potencialmente beneficiados con este tratamiento. En el futuro, entonces, sería mejor basarse en criterios clínicos de gravedad para definir cuáles son los enfermos en quienes está indicado el uso de este fármaco. Tal es el objeto de diversas sociedades, incluso la chilena, más que determinar las dosis adecuadas.

Se hicieron posteriormente otros análisis, sabiendo que un marcador de gravedad de la sepsis es la coagulación intravascular diseminada. Como era una población de riesgo hemorrágico importante, había que determinar los datos de estos grupos. En el grupo de enfermos con coagulación intravascular diseminada (definida por la nueva reunión de consenso y publicada por Taylor en el sitio web), al reclasificarlos se veía que mientras más grave era la coagulopatía, mayor era el beneficio. Hay una reducción de más de 20 %. Como el grupo es pequeño, se debe tener cautela, pero el intervalo de confianza no sobrepasa la línea de equilibrio de 1. Este dato es interesante como hipótesis a futuro: cuanto mayor es la alteración de la homeostasis, mayor es el beneficio.

Al contrario, lo que se sabe, y que se reprodujo en otras disfunciones, es que cuando se estudió a enfermos de poca gravedad, con un puntaje APACHE entre 3 y 19, no hubo beneficio. Más aún, se observa que la situación se agrava. Esto es en grupos de pacientes escogidos prospectivamente. Cabe preguntarse entonces si, en las poblaciones con bajo riesgo de muerte, la proteína C tiene cabida en el plano terapéutico. Hoy no se puede dar todavía una conclusión. Sólo se puede decir que en el estudio Prowess no se demuestra un beneficio en las poblaciones con bajo riesgo; este es el origen de la conclusión de la FDA en el sentido de que este producto está indicado en enfermos con alto riesgo de mortalidad. En los Estados Unidos, al menos, la clasificación de gravedad se basó en el puntaje APACHE, la que no es, probablemente, una decisión acertada, puesto que no es la forma como se trata a los enfermos en la práctica. En Europa, estq no es la escala de riesgo que se utiliza.

El estudio se basa también en la disfunción de órganos. Este análisis se hizo en diferentes subgrupos de enfermos. Como se señaló, tres cuartas partes de los enfermos tenían dos, tres o cuatro disfunciones de órganos. Cuando se estudia a los enfermos de bajo riesgo, con una sola disfunción de órgano, el intervalo de confianza es grande. No hay, estadísticamente, una diferencia, sólo se ve que se avanza en una dirección correcta. Se puede decir que, en el grupo de enfermos de poca gravedad, el beneficio es menos importante y por lo tanto, en el plano socioeconómico, probablemente sea menos interesante tratar a enfermos de menor gravedad. Esto se relaciona con la hipótesis acerca de la definición de la gravedad por APACHE.

Conclusiones sobre el estudio Prowess
La conclusión de la Agencia Europea, en relación con el estudio Prowess, es que la proteína C es un tratamiento para la sepsis grave, en los pacientes que tienen dos disfunciones de órgano o más. Si se toma a la población del estudio Prowess que tiene dos disfunciones de órgano o más (630 enfermos por grupo), la reducción se torna más importante aún (7,4 %). Es decir, que se debe tratar a 13 pacientes, aproximadamente, para salvar una vida más. Esto es interesante porque en otros estudios, sobre todo en cardiología, se necesitan 100 enfermos con infarto para salvar una vida más y es parte del tratamiento estándar actualmente.

Otro aspecto importante es preguntarse si los enfermos sobreviven más, pero permanecen más tiempo en cuidados intensivos y utilizan todos los recursos. El uso de fármacos vasoactivos se redujo con más rápidez en este grupo; por lo tanto, la prolongación de la vida del enfermo no se acompaña de una estadía más larga en cuidados intensivos.

Efectos secundarios al uso de proteína C activada en sepsis
Por el contrario, el estudio aporta un problema de seguridad, ya que hay mayor sangrado en el grupo tratado. Los enfermos que recibieron proteína C tenían una incidencia de sangrado de 2,4 % frente a 1% en el grupo placebo. Este aumento del sangrado se aumenta sobre todo en el momento de la infusión y si bien, luego del periodo de infusión, la hemorragia aumenta en los dos grupos, esta diferencia se mantiene. Nos preguntamos también si la heparina tiene que ver con la hemorragia, de acuerdo al estudio sobre la antitrombina 3, en que se observa una interacción entre la heparina y la antitrombina 3. En este estudio no hubo diferencias en la incidencia de sangrado al comparar los grupos con uso o sin uso de heparina profiláctica.

Lo importante en la práctica cotidiana en pacientes tratados por este motivo, es la gran diferencia en los sangrados graves que se observaron en el estudio. Aunque no fueron muy numerosos, porque hubo 30 episodios en el grupo tratado con proteína C y 17 en el grupo placebo, la gran diferencia está en los sangrados ligados a procedimientos. En las hemorragias espontáneas, como las gastrointestinales, son las mismas en los dos grupos. La diferencia está sobre todo a nivel intratorácico e intraperitoneal. No hubo diferencia en cuanto a la hemorragia cerebral, lo que es importante. Estos pacientes tenían un drenaje torácico o bien un catéter femoral que había traspasado la pared del vaso, es decir, los procedimientos provocaron las hemorragias, no fueron hemorragias espontáneas.

En el futuro habrá que buscar un equilibrio entre riesgo y beneficio, lo que da lugar a las contraindicaciones y a las advertencias, que han sido definidas tanto en la FDA como la Agencia Europea. En los Estados Unidos, por ejemplo, la advertencia es un nivel basal de plaquetas por debajo de 30.000 o bien un INR superior a 3. En Europa, estas son contraindicaciones, pero cabe recordar las contraindicaciones del estudio Prowess, porque en este momento no se pueden alargar las indicaciones y aumentar los riesgos. Siempre habrá que equilibrar riesgos y beneficios. Un enfermo que ha recibido un anticoagulante exige tener cuidado si lo ha recibido en los siete días previos, pero, si a su llegada a cuidados intensivos su INR es normal, no corre más riesgo que otro paciente que no usó anticoagulante. Es lo mismo en la terapia trombolítica: un paciente que recibió este tipo de tratamiento tres días antes, por un infarto al miocardio, y que guarda anomalías de su hemostasia, tiene riesgo hemorrágico; pero no si todo está corregido y presenta una sepsis secundaria. Ocurre lo mismo con algunos medicamentos. En el estudio se había prohibido la aspirina en dosis mayor de 650 mg por día durante los 7 días que precedían, pero se olvidó prohibir los antiinflamatorios. Muchos enfermos entraron en el estudio Prowess y habían recibido antiinflamatorios porque era muy complicado hacer una lista de todos los antiinflamtorios con criterio de exclusión.

Es preciso recordar el equilibrio entre beneficio y riesgo. Algunos pacientes tienen malformaciones cerebrales y son enfermos de riesgo; lo mismo ocurre con los que tienen una cirrosis con un CHILD C, no así la cirrosis con CHILD A o B; los pacientes que fuman y toman, y que llegan con neumonía, muchos entraron en el estudio y se pueden tratar fácilmente.

Ejemplos reales de uso clínico de la proteína C activada
Una paciente, tratada durante el mes de junio, llegó con púrpura fulminante. Era una situación muy grave, presentaba shock, que se manejó con dopamina, adrenalina y noradrenalina; acidosis metabólica, SDRA, insuficiencia renal, coagulación muy anormal con unas plaquetas en 32.000 e INR de 3,2. La paciente tenía sangrado nasal y hubo que poner compresas en la nariz al llegar al hospital. Se comenzó la infusión de drotrecogin alfa activada y cuatro horas más tarde las plaquetas estaban en 19.000 y sabíamos que disminuirían aún más, el INR era de 3,4. Se le administraron cuatro unidades de plaquetas y una unidad de plasma fresco congelado, y se continuó la infusión. Al otro día, las plaquetas todavía estaban en 26.000, el sangrado nasal se detuvo solo y se le administraron, a pesar de todo, otras cuatro unidades de plaquetas.

Al segundo día tenía 29.000 plaquetas. El INR se estaba corrigiendo, pero todavía estaba anormal y se le pasaron cuatro unidades más de plaquetas. Entre el cuarto y el quinto día las plaquetas quedaron entre 30.000 y 50.000, pero no se transfundieron más plaquetas. Desde el tercer día, la paciente no necesitó medicamentos vasoactivos. Ya no había insuficiencia renal ni acidosis. La paciente siguió su tratamiento hasta el final del cuarto día; salió de la unidad de cuidados intensivos a los diez días y se quedó hospitalizada para la cicatrización. En esta situación se quería tratarla de esta manera, a pesar del riesgo existente. Vimos los resultados en las coagulaciones graves; en este grupo se puede esperar el mayor beneficio. Se aceptó el riesgo sabiendo adaptar el tratamiento al riesgo de la hemorragia.

Otro tipo de población con riesgo es la de los pacientes quirúrgicos. En este grupo hay un riesgo importante de hemorragia. En el estudio Prowess, estos pacientes se podían enrolar si tenían una hemorragia controlada y si se esperaba doce horas luego de la cirugía.
Con los pacientes de este tipo, en el estudio Prowess, se ve que, haya o no cirugía en los treinta días que preceden, la incidencia de complicaciones hemorrágicas es la misma. Por lo tanto, no se pudo demostrar el aumento significativo de las hemorragias en este grupo de enfermos. Esto es importante cuando se sabe que al menos 20 % de las sepsis serán de origen abdominal.

Otra situación de mucho más riesgo fue la de una paciente de setenta años que fue tratada con la proteína C. Ella no tenía una historia médica particular, aparte de cálculos vesiculares, como una mujer chilena típica. Ingresó el 7 de marzo con dolor abdominal. Se le hizo un esfinterotomía, ya que tenía una obstrucción debida a un cálculo. Pasó luego a la sala de medicina y tres días más tarde se la trasladó a cuidados intensivos por dolor abdominal agudo, distrés respiratorio y shock. Al llegar a cuidados intensivos estaba muy grave. Recibió 2,5 litros de coloides, siguió hipotensa y se administró adrenalina. La paciente estaba oligúrica, con acidosis metabólica, hipoxemia grave, pero las plaquetas estaban normales. En ese momento, al entrar al estudio, tenía por lo menos cuatro disfunciones de órgano. Con un diagnóstico rápido se podía determinar que la paciente tenía peritonitis con necrosis de 40 cm del intestino delgado y, más aun, tenía un empiema por derrame pleural comunicado con la cavidad abdominal. Entonces se hizo una ileostomía y se puso un drenaje torácico. Volvió nuevamente a cuidados intensivos. La cirugía no había mejorado el estado de la paciente; el shock, la hipoxemia y la oliguria persistían, la acidosis metabólica era aún más grave y las plaquetas comenzaron a bajar. Se esperó doce horas, como exige el procedimiento, pero la situación no mejoraba y se comenzó con la infusión de proteína C. Hubo también que comenzar con la hemofiltración que se hizo sin heparina en ese momento. Los hemocultivos fueron positivos y la infección intraabdominal quedó demostrada. El 12 de marzo, después de 24 horas de tratamiento, la acidosis quedó corregida, ya no hubo necesidad de vasopresores, reinició diuresis, mejoró el intercambio gaseoso y las plaquetas, como estaba previsto, continuaron descendiendo. El 13 de marzo, la paciente quedó extubada, ya no había insuficiencia renal ni diálisis. A las 17:30 horas se vio un pequeño sangrado en la ileostomía y otro en la herida quirúrgica, pero, como se sabía que esto podía estar ligado a su coagulopatía o a la proteína C, no se hizo nada. Se observó, y en ese momento el nivel de plaquetas era satisfactorio y el INR seguía mejorando. Veinticuatro horas más tarde, apareció sangre en la sonda nasogástrica, las plaquetas estaban aún más bajas y se detuvo la infusión. Se hizo una endoscopía y no se encontró úlcera. Seis horas después, como la hemorragia se había controlado, la paciente recibió una unidad de glóbulos rojos y se recomenzó la infusión de proteína C. Al otro día, reapareció un sangrado. En ese momento las plaquetas habían mejorado espontáneamente y el INR también. Se decidió detener la infusión luego de 83 horas de tratamiento, ya que la paciente había tenido una esfinterotomía. Se hizo una segunda endoscopía pensando que era la esfinterotomía la que sangraba, lo cual se comprobó y se controló la hemostasia fácilmente con el endoscopio. La paciente debió recibir dos unidades de glóbulos rojos complementarios. Posterior a todo lo anterior, no se reinició el tratamiento y la paciente salió de cuidados intensivos al octavo día.

Por lo tanto, en las situaciones hemorrágicas el control es bastante fácil, ya que la vida media es corta, de 13 minutos. Luego de una detención, el tiempo de vida media beta corresponde a 1hora 36 min.; por tanto, en la práctica, 90% del medicamento está eliminado en 1,8 horas. Es decir que a las dos horas, prácticamente, no hay medicamento funcionando. Entonces las hemorragias leves son fáciles de controlar.

Es necesario tener cuidado con ciertos procedimientos. Cuando se hace una infusión de proteína C en enfermos a quienes se les debe colocar un catéter arterial o femoral, se detiene la infusión, se espera 2 horas y se puede comenzar nuevamente si no hay señales de sangrado. Si es, por ejemplo, un procedimiento más invasivo, como una vía central yugular, un drenaje torácico, una nefrostomía para tratar el foco infeccioso, o punción lumbar, se espera también dos horas y luego se hace el examen, salvo si es urgente. Se puede reiniciar el procedimiento dos horas más tarde si no hay signos de sangrado. Para los procedimientos más importantes, como la cirugía, es preciso esperar dos horas y se debe esperar doce horas, luego de la cirugía, para reiniciar el tratamiento, si no hay sangrado.

En el futuro esto va a cambiar, puesto que, en una cirugía abdominal, la hemostasia se controla fácilmente. Es probable que se pueda comenzar antes en este grupo. Es distinto en una cirugía torácica, en que hay que esperar más tiempo. Si el paciente tiene un catéter epidural, se debe retirar el catéter y esperar 12 horas, o bien no usar catéter epidural, porque no se tiene información aún en ese momento.

Para concluir, sabiendo que hay mejoría en la población que sufre una sepsis grave, al menos en el grupo con alto riesgo de mortalidad, se debe equilibrar siempre riesgo y beneficio. Si se siguen bien las contraindicaciones y los avisos de alerta, y si se recuerda que gran parte de las hemorragias están relacionadas con procedimientos, en el futuro se podrá reducir aún más los riegos hemorrágicos y no contraindicar en aquellas situaciones en que el tratamiento trae un beneficio.