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Medwave 2001 May;1(05):e909 doi: 10.5867/medwave.2001.05.909

Nuevas drogas en radioquimioterapia

New drugs in radiochemotherapy

Cesar Del Castillo

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada durante el XIII Congreso de Cancerología, del 11 al 14 de octubre de 2000, en Pucón, Chile.


 

El objetivo fundamental de la radioquimioterapia (RQT) es disminuir la falla a distancia, aumentar el control local y mejorar la conservación de órganos. Esto se puede lograr con la asociación de RQT en tres modalidades: una modalidad secuencial, o de neoadyuvancia, que tiene su máxima expresión en el cáncer (Ca) de mama localmente avanzado y que tiene la finalidad de reducir el tamaño tumoral, y así poder realizar un tratamiento conservador. La otra modalidad es la alternante, que se conoce con el nombre de quimioterapia adyuvante, que tiene su máxima expresión también en Ca de mama y además en Ca de colon. Por último, está la quimioterapia concurrente, en la que se da una asociación de RQT en forma conjunta, a la cual se refiere esta conferencia.

Esta modalidad surgió debido a que los cánceres descritos tienen mayor incidencia de falla local, por lo que se planteó la posibilidad de aumentar su control local mediante la asociación de radioterapia (RT) y quimioterapia (QT). Es muy distinto cuando la incidencia de falla es mayor a distancia, en cuyo caso se prefiere iniciar el tratamiento con quimioterapia.

Mecanismo de acción del sinergismo RQT
Aún es desconocido, pero se postulan ciertas posibles explicaciones. Una de ellas propone que la quimioterapia, además de ser citolítica, puede controlar las micrometástasis que están fuera del campo de la RT. Otra sostiene que, a nivel del campo de tratamiento, existiría un aumento de la muerte celular, ya que la quimioterapia produciría una sincronización celular, sobre todo una detención de las células tumorales en la fase sensible de la replicación celular. La tercera hipótesis plantea que habría una inhibición de la reparación del daño subletal producido por la RT.

Agentes utilizados en RQT
Las drogas estrellas, por ser las más utilizadas, son el 5 fluoruracilo (5FU) y el cisplatino. Ultimamente han aparecido otros dos medicamentos que son los taxanos y la gemcitabina, también utilizados como radiosensibilizantes, como se explicará más adelante.

El 5FU es un análogo de la pirimidina que bloquea la timidilatosintetasa e interfiere con la síntesis del DNA y el RNA, actuando fundamentalmente en la fase S del ciclo celular. Tiene una vida media corta, de 8 a 14 minutos, pero esto no significa que el medicamento sea inocuo. Se postula que su efecto asociado a la RT sería el resultado de una inhibición de la reparación del daño subletal producido por aquélla.

El cisplatino es un agente alquilante que produce ruptura del DNA e inhibe su reparación. Su efecto junto a la RT sería igual que el del 5FU; es decir, produciría una inhibición de la reparación del daño subletal del DNA causado por la RT y un aumento de la muerte celular. Las aplicaciones clínicas de esta combinación están en el Ca cervicouterino, en el cual se asocia cisplatino, en dosis de 40 mg por m2 de superficie corporal, durante 5 a 6 semanas, concomitante con la RT, con lo que se ha comprobado que disminuye la recurrencia local entre 30 y 50%. Cuando aparecieron las primeras publicaciones, se suspendieron casi todos los protocolos de RT exclusiva en Ca cervicouterino, para adicionar al tratamiento el cisplatino. En Ca de cabeza y cuello también tienen utilidad el cisplatino y el 5FU asociados a RT: el cisplatino se administra el día 1 en dosis de 60 a 100 mg por m2 de superficie corporal, y para el 5FU se utilizan dosis que varían entre 600 y 1.000 mg, también según superficie corporal; se administra en infusión continua durante cuatro días, la primera y última semana de RT, con lo que se ha demostrado una mejoría de la sobrevida global de 8%, en comparación con la RT sola; esto constituye una evidencia de nivel 1.

En Ca de esófago, también hay resultados importantes con la asociación del 5FU o cisplatino más RT, ya que, además de la conservación del esófago, se han logrado sobrevidas a cinco años de 27%, versus 0% que se lograba con la RT exclusiva. En este tipo de Ca, ha sido difícil lograr que los cirujanos deriven sus pacientes para tratamiento con RQT, porque ellos prefieren operarlos. En el hospital donde yo trabajo, después de una discusión y de mostrar los resultados de esta asociación, se logró que los pacientes con Ca de esófago de tercio superior y de tercio medio, en los que se abre tórax, sean enviados para RQT; en cambio, los de tercio inferior, como se abordan por abdomen, todavía son operados.

La otra aplicación clínica se da en el Ca de ano. Tal vez sea el primer trabajo en que se demuestra la eficacia de esta combinación, ya sea utilizando mitomicina o cisplatino asociado a 5FU, en infusión continua por cuatro días, la primera y cuarta semana. La cuarta semana puede ser con o sin mitomicina, dependiendo del tamaño tumoral, más RT, lo que ha permitido la sobrevida libre de enfermedad en 75-80%, versus 50% que se obtiene con la cirugía radical. La otra cosa importante es la conservación del esfínter anal. También hay aplicación clínica en el Ca de recto, donde la asociación de 5FU + RT también ha significado una disminución de la recidiva local, y en los tumores rectales bajos ha permitido una cirugía conservadora con preservación del esfínter.

En Ca gástrico, la asociación de 5FU + RT en los tumores R0 también ha demostrado una disminución de la recidiva local y un aumento de la sobrevida. En la última reunión de ASCO (American Society of Clinical Oncology), se presentó una modalidad de tratamiento combinado con una sobrevida de 50%, que es la que nosotros también estamos obteniendo.

En Ca de vejiga, la RQT, en forma de asociación de cisplatino y 5FU con RT, se ha utilizado especialmente en aquellos pacientes que tienen comprometida la capa muscular de la vejiga; aquí el tratamiento tradicional de los urólogos ha sido la cistectomía radical, con un control permanente de sus pacientes y de las complicaciones que conlleva este tipo de procedimiento. La RQT ha permitido obtener sobrevidas similares a las de la cirugía radical, con el gran logro de poder conservar la vejiga. También está en investigación la RQT en Ca de vesícula biliar y en Ca pancreático, pero todavía está en etapa de resultados preliminares.

Taxanos
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) se han convertido últimamente en los principales actores de la oncología médica y se está explorando su utilidad, no solamente como tratamiento administrado de manera adyuvante o en terapias para las metástasis, sino también en terapias concomitantes a RT. En la última reunión de ASCO hay alrededor de 140 trabajos de asociación en RQT, de los cuales 40%, aproximadamente, tienen que ver con taxanos. Su mecanismo de acción sería producir un aumento en la polimerización de las tubulinas, por lo tanto el huso mitótico no se desamblaría y esto produciría una detención celular en los períodos G2 y M del ciclo celular, en los cuales la RT sería más efectiva. Aumentaría la apoptosis y la reoxigenación tumoral, por lo que las células serían mucho más sensibles a la RT. Para que esto se produzca y se obtenga un máximo efecto, el tratamiento debe iniciarse unas 72 horas antes de comenzar la RT.

Con respecto a las aplicaciones clínicas de los taxanos, en el GOCHI hay un protocolo que pretende comparar la aplicación concomitante de cisplatino y RT en el Ca cervicouterino B2 y estadíos 3, y ver los resultados con cisplatino, taxel y radioterapia. Aún no hay resultados, pero esta asociación podría beneficiar aún más a las pacientes con Ca cervicouterino. También existe el proyecto de un protocolo para Ca de esófago, usando la asociación Taxotere (docetaxel) + cisplatino + RT, pero todavía no hay resultados.

Análogos de los nucleósidos
Otros productos disponibles son los análogos de los nucleósidos, como la fludarabina, que se usa fundamentalmente en hematología, y la gemcitabina. Estos medicamentos deben ser fosforilados intracelularmente para inhibir un reductasa de ribonucleótidos y la replicación del DNA. Su mecanismo de acción con RT sería la inhibición del daño subletal producido por ésta, ya que produciría una sincronización celular en G2, aumentaría la apoptosis y produciría una reoxigenación del tumor. Se está usando esta asociación en Ca de vesícula biliar, pancreático, pulmonar de células no pequeñas en estadíos II y III, y en Ca de cabeza y cuello. El problema que se ha descrito con el uso de la gemcitabina es su toxicidad cuando se utiliza en tumores pulmonares y de cabeza y cuello; a nivel abdominal, su principal problema es la lesión del intestino delgado. También se ha visto toxicidad a nivel de glóbulos blancos.

 

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