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Congresos
Medwave 2003 Oct;3(9):e998 doi: 10.5867/medwave.2003.09.998
Terapia de la resistencia insulínica
Therapy of insulin resistance
Arturo Rolla
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco de la V Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago los días 16 y 17 de mayo de 2003. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Comité Organizador: Dr. Víctor Charlín (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dra. Hortensia Carvallo.
Editor Científico: Dra. Eliana Reyes.


 
Introducción

En la población general, 30% nacen con resistencia a la insulina y 30% más son sensibles al efecto insulínico. Esto significa que algunas personas necesitan una concentración muy baja de insulina para estimular el receptor y lograr que la glucosa ingrese a la célula; en cambio, otros necesitan desde el inicio de su existencia una mayor cantidad de insulina.

No es que la población sea bimodal, sino que se trata de un rango dentro de la población general.

Entre las personas que nacen más resistentes a la insulina, la tendencia a desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, dislipidemia etc., es mayor que en las que no presentan resistencia insulínica.

A medida que pasan los años y aumenta el peso corporal, aumenta la resistencia insulínica. En alrededor de 60% de las personas, esto se compensa con la secreción de insulina heroica de la célula beta, de manera que muchos obesos van a morir resistentes a la insulina e hiperinsulinémicos, pero sin presentar diabetes.

Para que se desarrolle la diabetes tipo 2 se necesitan dos ingredientes, uno de los cuales es la falla de la célula beta. Si aquélla no ocurre, el paciente continuará siendo resistente a la insulina y obeso, pero euglicémico.

Las dos vertientes patogénicas de la resistencia a la insulina son la disminución de la captación de glucosa, especialmente en el músculo esquelético, junto con el aumento de la producción hepática de glucosa, ambas en relación con el tamaño de la masa grasa, y el aumento de la lipólisis a nivel de los adipocitos.

La resistencia insulínica tiene una base genética que aún no se ha dilucidado totalmente. La obesidad la agrava y, una vez que aumenta la hiperglicemia, aumenta la resistencia insulínica.

Para disminuir la resistencia insulínica, lo primero es aplicar medidas generales, como bajar de peso y hacer actividad física, pero muy pocos pacientes lo logran. En segundo lugar, se debe controlar la glicemia mediante cualquier mecanismo, ya que esto disminuye la resistencia insulínica en pacientes hiperglicémicos. También está la adiponectina, una adipocitoquina muy beneficiosa.

Se pueden utilizar también los insulinomiméticos o insulinosensibilizadores, entre los cuales están las biguanidas (metformina) y las tiazolidinedionas (rosiglitazona y tioglitazona). Otra alternativa son los agonistas P-PAR delta, fármacos con mucho futuro.

La aspirina en dosis muy altas también disminuye la resistencia insulínica, al igual que el vanadio y el cromo, pero éstos son tóxicos.

Los insulinosensibilizadores son fármacos que potencian el efecto de la insulina o disminuyen la resistencia a ella, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, con lo que la célula beta queda en reposo y alivia la inexorable fatiga que ocurre con la disfunción beta. También pueden tener otros efectos beneficiosos, sobre todo a nivel vascular.

Metformina

El primer fármaco insulinosensibilizador que apareció fue la metformina, una biguanida cuyo mecanismo de acción era desconocido hasta hace poco tiempo y cuyo efecto final es la disminución de la glicemia y la insulinemia.

El único mecanismo que se conocía en el pasado era la interferencia en la producción hepática de glucosa; actualmente se sabe que, además, aumenta la captación de glucosa en el músculo esquelético y tiende a acumularse en la pared intestinal, lo que reduce la absorción intestinal de glucosa.

La metformina es una verdadera pesadilla farmacológica: su mecanismo de acción se desconocía hasta hace poco, tiene una absorción muy pobre, es un irritante gástrico, tiene muchos efectos colaterales y contraindicaciones y, como monoterapia, no es tan potente, por lo que es necesario combinarla con otros fármacos, pero, a pesar de todo, es el hipoglicemiante oral número uno en ventas en los Estados Unidos.

En el estudio DPP (Diabetes Prevention Program), que demostró la progresión hacia diabetes en individuos con intolerancia a la glucosa, se formaron tres grupos: un grupo placebo, uno tratado con metformina y uno sometido a cambios en el estilo de vida (dieta, aumento de la actividad física).

Al final del estudio, en los individuos de 25 a 44 años que tomaron metformina, la incidencia de casos nuevos de diabetes disminuyó a la mitad, lo mismo que los que aumentaron su actividad física. La metformina fue menos activa en personas mayores de 60 años con intolerancia a la glucosa, las que tuvieron sólo 11% de reducción. En este grupo etario, el ejercicio fue más eficaz.

Por lo tanto, la metformina disminuyó mucho más la aparición de casos nuevos de diabetes en sujetos jóvenes.

Metformina y AMPkinasa
La AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las células. Se activa por la acción de la 5’- adenosina monofosfato, por eso se llama proteína kinasa activada con AMP. Consta de tres porciones (heterodímero), una unidad catalítica que puede ser de dos tipos, alfa 1 y alfa 2, encargada del trabajo enzimático, y dos unidades regulatorias, beta y gamma.

Se expresa más en músculo esquelético, hígado y corazón, y sirve como marcador de combustión intracelular. Su función más importante es medir la cantidad de energía que tiene la célula.

Frente al ejercicio físico o en situaciones de hipoxia, se produce una disminución de los fosfatos de alta energía, con lo que disminuye la relación ATP/ADP y, en el músculo, la relación fosfocreatina/creatina. Esta señal activa una serie de enzimas que fosforilan la kinasa.

Por el efecto de la hipoxia y el ejercicio sobre la relación ATP/ADP y fosfocreatina/creatina, la AMPkinasa se fosforila y, al fosforilarse. se activa, lo que depende de cambios alostéricos en la enzima. Además, disminuye la actividad de las enzimas opuestas, las fosfatasas, que tratan de destruir el efecto de la AMPkinasa. El efecto es complejo, pero muy importante.

El efecto celular de la AMPkinasa activada es un aumento de la captación de glucosa en el músculo, gracias a un aumento de la traslocación del transportador GLUT 4 a la membrana plasmática, mediante una vía insulinoindependiente.

Por lo tanto, el ejercicio aumenta la captación de glucosa en el músculo mediante un mecanismo insulinoindependiente. Se necesita una cantidad mínima basal de insulina, pero el aumento que ocurre con el ejercicio no depende de la insulina.

También aumenta la oxidación de ácidos grasos libres en hígado y en músculo. Esto es de suma importancia, porque, a menor concentración de aquéllos en hígado y músculo, menor es la resistencia insulínica.

Además, disminuye la producción hepática de glucosa, o sea, actúa a nivel del músculo y del hígado; al mismo tiempo, disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triglicéridos, y la acetilcoenzima A carboxilasa y la SRBP 1, que son pasos de la lipogénesis. Cumple toda una serie de funciones importantes dentro de la célula.

En varios estudios se ha demostrado que la metformina estimula la activación de la AMPkinasa y, por lo tanto, va a tener todos estos efectos beneficiosos. Actualmente se acepta este mecanismo de acción de este fármaco.

El efecto insulínico se debe a la fosforilación de sustratos, por la cual el transportador GLUT 4 se ancla a la membrana y logra que ésta se abra para que ingrese a su interior más glucosa, la que se fosforila y se metaboliza. Por otro lado, se sabe que la activación de la AMPkinasa, independiente de la insulina, aumenta la capacidad de transporte, por aumento del GLUT 4.

AMPkinasa y metabolismo de los carbohidratos
En la actualidad se piensa que la insulina no explica totalmente el metabolismo de los carbohidratos y que existen otros mecanismos. Uno de ellos es la activación de la AMPkinasa, que se debe a la contracción muscular, a la hipoxia o a la administración de metformina.

En estudios realizados en Suiza y en Boston, la administración intraportal de glucosa, en cantidades que no aumentaran las glicemias sistémicas, produjeron una reacción muy interesante: las glicemias disminuyeron. Tras este hallazgo se iniciaron diversos estudios para detectar estos sensores glicémicos hepatoportales, los que están presentes tanto en las paredes de la vena porta como en las vénulas, dentro del hígado.

No se sabe exactamente qué células son estos sensores; pero sí se sabe que, al aumentar la glicemia dentro de la circulación portal o, más bien, cuando se produce un gradiente de glucosa entre la vena porta y la arteria hepática, se producen cambios en el nervio vago eferente que pasan al tracto solitario y luego al hipotálamo, mediante el cual se induce una serie de cambios que culminan en una disminución de la glicemia.

Por lo tanto, cada vez que aumenta la glicemia dentro de la vena porta, los sensores glicémicos hepatoportales causan una disminución de la glicemia. Esto no sólo ocurre con las inyecciones experimentales de glucosa, sino también con las comidas. Este mecanismo hipoglicemiante porto-nervioso es uno de los mecanismos de disminución de la hiperglicemia postprandial.

Además, mediante mecanismos que no se conocen del todo, probablemente de tipo neural, después de las comidas aumenta la captación hepática de glucosa, la que se almacena como glicógeno en ese órgano y disminuye la ingesta por disminución del apetito, como parte del fenómeno de la saciedad.

También disminuye la glicemia postprandial (es una de las defensas que tiene el organismo contra la hiperglicemia postprandial), aumenta la captación periférica de glucosa, sobre todo a nivel de músculo esquelético, disminuye la secreción de glucagón y de las hormonas contrarregulatorias en general, y disminuye la glicemia.

Regulación no insulínica de la glicemia

Como se ha dicho, en los seres humanos normales existe una disminución de la glicemia independiente de la secreción insulínica, cuyo mecanismo exacto no se conoce. Sin embargo, el estudio de los sensores glicémicos hepatoportales en animales transgénicos ha aportado datos muy interesantes.

En estos estudios se ha utilizado tres tipos de animales transgénicos. El primero fue el mirco, un animal knock-out del receptor insulínico en el músculo (ratones normales, pero sin receptor insulínico en músculo esquelético).

Frente a una carga de glucosa, estos animales respondieron con hipoglicemia, debido a que el mecanismo hipoglicemiante de los sensores portales funciona sin causar aumento de insulina y sin receptores insulínicos, lo que confirma que es un mecanismo independiente de la insulina. Además, presentaron aumento de la captación de glucosa en los tejidos, no mediada por los transportadores GLUT 4.

El mismo experimento se repitió en animales transgénicos knock-out del transportador GLUT 4 en el músculo (animales con receptor insulínico, pero sin transportador GLUT 4), y se encontró que no hubo baja sino aumento de la glicemia, pero no tanto como en los normales, señal de que algo de la glucosa penetró en el músculo por medio de otros transportadores GLUT, que no se conocen.

Por último, en animales transgénicos knock-out de la AMP kinasa no hubo hipoglicemia y aumentó la captación de glucosa en los tejidos. Si falta el GLUT4 o la AMPkinasa, no se produce hipoglicemia, el mecanismo portal no existe y. por lo tanto, se puede decir que los sensores glicémicos hepatoportales aumentan la captación de glucosa por un mecanismo independiente de la insulina, que exige la activación de la AMPkinasa y de los transportadores GLUT 4.

Probablemente, también se necesitan otros transportadores, de los cuales se conocen el X1 y el GLUT 6-12, descritos por investigadores de la Universidad de Ginebra. Estos receptores glicémicos portales podrían tener importancia, no sólo en la hiperglicemia postprandial, sino también en la patogenia de la diabetes tipo 2.

La metformina tiene un mecanismo diferente de las tiazolidinedionas, que también son insulinosensibilizadores, pero actúan de manera distinta. Las tiazolidinedionas necesitan la insulina; en cambio, la metformina actuaría independientemente, por activación de la AMP kinasa.

Por lo tanto, estos dos fármacos insulinosensibilizadores tendrían un efecto sinérgico y darían mejores resultados que una monoterapia.

Peroxisomas y P-PAR

Los peroxisomas son organelos intracelulares que contienen agua oxigenada, peroxidasas para formarla y catalasas para destruirla. La principal función de esta agua oxigenada es oxidar gérmenes y ácidos grasos.

Los peroxisomas aumentan en número y actividad mediante la activación de un receptor celular denominado P-PAR, un receptor nuclear sensor de lípidos que constantemente recibe los lípidos circulantes, principalmente los de cadena larga; de esa manera se activa.

Los P-PAR regulan no sólo el metabolismo de lípidos, sino también el de los hidratos de carbono, porque tienen mucho que ver con el consumo energético general. Cumplen esta función modificando la transcripción de numerosos genes específicos relacionados con los receptores P-PAR.

Los ligandos, sean ácidos grasos largos o tiazolidinedionas, llegan al núcleo y estimulan los receptores P-PAR en este dominio de ligación del ligando, el que se estimula y cambia la función genómica. El efecto de estos ligandos es lento y complejo.

Todos los receptores nucleares, como los receptores de hormonas esteroidales y de la vitamina D, son dímeros, con una parte de la molécula constituida por un receptor de la vitamina A (ácido retinoico) y otra parte por el P-PAR, y, al medio, una bisagra que contiene un dominio que reconoce a los ligandos y otro dominio que reconoce a ciertos genes que tienen suscripción a los P-PAR (son elementos de reconocimiento del gen).

Por lo tanto, los receptores P-PAR tienen especificidad de ligando; no se van a activar con una hormona tiroídea, porque el dominio de ligación del ligando es diferente, y van a tener una especificidad de efecto, de acuerdo con el elemento de reconocimiento, presente solamente en ciertos genes.

Cuando se activan los P-PAR, a partir de la región bisagra se levantan los dos brazos; este cambio tridimensional sería muy importante para la función. Al mismo tiempo, un correpresor que normalmente está unido a la molécula se desprende, dejando parte de la molécula abierta para que se active y tenga un efecto nuclear, mediante un coactivador que aumenta la función.

Estos receptores P-PAR, activados por ácidos grasos largos en forma fisiológica, o por fibratos o tiazolidinedionas, van a actuar sobre ciertos genes, produciendo cambios en su transcripción.

Los receptores P-PAR se expresan principalmente en el hígado y los estimulan ácidos grasos largos, pero también fibratos. El mecanismo hipolipemiante de los fibratos se debe a la estimulación de estos receptores, que aumentan la oxidación beta, tanto en peroxisomas como en mitocondrias, o sea, aumentan la producción de cetoácidos y disminuyen los triglicéridos, porque queman más ácidos grasos.

Con respecto a los receptores P-PAR gamma, presentes en tejido adiposo, corazón, colon, etc., si bien se ha descubierto un estimulante natural, que es la prostaglandina J2, no se sabe de dónde proviene ésta ni para qué sirve. También son estimulados por ácidos grasos y tiazolidinedionas. Estas últimas, al estimular estos receptores, aumentan la diferenciación de los adipositos; disminuye el tamaño de éstos, la resistencia insulínica y la grasa intraabdominal, y aumenta la adiponectina, efectos que se buscan en la clínica.

En los últimos meses se ha publicado mucho acerca de los receptores P-PAR delta, que se expresan más que todo en músculo y tejido adiposo. También serían estimulados por los ácidos grasos y en la actualidad ya se dispone de un ligando, el agonista farmacológico de Glaxo 501516, que ha ayudado a entender la función de este receptor.

También aumenta la betaoxidación, pero no en el hígado, sino en el músculo y el tejido adiposo, con lo que disminuye la masa grasa. En el músculo disminuye el contenido de triglicéridos, lo que también contribuye a disminuir la resistencia insulínica. Además, tiene un efecto de transporte reverso de colesterol: toma colesterol de los vasos y tejidos y lo lleva hacia el hígado, para lo cual aumenta el transporte del colesterol HDL.

En un estudio reciente de Ron Evans, en California, se demuestra en forma muy clara que los receptores P-PAR delta aumentan la oxidación de los ácidos grasos en el músculo esquelético y los adipocitos, a diferencia de los receptores P-PAR alfa, que queman grasa en el hígado.

Estudios realizados en distintos tipos de animales transgénicos han demostrado que el aumento de la actividad de los P-PAR delta disminuye la masa adiposa y previene la obesidad. Por ejemplo, todo animal que nace knock out de P-PAR delta es obeso.

El P-PAR delta disminuye los triglicéridos circulantes y los del músculo e hígado, y reduce la masa corporal por un aumento de las proteínas desacoplantes. Los receptores P-PAR gamma aumentan la diferenciación de los adipocitos y disminuyen la resistencia insulínica, los ácidos grasos circulantes, la grasa abdominal y la secreción y el efecto del factor de necrosis tumoral.

Para actuar como los otros receptores nucleares, necesitan la intervención de un coactivador, la PGS1, descrita por primera vez por Bruce Spiegelman en sus estudios sobre P-PAR gamma, aunque en la actualidad se sabe que la PGS1 actúa con todos los receptores nucleares y todos los receptores P-PAR.

En el estadío de actividad, el PGS1 se une al receptor P-PAR gamma y el correpresor sale del promotor; de esa manera aumenta la transcripción de los genes. La PGS1, presente dentro del núcleo, interactúa con los receptores de glucocorticoides mediante el factor nuclear hepático 4 alfa, que a su vez tiene una interacción con la insulina y el glucagón.

El glucagón tiende a aumentar la PGS1 y la insulina, a disminuirla. Al aumentar el glucagón y producirse una deficiencia o resistencia a la insulina, hay un aumento de la PGS1 que ayuda a la producción hepática de glucosa.

Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas atraviesan la membrana nuclear, se unen al receptor P-PAR gamma y, al mismo tiempo, se unen a la PGS1, lo que produce cambios en la trascripción. Se producen nuevas proteínas que mejoran la función de la insulina intracelular.

En cuanto a sus mecanismos de acción, estos fármacos disminuyen el tamaño de los adipocitos, la grasa intraabdominal y los ácidos grasos séricos que, según la teoría de Randall, aumentan la captación de glucosa en los tejidos y disminuyen la concentración de triglicéridos en el hígado y en el músculo esquelético.

Al mismo tiempo, tienen una acción antagónica doble con el factor de necrosis tumoral, porque éste interfiere con el efecto insulínico al alterar la fosforilación.

La tiazolidinediona va a actuar de dos formas diferentes: en el adipocito disminuye la expresión del proTNF, es decir, disminuye la secreción de TNF, y en las células efectoras interfiere con el efecto de éste y aumenta la fosforilación insulínica y el efecto insulínico.

En el adipocito de roedores disminuye la producción de resistina, pero en los seres humanos aumenta la producción de adiponectina, que es beneficiosa.

En general, las tiazolidinedionas van a tener un efecto múltiple y complejo sobre el metabolismo de hidratos de carbono y de lípidos, como todos los receptores nucleares. Disminuyen la liberación de ácidos grasos libres y su contenido en músculo e hígado, y disminuyen la producción y el efecto del factor de necrosis tumoral. Esto se traduce en una disminución de la resistencia insulínica y un aumento de la diferenciación de los adipocitos, aumentando la capacitancia adipocítica.

Por otro lado, tienen efectos no metabólicos, como los efectos vasculares directos, disminuyen la inflamación arterial y la secreción de proteína C reactiva (PCR).

De los nuevos marcadores del riesgo vascular, la PCR se produce en el hígado, más que todo por la estimulación de citoquinas (IL-6) que provienen del fenómeno de inflamación arterial conocido como arteriosclerosis.

La rosiglitazona disminuye los niveles séricos de PCR de la misma manera que las estatinas. Esto podría ser un beneficio para el riesgo cardiovascular de estos pacientes.

Conclusión

La obesidad y la diabetes son malas, pero peores son las patologías a las cuales se asocian. Por eso, el tratamiento de pacientes obesos con diabetes tipo 2 exige un control múltiple.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, que año a año produce más hiperglicemia, porque aumenta la resistencia insulínica y la fatiga de las células beta por el mecanismo de glucotoxicidad.

Al principio se puede controlar bien con monoterapia, pero más adelante va a necesitar una combinación de hipoglicemiantes orales. La combinación puede ser doble, con una sulfonilurea o una meglitinida, más metformina o tiazolidinedionas, o bien, con los dos insulinosensibilizadores, ya que actúan por mecanismos diferentes.

También se usa la combinación triple de sulfonilureas, metformina y tiazolidinedionas, y la combinación de insulina más un sensibilizador.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco de la V Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago los días 16 y 17 de mayo de 2003. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Comité Organizador: Dr. Víctor Charlín (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dra. Hortensia Carvallo.
Editor Científico: Dra. Eliana Reyes.

Expositor: Arturo Rolla[1]

Filiación:
[1] Merci Medical Center, Boston, New England, Estados Unidos

Citación: Rolla A. Therapy of insulin resistance. Medwave 2003 Oct;3(9):e998 doi: 10.5867/medwave.2003.09.998

Fecha de publicación: 1/10/2003

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