Resumen

Presentación
Mi tarea en esta conferencia es presentar una puesta al día referente a la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Es un tema muy oportuno, ya que próximamente, en enero de 2001, se van a publicar las nuevas normas de la Sociedad Americana del Tórax. Anteriormente hemos visto dos conjuntos de normas, publicados por otras sociedades en los Estados Uniudos: uno es del CDC, publicada en Arch Int Med en mayo. Más adelante, en agosto, en Clin Infect Dis se publicaron las recomendaciones para el tratamiento de la NAC de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas.

Todos sabemos que la neumonía se define como una inflamación aguda o crónica del pulmón, que compromete tanto el espacio alveolar como el intersticio. También sabemos que hay factores de riesgo asociados con el desarrollo de las neumonías, algunos de los cuales son muy bien conocidos por estudios epidemiológicos, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); el alcoholismo, tanto por el riesgo de aspiración como por la alteración del sistema inmune; el cáncer de pulmón, ya que hasta 50% de los cánceres endobronquiales se presentan con neumonía. Es, por tanto, imperativo que en aquellos pacientes que no responden a una terapia antibiótica aparentemente adecuada se hagan los estudios para descartar un cáncer. Es sabido también que hasta un cuarto de los pacientes con neumonía por virus influenza pueden complicarse con neumonía por S. aureus. También son factores de riesgo las terapias inmunosupresoras, entre ellas los corticoides sistémicos, la quimioterapia, el cáncer y la infección por VIH. Con el envejecimiento también se produce un deterioro del sistema inmune, que puede predisponer a la aparición de diferentes infecciones, entre ellas las neumonías.

Lo habitual es clasificar las neumonías según su presentación en dos categorías diferentes: las neumonías clásicas, de tipo bacteriano, y las llamadas atípicas o de tipo viral. Esta es una aproximación estrictamente clínica. La neumonía clásica es de inicio súbito, con tos productiva y generalmente existen enfermedades médicas de base. La presentación atípica de las neumonías corresponde a aquella de inicio más arrastrado, tos seca, que generalmente aparece en pacientes previamente sanos, jóvenes o de mediana edad. Es importante reconocer estas presentaciones clínicas, ya que los microorganismos causales son distintos.

Etiología
En condiciones ambulatorias, en la comunidad, las neumonías bacterianas son, con mucho, las más frecuentes; sus causas habituales son el S. pneumoníae y el H. influenzae. En las de presentación atípica, se piensa en patógenos atípicos, como Mycoplasma pneumoníae, Chlamydia pneumoníae, Legionella y, por supuesto, los virus. En pacientes hospitalizados, la neumonía más frecuente sigue siendo la neumocócica. En estos casos el patógeno atípico, que sigue siendo muy importante, es la Legionella pneumophila. En los pacientes con EPOC o enfermedad pulmonar de base, se dan las neumonías por gramnegativos, como Klebsiella, E. coli, e incluso Pseudomona. Los pacientes que están con un sistema de atención de enfermería domiciliaria presentan un tipo particular de neumonía: por definición, hacen una NAC, pero, al estar institucionalizados, presentan con más frecuencia cuadros por bacilos gramnegativos, incluso Pseudomona.

En 1995, el New Eng J Med publicó una excelente revisión de los artículos publicados a ambos lados del Atlántico, tanto en Inglaterra como en los Estados Unidos. Respecto a la etiología, en las tres cuartas partes de los diez estudios revisados, el neumococo sigue siendo la más común, seguido por los otros patógenos con frecuencia similar. Llama la atención que hasta en un quinto de estos pacientes aparecen microorganismos atípicos, sin predominio claro de ninguno de los patógenos atípicos más conocidos. La neumonía por aspiración corresponde a 6-10% y la de causa viral hasta 5%.

Las neumonías siguen presentando un desafío diagnóstico para el nuevo milenio, incluso ahora que sabemos tratarlas y hacemos lo posible por diagnosticarlas; en el manejo ambulatorio no se hace habitualmente un Gram ni un cultivo de esputo, porque no se puede o bien se cree que no tiene una buena relación costo-eficacia. La presentación clínica no necesariamente se diferencia con tanta claridad, con comienzo súbito para las bacterianas y subagudo para las atípicas, y con frecuencia estos pacientes se tratan de manera empírica, sin datos microbiológicos. En los pacientes de edad, especialmente en los mayores de 65 años, dos tercios de ellos pueden no presentar los síntomas típicos y hasta 55% de ellos pueden no tener siquiera fiebre. En los ancianos con atención de enfermería domiciliaria suele verse una gran prevalencia de cuadros (por ejemplo, aspiración) y patologías concomitantes (coma, demencias) que oscurecen el pronóstico. En estos pacientes, en especial en aquellos con desórdenes neurológicos o AVE, no se pueden obtener muestras de expectoración para la caracterización microbiológica de su enfermedad y la selección de la terapia antimicrobiana definitiva. Más importante aún, en relación con la aparición y diseminación de cepas resistentes, estos pacientes se tratan frecuentemente con diversos antibióticos por infecciones de la piel, del tracto urinario o simplemente por bronquitis.

En los Estados Unidos y, probablemente, en todo el mundo, la resistencia a beta-lactámicos, fundamentalmente penicilina, en especial la cantidad de H. influenzae resistentes a la penicilina, ha permanecido estable en los diez últimos años y se ha mantenido en un rango de 25-30%. La Moraxella catarrhalis, probablemente la segunda o tercera causa de bronquitis crónica, en los pacientes con EPOC, y de neumonía, en pacientes con pulmón enfermo, presenta una población productora de beta-lactamasa hasta de 95%. Por tanto, se comete un error si se piensa tratar con penicilina o ampicilina sola a pacientes con una enfermedad pulmonar de base.

Lo más alarmante en todo el mundo, especialmente en los Estados Unidos, es la aparición de neumococo resistente a la penicilina. Es más correcto usar el término “neumococo multiresistente”, ya que este neumococo de gran resistencia a la penicilina es también resistente a las penicilinas de amplio espectro y a algunas otras clases de drogas usadas para tratar la neumonía.

En los últimos años se ha visto un aumento de estos neumococos muy resistentes a penicilina y de los medianamente resistentes. En el sudeste de los Estados Unidos, en Jacksonville, Florida, su prevalencia en la población pediátrica es de 65%, del cual 30% es de gran resistencia. Ya no podemos usar ni penicilina ni amoxicilina, ni ampicilina como primera línea en las neumonías de estos pacientes. Afortunadamente, en los adultos nuestra prevalencia es de 40-45%, lo que en realidad no es un gran consuelo, ya que es sólo 20% menos que en la población pediátrica. La Dra. Patricia García amablemente me proporcionó un trabajo del Dr. Inwood Hayden junto con el Instituto de Salud Pública de Chile, en el cual se publicó el año pasado el problema de los neumococos resistentes a penicilina y cefotaxima en Chile, con datos entre los años 1994 y 1998. En ese lapso el ISP aisló 945 muestras. En Chile, en los pacientes menores de cinco años de edad, afortunadamente, 70% aún son sensibles a penicilina y 90%, a cefotaxima. La susceptibilidad es incluso mayor en niños mayores y adultos. La susceptibilidad es igualmente favorable en las muestras sin registro de edad. Por tanto, a diferencia de los datos norteamericanos, en Chile todavía es relativamente seguro prescribir amoxicilina o penicilina cuando se sospecha una infección neumocócica.

Hace unos minutos mencioné la resistencia cruzada de los neumococos resistentes a penicilina con otras clases de antibióticos usados comúnmente en neumonías. Según datos del año 2000, en 1.500 muestras obtenidas en un estudio de vigilancia en los Estados Unidos, la prevalencia de organismos de gran resistencia a la penicilina es de 21% y la resistencia a otras cefalosporinas, incluso cefalosporinas de tercera generación, es hasta de 15%. También hay resistencia cruzada a otros tipos de antibióticos, como los macrólidos, representados por 25% de resistencia a la eritromicina. Afortunadamente, la resistencia a la clindamicina es mucho más baja, probablemente debido a que no es habitual el uso de la clindamicina para tratar neumonías, ni en tratamiento ambulatorio ni dentro del hospital. La resistencia a tetraciclina es de 16%. El cloramfenicol casi no se usa en los Estados Unidos por los problemas médico-legales que trae, pero sí se usa mucho en los países en desarrollo, porque se absorbe bien y es muy barato. El cotrimoxazol lo usamos bastante en el tratamiento de infecciones respiratorias altas, en pacientes con EPOC, y en infecciones del tracto urinario. Muestra una resistencia de 30%. Sabemos que las cepas resistentes a la penicilina tienen mayor probabilidad de desarrollar resistencia a otros antibióticos, por lo que la dedicación para reconocer estas cepas debe ser muy importante en nuestro ejercicio médico, dada la correlación de la resistencia a la penicilina con la resistencia a otras drogas antineumocócicas.

Vaccaro, en España, fue quien primero mostró este dramático trabajo. Estos datos son famosos y es probable que los hayan visto más de una vez. Muestra que cuanto más se prescribe una droga, más probable es ver resistencia a ella. Se presenta en términos de toneladas de penicilina usadas y porcentaje de resistencia a penicilina. Se puede ver que hay una relación lineal entre la resistencia y el tonelaje usado. Las normas que mencioné, publicadas hace tres meses, reconocen estos datos, en un intento por entregar algunas recomendaciones prácticas. Corresponde a la revisión de las normas publicadas por la misma sociedad en 1997. A diferencia de las recomendaciones previas, en las actuales se recomienda tomar una radiografía de tórax en cada caso en que se sospeche neumonía, sin que importe si es ambulatorio o no. Si el paciente está hospitalizado, la realización de un Gram y un cultivo de esputo será optativa, según el interés de cada uno, de las facilidades de laboratorio y de los recursos disponibles. Si el paciente está lo suficientemente grave como para hospitalizarse, se recomiendan los exámenes clásicos, como hemograma, electrolitos plasmáticos y saturación de oxígeno, medida con oxímetro o por gases arteriales. En pacientes de alto riesgo de infección VIH, siempre se debe considerar la serología de VIH, con el consentimiento del paciente, pero sigue siendo optativa. Los hemocultivos son muy recomendables, en lo posible antes del inicio de la terapia, ya que permiten el diagnóstico etiológico en más de la mitad de aquellos casos en los cuales es imposible obtener una muestra de expectoración adecuada, por falta de cooperación del paciente. Siempre se debe hacer lo posible por obtener un Gram y un cultivo de esputo. En ciertos pacientes, aquellos ingresados en UCI y en quienes no se obtiene diagnóstico etiológico o éste no parece obvio al cabo de uno o dos días, es preciso considerar la serología para antígeno urinario de Legionella. Esta técnica se prefiere por sobre los cultivos o la PCR, porque tiene una especificidad y sensibilidad de 75-80%, dependiendo de la experiencia del laboratorio, mejor que 50% o menos de positividad del cultivo.

Probablemente, es obvio preguntarse por qué se insiste tanto en la tinción de Gram en esputo, si el paciente igual se va a tratar con un antibiótico empírico, que va a costar menos que el cultivo. Hay muchos motivos para ello como, por ejemplo, la obtención de datos epidemiológicos que ayudarán a perfeccionar las recomendaciones en el futuro. También nos va a permitir estrechar el espectro de los antibióticos que se pueden usar, facilitando la selección y disminuyendo así la toxicidad y la aparición de resistencia que acompañan el uso de antimicrobianos de muy alto espectro.

En un muy buen estudio, realizado en España y publicado este año, se analizaron todos los pacientes hospitalizados durante un año, 553 pacientes en total. Es interesante destacar que en este estudio las condiciones son muy parecidas a las de la clínica habitual, ya que se logró obtener muestras de esputo sólo en 67% de los pacientes y, dentro de este porcentaje, sólo en 39% la muestra fue de calidad suficiente para interpretarl, es decir, con más de 25 neutrófilos por campo de aumento mayor. Confirma que, aún hoy, en las puertas del nuevo milenio, la sensibilidad de la tinción de Gram es de sólo 57% para S. pneumoníae. Sin embargo su especificidad es muy alta para ambas neumonías, por neumococo y por H. influenzae. Esto significa que una tinción de Gram puede que no confirme el diagnóstico de una neumonía neumocócica o por Haemophilus, pero un resultado negativo para ambas puede descartarlas bastante bien.

En un caso con una radiografía de tórax sugerente y con un esputo que puede no ser muy característico, debe sonar una campana de alarma para pensar en una neumonía atípica. Si en la placa hay sospecha de un nivel hidroaéreo, sugerente de absceso, con un análisis de esputo no categórico, es probable el diagnóstico de neumonía por aspiración.
Un Gram clásico es aquel en que se aprecian muchos polimorfonucleares rosados y diplococos grampositivos encapsulados muy nítidos. Se ve en dos tercios de los pacientes con neumonías neumocócicas y es de hecho mejor que el cultivo, ya que el cultivo se contamina con flora orofaríngea, y puede que no muestre las colonias predominantes en una placa de agar; en cambio, el Gram da el diagnóstico en dos tercios de los casos.

Tratamiento
Las recomendaciones recientes de la SAEI tienen una gran diferencia respecto a las publicadas en 1997 y también difieren de las del CDC, publicadas en mayo de 2000, en lo que concierne al uso de macrólidos y quinolonas. Hay que destacar que las fluorquinolonas recomendadas por la SAEI, son las denominadas de cuarta generación, no el ciprofloxacino, el ofloxacino, y otras primeras, con las cuales se pueden ver brotes de neumococias durante el tratamiento. Las nuevas tienen una gran actividad antineumocócica. El quemifloxacino aún no está autorizado en los Estados Unidos, ha completado ya la fase tres de estudio, y está en las manos de la FDA. Probablemente será autorizado dentro de los seis meses próximos. Todas estas drogas se administran una vez al día, lo que es muy cómodo, y no hay grandes diferencias entre ellas, en términos de toxicidad o de eficacia. Hay una nota al pie, para los médicos que duden en prescribir estas drogas como terapia empírica ambulatoria contra NAC. Se deben conocer los patrones de sensibilidad del neumococo a nivel local en el sector y se deben considerar los factores de riesgo de aparición de resistencia propios del paciente, como la inmunodepresión, ancianidad, tratamiento reciente con antibióticos, antecedente de hospitalización reciente o la presencia de comorbilidad, como una enfermedad pulmonar de base, asma, cáncer y, por último, edades extremas.

En los pacientes hospitalizados se debe pensar en dos grupos. Aquellos que no necesitan hospitalización en UCI y se pueden internar en una sala de medicina, y aquellos que necesitan la UCI. Para el primer grupo existen tres opciones de tratamiento. En el pasado, la SAEI recomendaba sólo una cefalosporina de tercera generación y dejaba como optativa la combinación con un macrólido. En las recomendaciones de 1997 esto se destacaba con un signo (+/-), pero ahora se le asigna un (+). Esto es resultado de la revisión retrospectiva publicada a comienzos de 1999, sobre una población grande de pacientes, con más de 500 casos, en la que se demostró que el uso de un macrólido combinado con una cefalosporina de tercera generación disminuye de 35% a 15% la mortalidad en los pacientes ancianos.
También se puede usar una combinación de beta-lactámico más un inhibidor de beta-lactamasa. Me faltó mencionar que éstos se pueden usar en combinación con un macrólido, por ejemplo, ticarcilina con clavulánico más un macrólido. Son básicamente equivalentes. Como tercera opción se puede usar una fluoroquinolona sola, una de las mencionadas como de cuarta generación, y, como son activas en contra de microorganismos atípicos, como Mycoplasma o Chlamydia, no sería necesario combinar con un macrólido.

En la UCI hay un cambio, ya que los pacientes tienen un compromiso inmunológico importante o ha habido que intubarlos. Hay diferentes combinaciones posibles. Personalmente, no concuerdo con las recomendaciones de la SAEI acerca de combinar un beta-lactámico con una fluoroquinolona, pero ellos lo recomiendan, con puntos suspensivos para cubrirse, ya que no hay estudios clínicos aleatorios, ni retrospectivos ni prospectivos, que avalen la eficacia de las fluorquinolonas, solas o combinadas con algo más, en las NAC graves que necesitan hospitalización en UCI. Para los pacientes alérgicos a los beta-lactámicos, se puede combinar fluorquinolonas con clindamicina. En un caso de aspiración, es necesario incluir un agente eficaz contra anaerobios.

Respecto a cuánto tiempo es preciso tratar, las enfermedades infecciosas son uno de los campos en los que tenemos menos datos acerca de la duración de los tratamientos. La única situación en la cual sabemos el tiempo de tratamiento es la de las infecciones del tracto urinario, las que han sido muy bien estudiadas en los veinte últimos años. Sin embargo, para la NAC, aunque se ha estudiado muchísimo en los treinta últimos años, aún no existe un estudio aleatorio prospectivo que compare duraciones de tratamiento. La experiencia nos dice que se debe tratar al menos durante diez a catorce días, tanto si son ambulatorias como hospitalizadas. Es probable que haya un beneficio en tratar por un tiempo más prolongado a los pacientes mayores de 65 años de edad. Hay algunos estudios que muestran que en ellos persisten muchos síntomas respiratorios, si se tratan durante sólo 14 días. Es probable que haya un subgrupo de pacientes que sí necesitan un tratamiento más prolongado, pero esa información aún espera más estudio. Sabemos, por estudios básicamente epidemiológicos, que para las neumonías por Legionella el tratamiento debe ser de tres semanas por lo menos. El tratamiento también debe ser de tres semanas por lo menos en las neumonías causadas por Pneumocystis carinii en los pacientes con infección VIH.

Existen algunos estudios acerca de un tratamiento en que se cambia de antibióticos endovenosos a orales. Recientemente, en los cinco últimos años, se publicó el estudio del Dr. Ramírez, que define muy bien los criterios para ello. Estos criterios son: al menos dos registros de temperatura normal en un paciente previamente febril, recuento leucocitario volviendo a la normalidad, menos tos y menos apremio respiratorio subjetivo. Si están presentes todos estos criterios, se puede alcanzar la curación en 96% de los casos, en un seguimiento de treinta días.

Si el tratamiento fracasa, se deben plantear las siguientes posibilidades: primero, si el diagnóstico es el correcto. Hay que pensar en la insuficiencia cardíaca congestiva, la que puede imitar una neumonía en una radiografía de tórax, en una reacción a drogas y, por cierto, en una neumonía post obstructiva secundaria a un cáncer broncógeno. Si el diagnóstico es el correcto y el tratamiento no da resultado, hay que plantear distintas situaciones posibles: problemas del huésped, una complicación de la neumonía, compromiso inmunológico o problemas con la droga. Puede ser una droga equivocada, una dosis errónea, una vía errónea o el paciente no la está recibiendo en forma adecuada, en especial si es un paciente ambulatorio. Por último, los patógenos pueden ser distintos según el paciente, pueden ser bacilo de Koch o P. carinii, o bien, en un paciente inmunocomprometido, puede ser Nocardia. Un ejemplo es la neumonía neumocócica complicada con un empiema pleural. Es una patología quirúrgica, a pesar de que actualmente se puede drenar guiado por TAC o ecografía, por lo que los colegas radiólogos pueden argumentar que en realidad es una enfermedad radiológica. Otro caso puede ser el de un paciente que no responde a tratamiento por dos semanas, persiste febril y con tos, y el TAC muestra un claro cáncer pulmonar endobronquial.

Otra pregunta importante es ¿cuál es el riesgo de generar resistencia si se usan fluorquinolonas en forma extensiva? Creemos que en 20 o 30 años más vamos a estar igual que con las penicilinas. El ciprofloxacino se comenzó a comercializar en 1989 y existen buenos datos de Canadá, que demuestran que desde hace 5 años ha aparecido resistencia, lo que se correlaciona con la cantidad de uso. No hay datos similares acerca de las fluorquinolonas nuevas más activas contra neumococo. Hay un resumen de un trabajo español presentado hace poco en Toronto, en que se analiza la resistencia al levofloxacino. Afortunadamente, la resistencia comunicada en España es de 1,5%. Curiosamente, en España es donde siempre se pesquisan primero las resistencias. Alrededor del mundo se comunica una resistencia de 1,1% y en un estudio limitado a los Estados Unidos es menos de 1%. Es un problema abierto para los años que vienen.

Por último, quiero dejar un resumen de la aproximación a la NAC. Recuerden siempre solicitar una radiografía de tórax en los casos de sospecha de una neumonía. Si deciden tratar de manera ambulatoria, si pueden, siempre soliciten un Gram y un cultivo, y, si pueden encontrar un tipo bacteriano predominante en el Gram, comiencen la terapia empírica. Si deciden hospitalizar al paciente, recuerden siempre el Gram y el cultivo. Si tienen una respuesta rápida del laboratorio, pueden iniciar tratamiento con antibióticos específicos. Si no se tiene una respuesta rápida, o ésta no es concluyente, ojalá tengan otro examen que les ayude más tarde; deben empezar la terapia empírica y luego ajustarla con los resultados del examen. Por supuesto, si no tienen la suerte de disponer de un Gram ni pueden obtener más exámenes, van a tener que usar la terapia empírica pura.