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Medwave 2003 Oct;3(9):e3155 doi: 10.5867/medwave.2003.09.3155

Biopatología en artritis reumatoídea: las moléculas en juego (I parte)

Pathobiology of rheumatoid arthritis: the molecules involved (part I)

Eric Matteson

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el marco de las II Jornadas Tópicos en Reumatología, organizadas el año 2002 por el Departamento Científico Docente de la Clínica Alemana.
Editor Científico: Dra. Alejandra Segovia.


 

Historia de Clínica Mayo
Antes de comenzar, me referiré brevemente a la Clínica Mayo. Alrededor de 1880 la fundaron William Mayo y sus dos famosos hijos, William y Charles. William Mayo emigró desde Inglaterra a los Estados Unidos. Estudió medicina en Indiana y sus hijos siguieron sus pasos.

En la Clínica Mayo trabajan 2.808 médicos y científicos y 40.000 empleados. Este hecho la transforma en la clínica privada más grande del mundo. Además, hace docencia a más de 2.000 becados y alumnos, y 814 estudiantes de postgrado. Cuenta con una pequeña escuela de medicina a la cual ingresan anualmente 40 alumnos. Cuenta con tres sedes: Rochester, Jacksonville y Scottsdale.

Rochester es la sede mayor. En ella tenemos dos hospitales grandes: el Hospital de Santa María, con alrededor de 1.100 camas, y el Hospital Metodista, con 700 camas. En Rochester contamos además con un sistema de salud que se compone de clínicas y hospitales en 62 comunidades de la región circundante, aproximadamente 500 millas a la redonda. Esto significa otros 600 médicos y 10.000 empleados más, distribuidos en 14 hospitales pequeños. En Rochester se atiende a medio millón de pacientes al año. Los ingresos por atención de pacientes en 2001 fueron 3.400 millones de dólares, con una ganancia neta de 115 millones. Como somos una institución sin fines de lucro, este dinero se destina a la investigación.

Para esta exposición he resumido algunos de los hechos más importantes que han llevado a entender mejor la patogenia inmunológica de la AR. Mi punto de vista es fundamentalmente clínico y esa será la orientación de esta exposición, aunque voy a señalar algunos avances importantes de los laboratorios de investigación de la AR, como, por ejemplo la asociación con HLA DR4, descrita por Stasni en 1978, y el posterior desarrollo de la hipótesis de los epítopes compartidos, como posible explicación de la predisposición genética a la AR.

A fines de los años setenta y principios de los ochenta, se describió una serie de proteínas de tráfico celular, las que hoy se conocen con el nombre de citoquinas. Existen cientos de ellas, pero en esta exposición se tratará sólo las que cumplen un papel protagónico en la fisiopatología de la AR o las que han sido objeto de los mayores adelantos recientes.

Los puntos principales que abordaremos son: ¿Qué individuo desarrollará AR, y qué es lo que determina su gravedad? ¿Cómo se acumulan las células en el tejido afectado en la AR? ¿Qué hacen estas células cuando llegan a este sitio y como actúan en el ámbito de la sinovial? ¿Cómo dañan el tejido? También interesa saber cómo actúan estas células cuando se alojan en otros tejidos, fuera de las articulaciones, pero esto no se tratará en esta oportunidad.

Bases biológicas en la AR
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se inician por la acción de linfocitos T (LT) en el tejido sinovial, lo que produce el síndrome clínico de dolor, rigidez y aumento de volumen articular. Estos linfocitos elaboran mediadores proteicos, las citoquinas, que atraen otras células inmunológicas al sitio de la lesión y activan las células locales. Se desencadena así la cascada de fenómenos del proceso inflamatorio, con aumento de la producción de líquido sinovial de tipo inflamatorio, todo lo cual llevará finalmente al daño articular. ¿Cómo llegan estas células? Los linfocitos T llegan al tejido sinovial a través del endotelio vascular, mediante un proceso complejo que se inicia con la marginación y adherencia de los linfocitos al endotelio, etapa en la que podrían participar superantígenos, como se ha postulado. Personalmente, creo que el proceso puede ser algo menos específico.

Los procesos descritos ocurren en la AR y otras enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente. En el fondo, no hay ninguna diferencia con otros procesos inflamatorios agudos, como el caso de una infección. La base del proceso biológico es la misma y no hay un cambio fundamental en esto. Lo que caracteriza la patología es la persistencia del proceso inflamatorio. El eje central del proceso es la activación continua de la cascada del proceso inflamatorio debido a un antígeno persistente, ya sea un superantígeno u otro más pequeño.

Para que los LT sean activados, deben entrar en contacto con una célula presentadora de antígeno (CPA), que tal como dice su nombre, presente el antígeno (Ag) al LT. El Ag es finalmente presentado junto a una molécula de histocompatibilidad (MHC) de clase 2.

Los antígenos se pueden procesar de dos maneras:

  1. Cuando los antígenos corresponden a grandes péptidos, serán pinocitados por células procesadoras como los macrófagos. En nuestro laboratorio nos interesa más la acción de las células dendríticas que aparecen, como gran procesador, tanto en el tejido sinovial como en otros tejidos (por ejemplo, vasos sanguíneos y pulmón). Luego de ser pinocitados, los péptidos se degradan a moléculas más pequeñas; se procesan y luego son expuestas en la superficie de la CPA en una molécula de histocompatibilidad (MHC) clase 2. De esta manera son presentadas al LT helper (CD4) que se activará.
  2. La otra forma de procesar un antígeno es directamente por medio de una MHC clase 2. Si el antígeno es tan pequeño que no necesita degradación previa, puede ser atrapado y presentado directamente por la molécula MHC de la CPA.

Estas son las dos vías principales de procesamiento de antígeno en la AR. El macrófago es un ejemplo de CPA que posee ambos tipos de mecanismos de procesamiento de Ag.

Una vez que la CPA presenta el antígeno sobre una molécula MHC, un LT helper (CD4), con un receptor específico para cada antígeno, se une a éste y se activa. La unión de estas células ocurre gracias a unos sistemas moleculares que las ayudan a permanecer unidas mientras se transfiere la información antigénica. Nuestro laboratorio (Chefe: Jorg Goronzy y Connie Weyand ) se interesa particularmente en las moléculas coestimuladoras CD28 y B7, que participan en la unión de las células. También participan las moléculas de adherencia intercelular (ICAM) y el antígeno de función leucocitaria (LFA-1), presente en prácticamente todas las células T. Al activarse la célula T, comienza la elaboración de citoquinas inflamatorias, lo que crea un círculo vicioso con retroalimentación positiva, ya que estimulan otras células para que produzcan cada vez más citoquinas. Así se forma una espiral en aumento de la actividad inflamatoria. La espiral lleva a la acumulación y activación de más y más células. Las investigaciones más recientes están demostrando que, en algunos casos, no sólo ocurre la activación policlonal de las células, sino que puede haber activación monoclonal. Nos interesan fundamentalmente algunas subpoblaciones de estas células monoclonales, particularmente las CD4(+)/CD28(-), las que podrían cumplir un papel de coestimuladoras. De todos modos, no es correcto considerar que la AR es una patología monoclonal.

Como parte del círculo vicioso mencionado, hay regulación positiva (up-regulation) de los macrófagos, con la consiguiente elaboración de un sinnúmero de citoquinas, algunas de las cuales hemos definido como críticas en la AR, particularmente IL-1, IL-2, IL-10 y TNF. En consecuencia, también se activan linfocitos B (LB), lo que lleva a la producción de anticuerpos, entre los que destaca el factor reumatoídeo, la formación de complejos inmunes y el consumo local de complemento. Al comienzo, los dedicados a la reumatología nos interesamos mucho por este factor, pero en los últimos años el interés se ha enfocado más en la biología de los macrófagos y los linfocitos T. Sin embargo, el factor reumatoídeo se está destacando nuevamente en el área de los linfocitos B, como se verá más adelante.

Las citoquinas de mayor interés en la AR son la IL-1, que activa los linfocitos T, y la IL-6, que desempeña un papel importante en la diferenciación de los linfocitos B y tiene relación directa con el daño tisular. La cantidad de IL-6 en plasma es directamente proporcional a los reactantes de fase aquda, como la velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva. La IL-8 también tiene importancia en AR, pues es el factor quimiotáctico de neutrófilos más importante, lo cual es relevante ya que los neutrófilos están entre las primeras células presentes y más abundantes en la sinovial reumatoídea.

También hay citoquinas antiinflamatorias, como la IL-10 y otras. Hace poco se intentó el uso de IL-10 como agente antiinflamatorio, en ensayos clínicos en AR, pero sin éxito. Sin embargo, in vivo posee esta importante actividad biológica.

Dos citoquinas que nos interesan particularmente son el TGF beta, importante en la producción del inhibidor tisular de metaloproteasas, el cual lleva a una disminución en la producción de colagenasa y otras enzimas destructoras y la IL-12 que activa las células natural killer (NK) y también las células dendríticas.

 

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