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Medwave 2003 Ene;3(1):e3195 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3195

Resistencia a la insulina, obesidad y esteatohepatitis

Insulin resistance, obesity and steatohepatitis

Verónica Araya

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el IV Curso Bienal Internacional de Ciencias en Gastroenterología "Esteatohepatitis", realizado el día 8 de septiembre de 2001.
Organizan: Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Latinoamericana de Estudio del Hígado (ALEH).
Editor Científico: Dr. Juan Carlos Glasinovich.


 

Introducción
La resistencia a la insulina se define como la presencia de una respuesta biológica alterada a la acción de la insulina, sea exógena o endógena, de sus efectores, es decir, del hígado, el músculo y el tejido adiposo. Esto se traduce en un aumento anormal de la insulina plasmática. Esta respuesta biológica alterada tiene una base genética que determina la sensibilidad tisular a la insulina, sobre la cual inciden factores adquiridos como la obesidad y el sedentarismo, cuya presencia determina, finalmente, la manifestación de este fenómeno.

Mecanismo de acción de la insulina
La insulina se une a un receptor específico de membrana, un heterotetrámero compuesto por dos dímeros: una subunidad alfa, de ubicación extracelular, que posee el dominio de unión para la insulina, y una subunidad beta, que es intracelular y posee la actividad intrínseca de tirosin-quinasa.

La tirosin-quinasa se activa por autofosforilación en un residuo de tirosina específico; esto induce la fosforilación de sustratos intracelulares del receptor de la insulina, los que actúan como moléculas puente para la señal que inicia la cascada de efectos de la hormona, incluso el transporte de glucosa y las vías metabólicas relacionadas con la síntesis de glicógeno y de lípidos. También se activa la vía relacionada con los efectos mitogénicos de la insulina, fundamentalmente la transcripción de factores y la síntesis de proteínas, que se relacionan con el crecimiento celular.

Patogenia de la resistencia a la insulina
Un posible mecanismo de producción de la resistencia a la insulina es la mutación del receptor de insulina, fenómeno bastante raro que determina algunos síndromes genéticos específicos. Más frecuentes son los defectos de los transportadores de glucosa, como la disminución del glut 4, y las alteraciones de la fosforilación, que pueden ocurrir tanto en el receptor como en los sustratos intracelulares. Cabe señalar que en el problema de la resistencia a la insulina se comprometen las vías metabólicas, no las vías mitogénicas.

Actualmente se han descrito nuevos mecanismos que estarían participando en la resistencia a la insulina. Uno de ellos es la acción de algunos factores o moléculas que actuarían sobre la fosforilación del receptor de insulina, como el factor de necrosis tumoral (TNF), que actuaría sobre la fosforilación de los receptores intracelulares, de tal manera que en vez de fosforilarse el residuo tirosina se fosforila un residuo serina. Se ha demostrado que el TNF está aumentado en el suero de personas resistentes a la insulina, diabéticos tipo 2 o portadores de obesidad androide, los que además tienen una mayor expresión del TNF en su tejido adiposo. Por otra parte, se ha descrito que algunos polimorfismos del TNF se asocian con una menor sensibilidad a la acción de la insulina.

Otro problema fisiopatológico del paciente insulinorresistente, que ocurre principalmente en los obesos, es el aumento del nivel de ácidos grasos libres provenientes de la lipólisis aumentada del tejido adiposo intraabdominal o visceral. Este aumento de los ácidos grasos produce resistencia a la acción de la insulina a nivel muscular, lo que se traduce en una disminución de la síntesis del glicógeno y, por otra parte, determina un aumento de la secreción de insulina en la célula beta como mecanismo compensatorio a la resistencia periférica. Si esta situación se perpetúa en el tiempo, la gran resistencia que se produce en la periferia provoca la claudicación de la célula beta y aparece la intolerancia a la glucosa y, posteriormente, la diabetes tipo 2.

Desde el punto de vista molecular, hay un aumento del malonil-CoA, que en condiciones fisiológicas aumenta como un mecanismo de defensa frente a situaciones de privación prolongada de nutrientes, con el fin de obtener energía a partir de la oxidación de los ácidos grasos libres y disminuir la oxidación de la glucosa, para preservar el aporte de ésta al sistema nervioso central. Se ha observado que en los obesos ocurre este mismo mecanismo, aun en presencia de una ingesta adecuada de nutrientes, y que el aumento de malonil-CoA no se inhibe con los niveles de glucosa y de insulina aumentados, lo que finalmente perpetúa el aumento de los niveles de ácidos grasos libres.

Síndrome X
El síndrome metabólico, o síndrome X, se caracteriza clínicamente por la presencia de obesidad, hipertensión arterial, resistencia a la insulina, alteraciones de la tolerancia a la glucosa, sea intolerancia o diabetes tipo 2, y una dislipidemia característica, con aumento de los triglicéridos plasmáticos y descenso del colesterol HDL. Además, hay varios trastornos asociados, como microalbuminuria, hiperuricemia, hiperfibrinoginemia, aumento del inhibidor del activador del plasminógeno sérico y disminución del activador del plasminógeno tisular, lo que explica el elevado riesgo aterosclerótico y cardiovascular de estos pacientes.

Diagnóstico de la resistencia a la insulina
Hasta ahora no se ha encontrado un examen que cuantifique y establezca el grado de resistencia a la insulina de cada persona. Todos los métodos que se conocen para cuantificar la resistencia a la insulina en forma más precisa son bastante engorrosos y difíciles de utilizar en la práctica clínica diaria.

Lo que ha demostrado mayor utilidad es el nivel de insulina plasmática en ayunas, ya que un valor sobre 18 microunidades/ml se ha correlacionado muy bien con los índices de sensibilidad insulínica obtenidos por el método del clamp, que es el padrón de oro para medir este parámetro. Sin embargo, esta correlación se pierde en presencia de intolerancia a la glucosa o de diabetes, de manera que no es un examen que se pueda utilizar como método masivo de diagnóstico o de screening. Por eso, la clínica es todavía el principal elemento para diagnosticar la resistencia a la insulina.

Elementos clínicos
Entre los antecedentes importantes está la presencia de parientes de primer grado con diabetes tipo 2, la historia de diabetes gestacional o de hijos macrosómicos en la mujer y la historia de trastornos menstruales o infertilidad, que orientan a un posible síndrome de ovario poliquístico, que se asocia, en casi 100% de los casos, con la resistencia a la insulina. Los principales resultados del examen físico son la obesidad androide, determinada por el índice cintura/cadera, la acantosis nigricans, que es un marcador de resistencia a la insulina, y signos de hiperandrogenismo, que también se ven con frecuencia en las pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

En el último tiempo, se ha puesto atención al aumento repetido de las transaminasas y a la presencia de hígado graso que se ve con frecuencia en pacientes obesos y diabéticos tipo 2. Ambas patologías están relacionadas con resistencia a la insulina, lo que ha llevado a plantear una posible relación etiopatogénica entre estas dos entidades. En un estudio publicado en 1999 en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, en el que se evaluaron las biopsias hepáticas de 551 obesos mórbidos sometidos a cirugía, se encontró que 86% de ellos presentaban esteatosis, 74%, fibrosis; 24%, esteatohepatitis; y 2%, cirrosis. Ninguno tenía antecedentes de ingesta alcohólica importante y se observó que el riesgo de fibrosis aumentaba a medida que se agregaban más elementos del síndrome metabólico, y que los pacientes que tenían intolerancia a la glucosa, fibrosis o diabetes corrían el mayor riesgo de cirrosis.

En otro estudio, publicado en el año 2001, se evaluaron 30 sujetos normoglicémicos no obesos que tenían un hígado graso no alcohólico, demostrado por biopsia, y se encontró que eran muy insulinorresistentes, parecidos a los diabéticos tipo 2, y mucho menos eficientes para disminuir los niveles de ácidos grasos libres después de una infusión de insulina, de modo también similar a los diabéticos tipo 2. Lo anterior demuestra que la resistencia a la insulina siempre está presente en estos casos; en cambio, la presencia de obesidad o de diabetes tipo 2 no es forzosa.

Al estudiar los mecanismos, se determinó que habitualmente los pacientes con resistencia a la insulina tienen un aumento de los niveles de ácidos grasos, una activación del malonil-CoA y un aumento de los niveles del TNF alfa. Estudios realizados por nuestro grupo también han demostrado que los sujetos obesos resistentes a la insulina tienen mayores niveles séricos de TNF alfa y que estos niveles se correlacionan con el grado de resistencia a la insulina.

En un estudio realizado en colaboración con Poniachik, evaluamos a un grupo de 19 sujetos obesos que tenían un índice de masa corporal mayor de 35 y encontramos que los que tenían inflamación portal o inflamación lobulillar, tenían niveles de insulina basal significativamente mayores que los pacientes que no presentaban inflamación. Además, en los pacientes que tenían fibrosis, la concentración de insulina era significativamente mayor que en los pacientes sin fibrosis, y lo mismo se observó en el caso de la inflamación portal, todo esto medido por el área bajo la curva de insulina.

Por otra parte, en el estudio de un grupo de 22 sujetos con esteatohepatitis demostrada por biopsia, sin antecedentes previos de diabetes o trastornos de la glicemia, aproximadamente el 42% tenía intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 en una prueba de tolerancia a la glucosa, dato importante de tener en cuenta en los pacientes en los que se diagnostica esteatohepatitis.

Terapia de disminución de la resistencia insulínica
Experimentalmente se ha demostrado que la metformina es útil para revertir el problema, y que sus principales mecanismos de acción son la disminución de la resistencia insulínica, tanto a nivel hepático como a nivel periférico, y la disminución de la oxidación de los ácidos grasos. En un estudio en el que se comparó el efecto de una dosis de metformina versus placebo, se observó que la metformina producía un descenso significativamente mayor de la concentración de ácidos grasos durante el día. Esto aún no ha sido evaluado en humanos.

Las glitazonas constituyen una posible alternativa farmacológica para el manejo de la resistencia a la insulina, ya que se ha demostrado que pueden disminuir la concentración del TNF, pero hasta ahora no han sido estudiadas.

Actualmente siguen surgiendo evidencias de la asociación entre resistencia a la insulina y esteatohepatitis, pero ya existen suficientes elementos para considerar a ésta como un elemento más del síndrome metabólico, de manera que en todo paciente en el cual se diagnostique una esteatohepatitis o un hígado graso no alcohólico se deberían considerar y evaluar los otros componentes de este síndrome.

 

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ISSN 0717-6384