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Medwave 2003 Ene;3(1):e3199 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3199
Mecanismos fisiopatológicos de la esteatosis microvesicular (hígado graso agudo del embarazo)
Pathophysiological mechanisms of microvesicular steatosis (acute fatty liver of pregnancy)
José Ribalta
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el IV Curso Bienal Internacional de Ciencias en Gastroenterología "Esteatohepatitis", realizado el día 8 de septiembre de 2001.
Organizan: Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Latinoamericana de Estudio del Hígado (ALEH).
Editor Científico: Dr. Juan Carlos Glasinovich.


 

Definiciones
La esteatosis microvesicular es un cuadro histológico que describe acumulaciones de microvacuolas grasas, de tamaño generalmente menor de un micrón, en el citoplasma de los hepatocitos.

El aspecto clásico en la microscopía corresponde a microvesículas dispuestas en el citoplasma de los hepatocitos que no desplazan el núcleo, como en el caso de la esteatosis macrovesicular. La referencia anatomopatológica clásica de la esteatosis microvesicular del embarazo es una publicación del año 1985, que es la más completa al respecto. También existe un balonamiento de hepatocitos, y puede haber esteatosis macrovesicular cuando se produce la coalescencia de múltiples microvacuolas, pero esta metamorfosis grasa puede ser panacinar o zonal.

Un aspecto importante, desde el punto de vista clínico, es que no hay correlación entre la cantidad de grasa hepática y el pronóstico, es decir, el compromiso funcional del hígado. Sin embargo, no sólo hay grasa; también se ve una tendencia a la yuxtaposición de los espacios portales y las venas centrales y puede haber cuerpos de Mallory, necrosis mínima, igual que en la esteatosis macrovesicular, colestasis e infiltrados acinares linfocitarios y de células plasmáticas; con menor frecuencia se pueden encontrar estos infiltrados linfocitarios en los espacios porta. Es decir que también hay inflamación y otros fenómenos similares a los de la esteatosis macrovesicular.

El hígado graso agudo del embarazo es un episodio de insuficiencia hepática aguda, que aparece generalmente en las últimas semanas de la gestación y se caracteriza por el aspecto histológico de la esteatosis microvesicular, es decir, la acumulación de microvesículas de grasa en el citoplasma de los hepatocitos. Está claramente establecido que el tipo de grasa presente en el hígado graso agudo del embarazo corresponde a ácidos grasos libres y no a otros tipos de grasa, como los triglicéridos o el colesterol, que son propios de la esteatosis macrovesicular. La presencia de ácidos grasos libres en las microvacuolas se ha confirmado en estudios publicados posteriormente.

El hígado graso agudo obstétrico pertenece al grupo de las enfermedades de la mitocondria, llamadas así porque los estudios histológicos con microscopía electrónica han demostrado que el aspecto de las mitocondrias cambia de manera importante y porque tienen algunas cosas en común. Desde el punto de vista clínico, cursan con vómitos, compromiso de conciencia, acidosis láctica, hipoglicemia, aumento del amonio sanguíneo y grasa microvesicular, y sus causas pueden ser el embarazo, los medicamentos o defectos genéticos. En este grupo está el síndrome de Reye, que tiene algunas similitudes con la esteatosis microvesicular.

Enfermedades hepáticas asociadas a esteatosis microvesicular
En primer lugar están las enfermedades genético-metabólicas de la mitocondria, que se caracterizan por alteraciones de la oxidación de los lípidos, alteraciones del ciclo de la urea y defectos de la cadena respiratoria. Varios medicamentos también pueden provocar esta situación; entre ellos están el ácido valproico, la tetraciclinas, la amiodarona, el ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios como el ibuprofeno.

También pueden provocarla algunos tóxicos y deficiencias nutritivas, como el alcohol y la deficiencia de colina. Finalmente, el hígado graso agudo del embarazo, el síndrome de Reye, la esteatohepatitis no alcohólica y la preeclampsia, que son bastante parecidos, están en el grupo sin causa aparente.

Patogenia
La esteatosis microvesicular se debe a alteraciones del ciclo de la betaoxidación intramitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga; hay alteraciones de la betaoxidación en otros lugares de la célula, pero describiremos fundamentalmente ésta. La existencia de alteraciones mitocondriales está comprobada por evidencias morfológicas y por la presencia de las alteraciones metabólicas típicas.

En el ciclo de la betaoxidación intramitocondrial participan cuatro enzimas, de las cuales tres están contenidas en una sola proteína llamada proteína trifuncional. Los ácidos grasos de cadena larga ingresan a la mitocondria, se esterifican con acetil coenzima A por acción de la enzima 3-hidroxiacil-coenzima A y de esta manera entran en el ciclo. Cuando los ácidos grasos de cadena larga ingresan a la mitocondria y a este ciclo, en cada pasada se les retiran dos electrones, de modo que se van acortando y, posteriormente, empiezan descarboxilarse por acción de otro tipo de enzima, que es la que metaboliza los ácidos grasos de cadena corta dentro de la mitocondria.

En 1993 apareció publicado en Lancet un estudio de 11 embarazos de 5 madres, con hijos homocigotos deficientes en la enzima del metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase, LCHAD). Estas madres habían tenido hígado graso agudo obstétrico o síndrome de HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), que estaría correlacionado con la presencia de este defecto enzimático en el recién nacido, por lo que se supuso que ellas también debían tener algún defecto de ese tipo. Con cultivos de fibroblastos se comprobó que las madres tenían un defecto en esta enzima (1). Posteriormente, se postuló que esta enzima, en niveles reducidos, puede ser un factor limitante para el ciclo de la betaoxidación, lo que conduce a una insuficiencia relativa de esta vía para responder a las demandas energéticas de la unidad materno-fetal durante las últimas semanas del embarazo.

Actualmente se postula que algunas personas tienen una susceptibilidad genética para presentar alteraciones del ciclo de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga dentro de la mitocondria. En estas personas se desencadenaría una insuficiencia de este ciclo y se acumularían los ácidos grasos, lo que provocaría este cuadro clínico.

En los cinco últimos cinco años se ha determinado que algunos compuestos endógenos también pueden alterar la betaoxidación mitocondrial. Entre ellos están las citoquinas, las hormonas sexuales femeninas y algunos tóxicos o medicamentos. Por lo tanto, para explicar la patogenia de la enfermedad se podría plantear la hipótesis de que en algunos de los individuos las infecciones, las citoquinas o las alteraciones congénitas de las enzimas de la betaoxidación mitocondrial podrían facilitar la aparición de esteatosis microvesicular, la que podría verse favorecida por la acción simultánea de medicamentos. Si la mujer es heterocigota, tiene desde ya una insuficiencia relativa de la vía de la betaoxidación y, si se agregan otros factores que deprimen esta vía, puede aumentar más aún la acumulación de ácidos grasos libres y se produce este cuadro.

En la literatura se ha planteado que el feto podría desempeñar un papel. Algunos trabajos demuestran que la unidad fetoplacentaria también podría causar en algunas mujeres la aparición de este fenómeno, aunque no se ha logrado determinar el mecanismo participante.

El hígado graso no se ve siempre aislado; en otra gestosis, que es la preeclampsia, también existe acumulación de microvacuolas de grasa en el hígado. En un trabajo publicado a fines de los 80 en el que se efectuaron biopsias hepáticas a mujeres con preeclampsia, se demostró que a mayor cantidad de grasa o de microvacuolas presentes en el hígado, existe mayor compromiso funcional y anatómico de este órgano (2).

Por lo tanto, ésta es una enfermedad compleja, que puede presentarse no sólo individualmente, sino también como parte de la preeclampsia o del síndrome de HELLP.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el IV Curso Bienal Internacional de Ciencias en Gastroenterología "Esteatohepatitis", realizado el día 8 de septiembre de 2001.
Organizan: Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Latinoamericana de Estudio del Hígado (ALEH).
Editor Científico: Dr. Juan Carlos Glasinovich.

Expositor: José Ribalta[1]

Filiación:
[1] Hospital del Salvador, Santiago, Chile

Citación: Ribalta J. Pathophysiological mechanisms of microvesicular steatosis (acute fatty liver of pregnancy). Medwave 2003 Ene;3(1):e3199 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3199

Fecha de publicación: 1/1/2003

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  1. Wilcken B, Leung KC, Hammond J, Kamath R, Leonard JV. Pregnancy and fetal long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Lancet. 1993 Feb 13;341(8842):407-8. | CrossRef | PubMed |
  2. Minakami H, Oka N, Sato T, Tamada T, Yasuda Y, Hirota N. Preeclampsia: a microvesicular fat disease of the liver? Am J Obstet Gynecol. 1988 Nov;159(5):1043-7. | PubMed |
Wilcken B, Leung KC, Hammond J, Kamath R, Leonard JV. Pregnancy and fetal long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Lancet. 1993 Feb 13;341(8842):407-8. | CrossRef | PubMed |

Minakami H, Oka N, Sato T, Tamada T, Yasuda Y, Hirota N. Preeclampsia: a microvesicular fat disease of the liver? Am J Obstet Gynecol. 1988 Nov;159(5):1043-7. | PubMed |