Resumen

Introducción
La terapia con estatinas ha sido una de las intervenciones farmacológicas más importantes que se han producido en el último tiempo, por cuanto ha cambiado en cierta forma la evolución de la enfermedad coronaria.

Se ha demostrado que en la medida en que las estatinas bajan los niveles de colesterol, disminuye en forma importante el riesgo cardiovascular y, por otra parte, parece que existe una relación directa entre la disminución del colesterol LDL y el riesgo de tener episodios cardiovasculares.

También se ha demostrado que la permanencia en el tiempo del tratamiento con estatinas favorece la disminución del riesgo de nuevos eventos cardiovasculares. Por ejemplo, en el estudio 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) se observó que la disminución del riesgo es mayor mientras más tiempo pasa: entre el primer y el segundo año del tratamiento con estatina el riesgo disminuye en 29%; a los tres o cuatro años, la disminución del riesgo es aún mayor; y a los 5 y 6 años, la disminución del riesgo alcanza a 55%.

Todos estos estudios, especialmente los de prevención secundaria, han demostrado que las estatinas tienen varios beneficios, pero que ellos no son inmediatos. En el estudio LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), las curvas de disminución del riesgo se separan alrededor del año de tratamiento; en el estudio 4S, esto sucede más o menos al año y medio; y el estudio CARE (Cholesterol And Recurrent Events) tardó alrededor de dos años en demostrar que la disminución del riesgo es realmente significativa.

Sin embargo, estos grandes estudios excluyeron expresamente de su casuística a los pacientes que tenían síndrome coronario agudo, por tanto no sabemos si esta separación de curvas es aplicable a este tipo de patología. En algunos de estos estudios, por ejemplo, se exigía que hubieran transcurrido, a lo menos, cuatro a seis meses desde el infarto; con menos de este tiempo, los pacientes no podían ingresar a ellos.

Por otra parte, se sabe que el pronóstico de los síndromes coronarios agudos es totalmente diferente del de la enfermedad coronaria crónica: la mortalidad al año de los síndromes coronarios agudos es de 12-13%; en cambio, la mortalidad de los pacientes que están en prevención primaria o que tienen enfermedad coronaria crónica estable es sólo de 2%.

Son situaciones distintas que, si bien tienen de base la misma enfermedad, siguen un curso distinto y su evolución es diferente. Por eso se siguen usando medidas tan clásicas y beneficiosas como los nitritos, los bloqueadores beta y la aspirina, pero a la vez se están buscando nuevas alternativas que ayuden a los pacientes agudos a tener una evolución semejante a la de los crónicos. En este sentido, existen evidencias de que las estatinas están comenzando a cumplir un papel.

La estabilización de la placa arterioenterótica, que se define como el engrosamiento de la superficie exterior de la placa lipídica, y, por otro lado, la disminución de la carga lipídica, así como la reducción del colesterol, tardan cierto tiempo.

Sin embargo, las estatinas tienen algunos efectos que pueden ser agudos y que pueden aparecer inmediatamente después de que un paciente ha tenido un episodio coronario. Estos efectos, además del hipolipemiante, son la base de la hipótesis lipídica para el manejo de los síndromes coronarios agudos con estatinas, y consisten en lo siguiente:

• mejoran la función del endotelio,
• reducen los depósitos de trombos plaquetarios, y
• reducen en forma importante la inflamación local.

Mejoría de la función del endotelio
Esta mejoría es más rápida de lo que se creía hace algunos años, cuando se pensaba que había que esperar meses, incluso hasta cinco años. Hoy en día se sabe que si se baja el nivel de colesterol LDL, de 142 a 33, con plasmaféresis, al cabo de dos horas mejora la función del endotelio, es decir, mejora el flujo de las arterias coronarias. Si bien es cierto que esto no es lo indicado en la práctica clínica, demuestra que la función del endotelio se puede mejorar en forma aguda.

Según el estudio RECIFE (REduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endothelium), el tratamiento con estatinas mejora el flujo de las arterias coronarias, al cabo de seis semanas, en pacientes con síndromes coronarios agudos (Circulation 1999 Jun 29;99(25):3227-33).

Seis semanas parece mucho, porque las complicaciones, en general, se producen antes de los dos meses, pero como las estatinas actúan a distintos niveles, estas acciones se potencian entre ellas, de modo que, por una parte, se mejora la función del endotelio y, por otra, se logra disminuir el depósito de trombos plaquetarios.

Disminución del depósito de trombos plaquetarios
Los pacientes con niveles de colesterol normal tienen depósitos de trombos plaquetarios equivalentes; en cambio, los pacientes con hipercolesterolemia basal tienen depósitos mucho mayores en relación con el aumento del colesterol plasmático, fundamentalmente del LDL. Sin embargo, si se trata a estos pacientes con estatinas, la actividad plaquetaria y, por lo tanto, el depósito de trombo plaquetario, disminuyen en forma importante.

Esta acción estaría en relación con la participación de las estatinas en el intercambio NA+/H+ en la membrana basal de la plaqueta: se inhibe este transporte y se produce la acidificación de la plaqueta, y esto, a su vez, inhibe la activación plaquetaria. Este es el mecanismo de acción por el cual se produce la disminución en la trombogenicidad.

Pero no sólo habría acción a ese nivel, sino que también tendrían acción antiinflamatoria.

Acción antiinflamatoria
Diversos estudios han demostrado que cuanto más altos son los niveles de proteína C reactiva, medida con un sistema de alta sensibilidad, mayor es el riesgo de tener un infarto o un accidente vascular. En múltiples estudios se ha comprobado que, a mayor nivel de proteína C reactiva circulante, peor pronóstico.

Las estatinas disminuyen los niveles de la proteína C reactiva, como se desprende de un artículo de Ridker, en que describe el estudio de 785 pacientes con hipercolesterolemia primaria, a quienes se trató con cerivastatina. Al cabo de ocho semanas, disminuyeron en forma importante y significativa los niveles de proteína C reactiva, y se concluyó que este medicamento mejora el pronóstico, desde el punto de vista de la inflamación (Circulation 2001 Mar 6;103(9):1191-3).

Lo dicho no sólo sucede con la cerivastatina, sino parece que es un efecto de clase, ya que, en un estudio realizado con otras estatinas, también se observa una disminución de los niveles basales de proteína C reactiva en pacientes con hipercolesterolemia, como ocurrió con pravastatina 40 mg, con simvastatina 20 mg y con atorvastatina 10 mg (Thromb Haemost 2001 Jan;85(1):47-51). O sea, todas las estatinas tendrían un efecto antiinflamatorio sobre la placa vulnerable.

Es importante entender por qué la proteína C reactiva adquirió esta importancia, cuando hace algún tiempo no la tenía. En un artículo de Circulation se demostró que la proteína C reactiva es la mediadora en la incorporación del LDL al macrófago (Circulation 2001 Mar 6;103(9):1194-7).

Para demostrarlo se incubaron macrófagos en dos formas distintas. Al incubarlos sólo con LDL circulante, se observó que a los 30 minutos los macrófagos tenían escasas vesículas en su interior con LDL y que, a los 60 minutos, ya no las tenían, porque los macrófagos las habían digerido.

En cambio, al incubarlos con proteína C y con LDL, se observó que a los 30 minutos los macrófagos estaban repletos de vesículas con LDL y que, a los 60 minutos, las vesículas estaban diseminadas y ubicadas profundamente en el citoplasma del macrófago. O sea, en 60 minutos ya se había formado una célula espumosa.

Si se entiende por qué la proteína C reactiva tiene importancia en el contexto de la aterogénesis, queda claro por qué estas dos cosas van tan relacionadas y por qué cuando la proteína C reactiva alta y el colesterol LDL alto se potencian entre ellos, favorecen la producción del síndrome coronario agudo.

Ante las evidencias de que las estatinas no sólo tienen acción hipolipemiante, sino que además tienen acciones agudas antitrombóticas en el endotelio y un importante efecto antiinflamatorio, se han diseñado estudios para explorar el uso de estatinas en la prevención primaria y secundaria.

El único de estos estudios disponible en este momento es el MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), que acaba de aparecer en el JAMA. En él se tomaron pacientes con angina inestable o infartos no Q, sólo síndromes coronarios agudos, se asignaron al uso de placebo más dieta o atorvastatina más dieta, y luego se les hizo un seguimiento durante cuatro meses (JAMA 2001 Apr 4;285(13):1711-8).

La mitad de los pacientes presentaban angina inestable y la otra mitad infarto no Q, y todos tenían niveles de colesterol dentro de rangos considerados normales. Se encontró que había un beneficio en los pacientes tratados con atorvastatina, en cuanto a disminuir la isquemia, con una clara disminución del empeoramiento de la angina y de las rehospitalizaciones por isquemia evidente. Lo interesante de este resultado es que las curvas se separaron en forma muy temprana y que ya al tercer día había un efecto benéfico de las estatinas en los pacientes con síndromes coronarios agudos. Hubo una mejoría no significativa en cuanto a la muerte y una mejoría en cuanto a infarto no fatal y paro cardíaco, además de una clara disminución en el empeoramiento de la angina y de las nuevas evidencias de isquemia.

Hay varios estudios en curso, como el estudio A to Z, PRINCE y otros, que probablemente se publicarán a fines de este año, pero las evidencias que se han mostrado sugieren, al parecer, que las estatinas, tanto por sus efectos hipolipemiantes como por sus efectos no lípidicos, podrían cumplir un papel importante en la cardiopatía coronaria, al reducir la actividad de las células inflamatorias, regular la producción de la matriz intersticial, regular la apoptosis celular, etc.

Algunos trabajos con matriz celular, del Dr. Guarda, que se presentaron en el último congreso de cardiología, han demostrado que las estatinas son capaces de favorecer la formación de colágeno sobre la capa fibrosa de la placa aterosclerótica y que, por otra parte, también tendrían un papel importante en los síndromes coronarios agudos, pues mejoran la función del endotelio y estabilizan la placa ateromatosa.