Al analizar el efecto de infliximab en las EII hay que tener presente el tipo de enfermedad inflamatoria que se está evaluando. Por ejemplo, existe bastante evidencia sobre el papel que cumple el infliximab en el tratamiento de la EC. A continuación analizaremos la evidencia del efecto de infliximab en CU, la evolución de los pacientes tratados con infliximab y, por último, los efectos adversos del fármaco en este grupo específico de pacientes con EII.

Primero se debe mencionar el rol del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en la CU. Los primeros estudios mostraron que pacientes con CU no presentaban niveles elevados de este factor; sin embargo, un estudio realizado por Komatsu demostró que pacientes con CU presentaban niveles de TNF-alfa muy cercanos a los de pacientes con EC (Fig. 2) (5). Sin duda que los niveles de TNF-alfa dependerán de la severidad del cuadro clínico, endoscópico e histológico. Se ha demostrado que en pacientes con CU grave, los niveles de TNF-alfa son significativamente más elevados que en los individuos sin colitis y en los pacientes con CU en etapa de remisión o con actividad leve a moderada (6).


Cursos
Medwave 2007 Mar;7(2):e3306 doi: 10.5867/medwave.2007.02.3306

Recomendaciones terapéuticas actuales de infliximab en colitis ulcerosa

Current treatment recommendations on use of infliximab in ulcerative colitis

Rodrigo Quera

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el curso Realidad Nacional en el Uso de Terapia Biológica en Enfermedad Inflamatoria Intestinal, organizado por la Agrupación Chilena de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa de la Sociedad Chilena de Gatroenterología, el día 14 de diciembre de 2006. Moderador: Dr. Roque Saenz.


 
Introducción

Antes de exponer las recomendaciones actuales sobre el uso de infliximab en Colitis Ulcerosa (CU), es importante señalar que, al año de una crisis, aproximadamente 25% de los pacientes serán dependientes de esteroides y que, de los pacientes que responden a esteroides, alrededor de 30% necesitarán cirugía al año de evolución (1). Por otra parte, el uso de inmunosupresores como estrategia terapéutica en pacientes con Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII) ha ido aumentando, como lo demuestra un estudio publicado en 2005, en el cual se observó que la probabilidad de utilizar azatioprina fue de 0,13 en 1978 y de 0,56 en 2002. Pese a este aumento, el riesgo de necesitar cirugía no cambió en forma significativa durante este período, manteniéndose en alrededor de 0,35 (2). Por lo tanto, se puede concluir que aunque los inmunosupresores (azatioprina, metrotexato entre otros) son una terapia válida en el tratamiento de las EII, en ningún caso son la estrategia ideal para estos pacientes.

El conocimiento de la patogénesis de la EII ha mostrado importantes avances en el último tiempo: hoy se sabe que el factor genético juega un rol importante en la patogénesis de las EII. Como ejemplo está el polimorfismo en el gen NOD2/CARD15, localizado en el cromosoma 16. Este gen posee un importante rol en el reconocimiento de ciertas componentes de bacterias ubicadas en el intestino; las mutaciones en este gen han sido descritas principalmente en pacientes con Enfermedad de Crohn (EC). También se han demostrado alteraciones inmunológicas locales a nivel de la respuesta innata. Estudios han señalado que pacientes con EII presentan alteraciones inmunológicas a nivel de las células de Paneth, de las alfa-defensinas y de la barrera epitelial. Por último, ha habido interesantes avances en el estudio de las bacterias y el efecto de los probióticos, prebióticos y simbióticos en la evolución de estos pacientes (3). Sin embargo, la fisiopatología de la EII aún permanece incierta. De hecho, publicaciones del año 2006 hablan de la importancia del linfocito T-17 y de la interleuquina- 23 en la EII, lo que indica que es probable que en los próximos años existan nuevos avances en la patogénesis y tratamiento de las EII (4) (Fig.1).


<b>Figura 1. </b>Fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal (3).
Figura 1. Fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal (3).

<b>Figura 2.</b> TNF-alfa y colitis ulcerosa (5).
Figura 2. TNF-alfa y colitis ulcerosa (5).

Aunque las primeras evidencias sobre el efecto de infliximab en pacientes con CU aparecieron en 2001, el número de pacientes incluidos en estos trabajos era demasiado pequeño para poder sacar conclusiones definitivas. Además, la metodología utilizada en los estudios era muy diferente, tanto desde el punto de vista clínico como endoscópico. Sólo a partir del año 2005, con los estudios de Rutgeerts y Sandborn, se pudieron obtener conclusiones sobre el papel de Infliximab en el tratamiento de la CU (Tabla I).


<b>Tabla I:</b> Estudios aleatorios y controlados sobre el efecto de infliximab en pacientes con colitis ulcerosa.
Tabla I: Estudios aleatorios y controlados sobre el efecto de infliximab en pacientes con colitis ulcerosa.

En lo que se refiere a estudios abiertos, hay al menos tres trabajos interesantes. El primero se publicó en Am J Gastroenterol en 2002 y, aunque se incluyeron sólo 27 pacientes, los resultados fueron bastante claros; la tasa de respuesta fue elevada: 44% de los casos presentaron remisión completa y en 22% hubo respuesta parcial, lo que significa una mejoría importante en el pronóstico de los pacientes con CU (7) (Tabla II).


<b>Tabla II.</b> Respuesta clínica a tratamiento con infliximab (7).
Tabla II. Respuesta clínica a tratamiento con infliximab (7).

El 2006 apareció en J Clin Gastroenterol un pequeño estudio, realizado en 12 pacientes hospitalizados por CU severa, de los cuales 9 (75%) no respondieron a la terapia con infliximab y tuvieron que ir a cirugía (colectomía); los 3 pacientes que respondieron pudieron abandonar los esteroides (8). Esto indica que se requieren más estudios para poder determinar cuál es el grupo de pacientes con CU que más se beneficia (Fig. 3).


<b>Figura 3.</b> Respuesta a infliximab (8).
Figura 3. Respuesta a infliximab (8).

En cuanto a estudios controlados, en 2004 se publicó un estudio con 13 pacientes con respuesta a tratamiento esteroidal, en los que se evaluó la respuesta a infliximab o prednisolona y se comprobó que la respuesta en ambas estrategias fue similar, de modo que infliximab permanece como una propuesta interesante (9). Por otra parte, en un estudio publicado el 2004, efectuado en 20 pacientes dependientes de esteroides, los autores comprobaron que infliximab fue al menos tan efectivo como los esteroides en pacientes con CU grave a moderada dependiente de esteroides, evitando los efectos adversos y complicaciones secundarias a los corticoides (10).

En un estudio realizado por Probert en el año 2003 en pacientes refractarios a tratamiento esteroidal, no se encontró un efecto positivo; solamente se evaluó la evolución a las seis semanas, al cabo de las cuales hubo 30% de mejoría en los que usaron placebo y aproximadamente 40% en los que usaron infliximab. La diferencia no fue significativa (p< 0,76), probablemente porque el número de pacientes incluidos fue de sólo 45 pacientes (11). Posteriormente, en el Gastroenterology de diciembre de 2005 apareció alguna evidencia de que infliximab podría ser una estrategia útil en pacientes con CU refractaria. En ese estudio se incluyeron 45 pacientes; 17 pacientes entre 24 (71%) que usaron infliximab y 7 pacientes entre 21 (33%) que recibieron placebo, no necesitaron cirugía en el plazo de un mes. A los tres meses, que fue el punto de corte de los casos, 70% de los pacientes con infliximab necesitaron sólo manejo médico, versus 33% de los que recibieron placebo, lo que sugiere que este fármaco permitiría ofrecer a los pacientes una mejoría nutricional y evitar las complicaciones y los efectos adversos de otros fármacos, como los esteroides (Fig. 4). Hay que tener en consideración que los autores afirmaron categóricamente que no hubo diferencia entre usar infliximab o placebo en pacientes con CU fulminante; esto es importante tenerlo presente al momento de evaluar qué pacientes con CU pueden ser candidatos a este medicamento (12).


<b>Figura 4. </b>Efecto de infliximab en pacientes refractarios a tratamiento esteroidal endovenoso (12).
Figura 4. Efecto de infliximab en pacientes refractarios a tratamiento esteroidal endovenoso (12).

En la revista NEJM de diciembre del 2005 se publicó el diseño de dos estudios, cada uno realizado con 364 pacientes con CU. En el ACT 1 (Active Ulcerative Colitis Trial 1), los pacientes se asignaron en forma aleatoria a tres grupos de tratamiento: uno con placebo y dos con infliximab, en dosis de 5 mg ó 10 mg a las 0, 2 y 6 semanas, y luego cada 8 semanas hasta la semana 46, con evaluación a la semana 54. En el segundo grupo o estudio ACT 2 (Active Ulcerative Colitis Trial 2), compuesto por 364 pacientes, se hizo lo mismo, con la diferencia de que se administró infliximab por un período mucho más corto, a las 0, 2, 6, 14 y 22 semanas, con evaluación a la semana 30. La otra diferencia fue que en el estudio ACT2 se incluyó a pacientes que no respondieron o que desarrollaron tolerancia al uso de mezalazina o 5-ASA derivados (13). Los resultados mostraron que la respuesta a infliximab, en cualquiera de las dos dosis, fue mejor que la respuesta a placebo a las 8 semanas, y que la tendencia se mantuvo a las 52-54 semanas; por lo tanto, se puede decir que hubo una respuesta, desde el punto clínico, endoscópico e histológico (Tabla III) (14). En relación con la remisión y con el hecho de abandonar el uso crónico de esteroides, que es uno de los objetivos que se persigue con las nuevas terapias, en solamente 25% de los pacientes que lograron remisión se pudo suspender los esteroides, por lo que infliximab no alcanzó este objetivo. En el ACT 2, a la semana 8 también hubo una diferencia significativa entre infliximab 5 ó 10 mg y placebo, pero, igual que en el ACT 1, el grupo de pacientes que entraron en remisión y se mantuvieron sin esteroides también fue escaso.


<b>Tabla III.</b> Resultados de los estudios ACT (<i>Active Ulcerative Colitis Trial</i>) (14).
Tabla III. Resultados de los estudios ACT (Active Ulcerative Colitis Trial) (14).

El tercer estudio fue publicado en enero de este año en el Alimentary Pharmacology Therapeutics. Se trata de un metaanálisis de 34 estudios aleatorios en los que se comparó infliximab con placebo o esteroides y se concluyó que 53% de los pacientes que usaron infliximab tuvieron respuesta positiva a largo plazo, versus 24% en los tratados con placebo. Éste es el primer artículo que determina el número de pacientes que hay que tratar para lograr una mejoría o efecto positivo con el tratamiento, número que es de 3 a 5. Además, 40% de los pacientes alcanzaron remisión clínica a los 9 meses de seguimiento (15).

Hay pocos estudios en pacientes con CU en quienes se eligió la cirugía como opción terapéutica y que evolucionaron con crisis post cirugía. En un trabajo publicado en el Alimentary Pharmacology Therapeutic de 2003 se muestra que, de 7 pacientes con pouchitis y fistulas tratados con infliximab, 6 presentaron respuesta clínica a las diez semanas de seguimiento y en 5 se logró cerrar completamente la fístula. Los autores explican que los pacientes incluidos tenían claramente una CU, desde el punto de vista endoscópico, histológico y radiológico (16).

Efectos adversos de infliximab

En los estudios ACT, los efectos adversos fueron más frecuentes con infliximab (85%) que con placebo (73%), pero, desde el punto de vista de la infección, los tres grupos de pacientes, tratados con placebo, 5 mg ó 10 mg de infliximab, no mostraron diferencias significativas. En relación con el compromiso neurológico, hay que tener claro que infliximab conlleva cierto riesgo de neuritis óptica y neuropatía motora multifocal. En cuanto al desarrollo de procesos linfoproliferativos, no hay datos disponibles hasta el momento, dado el pequeño número de pacientes tratados. En relación con la presencia de anticuerpos, hasta 17% de los pacientes con CU tratados con infliximab desarrollaron anticuerpos (13).

En una revisión de la base de datos Cochrane sobre el papel de los bloqueadores del TNF-alfa en la inducción de remisión en CU, los autores concluyen que en pacientes con CU moderada a grave, refractaria a tratamiento convencional con corticoides o agentes inmunosupresores, infliximab induce efectivamente la remisión, induce respuesta clínica, promueve la curación de la mucosa y reduce la necesidad de colectomía, al menos en el corto plazo. Los efectos adversos atribuibles a infliximab no son frecuentes, aunque los médicos deben estar atentos a la aparición de reacciones anafilácticas e infecciones (17).

En diciembre de 2006, en Gastroenterol Clin N Am se señala que la FDA aprobó recientemente el uso de infliximab en CU activa, moderada o grave, cuando la respuesta a agentes convencionales es inadecuada (18); según la revisión descrita, infliximab es más eficaz que placebo, con un número necesario de 3 a 5 pacientes que tratar, y permite lograr la remisión clínica a los 9 meses de seguimiento, en alrededor de 40% de los pacientes. No está demostrado con estudios que el efecto se mantenga por más tiempo.

Conclusiones

Infliximab se presenta como una nueva opción terapéutica, que se agrega a las ya disponibles: mezalazina (5-ASA), esteroides, AZA/6-mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus. Estaría indicado para inducir remisión en CU moderada a grave refractaria o intolerante a 5-ASA o inmunomoduladores; en CU moderada a grave refractaria a esteroides vía oral; y en CU dependiente de esteroides, refractaria o intolerante a inmunomoduladores. También estaría indicado para mantener la remisión en los pacientes en quienes han fracasado 5-ASA y los inmunomoduladores, aun con dosis óptimas y adecuadas de estas estrategias terapéuticas; y como alternativa a la ciclosporina, en pacientes hospitalizados con crisis moderada o grave. No se debe utilizar infliximab en pacientes con CU fulminante, dado que su vida media es demasiado larga y en este caso no hay tiempo para esperar los resultados; y no hay evidencia que avale su uso como tratamiento de primera línea en pacientes con crisis leve a moderada.

Referencias

  1. Faubion WA, Gastroenterology 2001; 121: 255-60
  2. Cosnes J, Gut 2005; 54: 237-41
  3. Science 2006; 314: 1461-3
  4. Curr Gastroenterol Report 2006; 8: 470-7
  5. Komatsu, Clin Chem 2001; 47: 1297
  6. Haagen Nielsen O, Am J Gastroenterol 1999; 94: 2923-8
  7. Su C, Am J Gastroenterol 2002; 97: 2577-84
  8. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 476-81
  9. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 1167-71
  10. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004; 8: 213-33
  11. Probert CS, Gut 2003; 52: 998-1002
  12. Järnerot G, Gastroenterology 2005; 128: 1805-11
  13. Rutgeerts P, N Engl J Med 2005; 353; 2462-76
  14. Gastroenterology Clin N Am 2006; 35: 821-36.
  15. Gisbert et al Systematic review: infliximab therapy in ulcerative colitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2007; 25: 19-37
  16. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1263-71
  17. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005112
  18. Gastroenterol Clin N Am 2006; 35: 821-36

 

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