Resumen

Por consenso, la hipotensión ortostática (HO) es definida como la caída de la presión arterial (PA) sistólica en más de 20 milímetros de mercurio (mm Hg), y de la diastólica por más de 10 mm Hg, dentro de tres minutos transcurridos tras ponerse de pie o de elevar la cabeza (HUT).

Las causas de HO pueden dividirse en:

• alteraciones preganglionares (atrofia sistémica múltiple),
• alteraciones postganglionares (falla autonómica pura), y
• una serie de neuropatías autonómicas, incluyendo la diabetes, la amiloidosis, la idiopática, etc.

Es posible distinguir los síntomas de disminución de la perfusión cerebral, como los mareos, de aquellos síntomas de hiperactividad autonómica que se observan cuando el sistema autónomo está parcialmente intacto, reaccionando con síntomas de hiperactividad, como temblores, taquicardia, etc.

Al enfrentar la HO, el clínico debe considerar: el volumen plasmático, el lecho venoso y su capacitancia, la circulación esplácnica y el lecho mesentérico, y además pensar en el cerebro.

Con respecto al sistema simpático, si existe una lesión o desorden que daña nervios preganglionares o postganglionares, cuando el paciente se pone de pie los nervios son incapaces de enviar impulsos a las vías adrenérgicas. Afortunadamente, los receptores aún existen, y a veces hay un incremento en la densidad y afinidad de ellos, de modo que si se provee un agonista alfa uniéndose a ellos es posible incrementar la transcripción y la resistencia periférica total. Hay un número determinado de receptores alfa que puede ser utilizado, y la razón por la cual la midodrina se ha convertido en la droga de elección es por algunas de sus cualidades específicas.

Recordemos que los desórdenes pre y postganglionares tienen como consecuencia un déficit en el incremento de la resistencia periférica total al ponerse de pie. Si los barorreflejos están dañados ocurren las siguientes consecuencias: por una parte, HO porque los reflejos son incapaces de redistribuir la sangre en forma apropiada, pero además, por la misma falla que causa la HO, cuando el sujeto se recuesta, debido a su pobre regulación presenta hipertensión de decúbito o supina. Lo normal es que la PA sea más alta durante el día y baje bastante en la noche. Cuando el paciente presenta una falla autonómica, pierde esa variación normal y esa es una de las razones por las cuales el Dr. Coghlan sugirió que el paciente debe dormir con la cabecera elevada.

Revisaremos tres estudios que informan sobre la eficacia del mecanismo de acción de la midodrina. Todos ellos doble ciego y con uso de placebo como control. El primero se refiere a la farmacocinética, dosis y eficacia a corto plazo; el segundo es un estudio multicéntrico enfocado en la eficacia; y finalmente el tercero está centrado en el mecanismo de acción.

La midodrina es una molécula muy parecida a la noradrenalina o a la norepinefrina, es lo que se denomina "prodroga", que implica que es activa en sí, pero además con un metabolito activo de acción más prolongada, llamado desglymidodrina, siendo ésta una de sus principales ventajas. Además, su biodisponibilidad es de 93% y actúa directamente, no sólo en las arteriolas, sino que también en las vénulas, aspecto relevante por la gran cantidad de sangre que hay en el lecho venoso. Su absorción por vía oral es casi completa, a diferencia de las feniletanolaminas, cuya absorción es menos predecible. Se diferencia asimismo de la pseudoefedrina, la cual presenta dos problemas: el reflejo central, que hace que el paciente se sienta muy ansioso, y la taquifilaxis, en que el uso continuado de la sustancia disminuye su eficacia. Afortunadamente, la midodrina no cruza la barrera hematoencefálica, y por ello no causa reflejo central.

Primer estudio
Fue realizado en colaboración con dos centros, y estábamos interesados en determinar los niveles sanguíneos a diferentes dosis. El objetivo primario era realizar una evaluación dosis-respuesta, a dosis únicas de placebo y a midodrina en dosis de 2,5, 10 y 20 mg, esperando una mejoría en la presión arterial y en los síntomas. Con respecto a los niveles sanguíneos, medimos los de midodrina y los de desglymidodrina. Todos los pacientes fueron sometidos a las evaluaciones necesarias, incluyendo pruebas autonómicos. Cada día acudían a un centro de investigación, donde se les administraba una píldora, que podía ser placebo o midodrina a diferentes dosis. A continuación se les tomaba muestras de sangre desde el tiempo cero hasta seis horas después y se le medía la PA en decúbito y de pie con intervalos de media hora. Se tuvo la precaución de restituir la cantidad de sangre que se extraía.

Usando un protocolo que se denomina de evaluación global, se determinó si el paciente había tenido una mejoría de sus síntomas, de los cuales los más frecuentes eran los mareos. Esta evaluación fue realizada en forma separada por los pacientes y por el investigador.
Se graficó la PA en decúbito en función del tiempo, obteniendo curvas correspondientes a la administración de placebo y a las diferentes dosis de midodrina (2,5, 10 y 20 mg). Otro gráfico registró el comportamiento de la PA más importante, la PA sistólica de pie.

Se observó que la duración de la acción fue de cuatro horas y los niveles plasmáticos de midodrina revelaban una vida media muy corta, alrededor de una hora. Por otra parte, al medir los niveles de desglymidodrina, se determinó una vida media de cuatro horas aproximadamente, concordante con la respuesta objetivada por la PA. Al realizar un análisis de regresión entre el aumento de la PA sistólica tomada de pie y la dosis de midodrina, se obtuvo una relación lineal. Finalmente, sin importar si la evaluación fue realizada por el observador o por el paciente, existió una mejoría sustancial en la sintomatología y esto se observó con dosis de 10 y 20 mg.

En resumen, encontramos una mejoría de la PA dosis dependiente en una relación logarítmica lineal, junto a una mejoría global de los síntomas. El nivel sanguíneo de midodrina se mantuvo por dos horas y el de desglymidodrina por cuatro horas.

Dentro de los efectos colaterales, el mayor problema fue la hipertensión en posición supina: alrededor del 47% de los pacientes la sufrió con la dosis de 20 mg de midodrina, y el 20 %, con la de 10 mg. Cuando el estudio fue diseñado, teníamos pacientes cuyo tratamiento actual había sido Florinef, que es una excelente droga, pero causa hipertensión supina y además actúa las 24 horas del día. Como la midodrina sólo mantiene su efecto por cuatro horas, si indicamos a los pacientes que suspendan la droga a las seis de la tarde, y vayan a acostarse a las diez de la noche (esto en los EE.UU., aquí deberían suspenderla a las ocho de la noche), la PA sería normal en la cama.

La dosis de 20 mg causa un gran aumento de la PA supina, lo que sugiere que la midodrina tiene respuestas de PA y niveles sanguíneos altamente predecibles. La dosis de 10 mg es al mismo tiempo eficaz y relativamente segura para el tratamiento de la HO.

Segundo estudio
Es un estudio multicéntrico, aleatorio y doble ciego, que comparó la midodrina en dosis de 10 mg tres veces al día con un placebo. 170 pacientes fueron enrolados, con una distribución igual por sexo. Los pacientes estudiados presentaban falla autonómica pura en algunos casos, atrofia multisistémica, enfermedad de Parkinson con HO, y diabetes. Los criterios para ingresar al estudio fueron tener una caída en la PA de al menos 15 mm Hg y presentar síntomas. Los objetivos fueron los siguientes: en primer lugar, demostrar si la droga mejoraba la PA de pie; en segundo lugar, indagar sobre dos tipos de síntomas: los mareos y la capacidad para permanecer de pie por un período de tiempo más prolongado; y por último, averiguar si era capaz de realizar más actividades de pie. En el diseño, los pacientes estuvieron una semana con un placebo, lo que denotaba un solo ciego, el paciente no sabía qué estaba tomando, pero el investigador sí. A continuación, tres semanas con el ensayo doble ciego, por lo tanto ni el paciente ni el investigador sabían qué estaba recibiendo. Finalmente, una semana de "lavado". Se les permitió a los pacientes que continuaran con la fludrocortisona, su dieta y prendas especiales, pero sin aceptar cambios en ello.

Resultados: Durante el período con placebo no hubo respuesta; en el de doble ciego se registró una marcada y significativa mejoría de la PA de pie, de alrededor 20 mm Hg, lo que fue rápidamente "lavado" cuando la droga fue suspendida. Con respecto a los síntomas, hubo una mejoría notoria, manifiesta a partir de la segunda semana del período de doble ciego, que persistió en la tercera semana. Además, al graficar el puntaje de los mareos, se observó una mejoría significativa como consecuencia del tratamiento, lo que es muy importante.

En términos de la confiabilidad del estudio, un 15% de los pacientes abandonó. Con respecto a los efectos colaterales, algunos de ellos eran esperados dada la acción farmacológica de un agonista alfa adrenérgico como la midodrina, se observó piloerección, prurito en el cuero cabelludo, y parestesias. Efectos colaterales mayores como la hipertensión supina, no fueron particularmente frecuentes durante el estudio. La retención urinaria es una reacción adversa significativa, y se debe realmente a la acción farmacológica alfa adrenérgica; sin embargo, en términos del impacto, no es un gran problema porque los pacientes van al baño, vacían la vejiga, se toman la píldora y se olvidan de ir en las siguientes tres horas.

En resumen, tuvimos 170 pacientes distribuidos aleatoriamente, que en las seis semanas del estudio tuvieron un período de un solo ciego, un período de doble ciego y un período de “lavado”. Respecto a las expectativas, encontramos que la midodrina produjo una mejoría significativa en la PA de pie desde la primera semana de tratamiento, una mejoría significativa de los síntomas desde la segunda semana de tratamiento y una mejoría de todas las puntuaciones globales. Los efectos colaterales más importantes fueron: piloerección, disfunción urinaria, e hipertensión supina. Concluimos por lo tanto, que la droga es eficaz, y se demostró lo que esperábamos.

Tercer estudio
Este estudio aborda los mecanismos de acción, fue realizado en un centro y es también doble ciego. Se utilizó como control un placebo, y realizamos mediciones hemodinámicas en posición supina y HUT antes y después de recibir 10 mg de midodrina. Nos preguntamos si los beneficios de la midodrina se debían a una mejoría en la precarga o en la postcarga. Cuando los pacientes tomaron un placebo, la PA sistólica tanto acostados como HUT, fue idéntica a su medición basal, y cuando recibieron midodrina presentaron una mejoría importante de la PA de pie y sólo con un aumento moderado de la PA supina.

Con relación a la resistencia periférica total (RPT), cuando los sujetos normales se ponen de pie, la RPT debería incrementarse en 25%, en cambio en los pacientes con falla autonómica, cae. Cuando se les administró un placebo siguió bajando; pero al recibir midodrina, se produjo una mejoría estadísticamente significativa en la RPT. Al observar el índice final diastólico (IFD), que es un índice de la precarga, de cuánta sangre está volviendo al corazón, se pudo reparar que cuando los pacientes estaban sin midodrina y se ponían de pie, presentaban una caída en el retorno venoso, lo que resultaba en una caída del IFD. Con midodrina, se observó alguna mejoría del IFD.

En conclusión, la midodrina mejora significativamente la PA y causa alguna reducción en la frecuencia cardíaca. El mecanismo de la mejoría parece ser un incremento de la precarga y también de la postcarga, con acción de bombeo tanto venoso como arteriolar.

Aplicación del tratamiento
Es muy importante monitorizar adecuadamente el aumento de volumen ingerido; la razón más común por la que no hay respuesta al tratamiento es que los pacientes no ingieren más sal. Debemos controlar el sodio en orina de 24 horas, considerando adecuado un valor de alrededor de 170; esto beneficia en dos aspectos: primero, informa cuánto están orinando los pacientes, por lo tanto señala si están ingiriendo suficiente líquido, y segundo, informa si están recibiendo suficiente sodio.

La fludrocortisona es útil, pero es importante que no reciban demasiado; en mi consulta disminuyo la dosis rutinariamente: si los pacientes están con 0,4 - 0,6 se las disminuyo a 0,1 - 0,2. La midodrina debe utilizarse apropiadamente, si los pacientes usan dosis fijas, deben mantener un registro de su PA, no necesariamente todos los días o día por medio, pero es muy útil que un par de días antes de que consulten registren su presión de pie y acostados, ya que entrega valores para comenzar a actuar. Creo que deben usar la midodrina sólo cuando la requieran, es decir, si el paciente va a permanecer mucho tiempo sentado no es necesario que la tome. Se necesita graduar la droga en el paciente de acuerdo a sus necesidades, también es importante considerar otros aspectos, como optimizar el retorno venoso, por ejemplo usando prendas especiales o maniobras físicas.

Todos los pacientes necesitan sal, líquido y levantar la cabecera de la cama (cuatro pulgadas, 10 a 12 cm. es suficientemente beneficioso). Además se debe tomar en consideración el uso de fludrocortisona, y corregir la anemia.

Indicaciones
Las grandes indicaciones son: la falla autonómica generalizada debido a falla multisistémica, la falla autonómica pura o neuropatías autonómicas. Tiene indicación relativa en el síncope neurocardiogénico refractario a tratamiento, considerando que existe un grupo particular de pacientes con síncope neurocardiogénico que tienen un cierto grado de falla autonómica. Algunas de las mediciones del Dr. Coghlan muestran que, en algunos pacientes al ponerse de pie, la PA cae lentamente, y al observar la RPT se ve que no se incrementa como debería, e incluso cae; la clave para estimar la RPT es fijarse en la PA diastólica. Muchas veces estos pacientes no necesitan más que 5 mg de midodrina diaria, y a menudo responden dramáticamente. Pacientes con síndrome de taquicardia postural (POTS) también tienen indicación relativa de la midodrina, si la necesitan se indica una dosis mayor.

Contraindicaciones
En pacientes con isquemia severa, tanto de arterias coronarias, del lecho cerebrovascular, vascular periférico o isquemia gastrointestinal, está relativamente contraindicada. Pero es una situación de criterio, porque en algunos pacientes con una HO tan severa que les causa angina, al recibir midodrina ésta desaparece. De éstas, la que más molestias causa es la isquemia gastrointestinal. Cuando los pacientes sufren de aneurisma, en especial aórtico, la midodrina está fuertemente contraindicada. La retención urinaria es una contraindicación relativa, pero se observa con frecuencia. La piloerección, el prurito y las parestesias son sólo efectos colaterales que se deben tener en cuenta al usar la droga.

Modalidad de uso
Primero se debe comenzar con una dosis de prueba. Cuando los pacientes me visitan, les tomo la presión tendidos y de pie, les doy una dosis de midodrina, una hora después repito el examen y veo cuánto han respondido. El registro de PA ayuda bastante, también la dosificación flexible y el uso de fludrocortisona, recordando cuidar la dosis. Generalmente les indico no ingerir la droga pasadas las seis de la tarde, para no sufrir o empeorar su hipertensión supina.

Me agrada que los pacientes me relaten todos los síntomas que han tenido y que se tomen la presión acostados y de pie, durante un minuto, temprano en la mañana (momento en el cual, a menudo, el control de la PA es peor), antes y después de comer, y antes de irse a la cama para ver si sigue alta o no, también cuando están sintomáticos o no saben si la PA realmente está cayendo o no.

Cuando se tiene muchos pacientes con HO es de gran ayuda estar preparado con una lista de puntos a considerar, para que asegurarse que las hemos cubierto todas. Por ejemplo: entregar información acerca de la presión arterial y sus mecanismos de regulación postural, hablar de las situaciones de estrés ortostático (por ejemplo, un día cálido, el baño caliente, el ejercicio, etc), comentar las modificaciones que deben introducir en el diario vivir, como aprender a sentarse más lentamente y llevar un registro de PA, aprender a reconocer los síntomas de ortostatismo, y que al envejecer no se marean tanto, sino que sus molestias son dificultades en concentrarse y pensar, lo que a menudo es más notorio para sus cónyuges que para ellos mismos. También es necesario que conozcan los medicamentos y situaciones que deben evitar, aprender acerca de las maniobras físicas, tener información acerca de cuánta sal tienen ciertos alimentos, y la importancia de la ingesta adecuada de sal y fluidos; además necesitan saber cómo manejar el empeoramiento de los síntomas, por ejemplo, nosotros tenemos un tipo de sopa que recomendamos para la mañana de un día en que se sientan mal.

Finalmente, me referiré al manejo de los pacientes con hipertensión supina severa, cuya PA supina supera los 180/100 mm Hg. Se les debe reducir la fludrocortisona o incluso suspenderla, necesitan dormir con la cabeza en alto, tomar un vaso de vino o cierta cantidad de carbohidratos en la noche y deben usar una droga, por ejemplo, hidralazina 25 mg, procardia o parches de nitroglicerina, a pesar de que causen cefaleas. Es un problema para el tratamiento cuando el paciente se quiere levantar en la noche para ir al baño y no puede hacerlo, así que debemos ser cuidadosos.